公开/公告号CN106632233A
专利类型发明专利
公开/公告日2017-05-10
原文格式PDF
申请/专利权人 苏州天马精细化学品股份有限公司;
申请/专利号CN201610824935.0
申请日2016-09-14
分类号C07D333/20(20060101);
代理机构32252 南京钟山专利代理有限公司;
代理人李小静
地址 215000 江苏省苏州市吴中区木渎镇花苑东路199-1号
入库时间 2023-06-19 02:06:38
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-06-19
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D333/20 变更前: 变更后: 申请日:20160914
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2019-04-16
授权
授权
2018-08-17
专利申请权的转移 IPC(主分类):C07D333/20 登记生效日:20180727 变更前: 变更后: 申请日:20160914
专利申请权、专利权的转移
2017-06-06
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D333/20 申请日:20160914
实质审查的生效
2017-05-10
公开
公开
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种制备高纯度度洛西汀盐酸盐中间体S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺的纯化方法。
背景技术
盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride),化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-3-丙胺盐酸盐,结构式如式(1)所示,
它是由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研发的新型抗抑郁药,它是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(serotonin&norepinephrine reuptakeinhibitors,SNRIs),在高剂量时会产生对多巴胺(DA)摄取抑制作用,2002年9月获FDA批准在美国上市,用于治疗重型抑郁症和焦虑症,商品名为“Cymbalta(欣百达)”,2004年9月FDA批准用于缓解中枢性疼痛,如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等,2007年4月进入我国。2012年全球20个最畅销的处方药榜单中度洛西汀以49.94亿美元的年销售额排名第9,相对2011年的年销售额增涨了16%。
目前,盐酸度洛西汀的有文献报道的制备方法有多种,以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行Mannich反应,然后经过还原,(S)-(+)-扁桃酸拆分,得到中间体S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺,如式(5)所示,在氢化钠存在下与1-氟萘缩合,最后经N-去甲基化得到度洛西汀盐酸盐,这是工业化生产中最基本,技术相对成熟的合成路线。
其反应方程式如下:
目前原研药厂的度洛西汀盐酸盐质量高,单一杂质纯度小于0.03%,总的杂质纯度小于0.1%。我们研究发现主要是因为杂质(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(3-噻吩基)-3-丙胺盐酸盐(如式(8)所示)大于0.03%,且通过精制度洛西汀盐酸盐无法去除此异构体杂质,此杂质由手性原料S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺(如式(5)所示)中的杂质S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(3-噻吩)丙胺(如式(9))引入。
因此,制备出S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺(如式(5))中杂质S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(3-噻吩)丙胺(如式(9))纯度小于0.03%至关重要,开发出工业化的精制工艺成为研究热门。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种高纯度度洛西汀盐酸盐中间体S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺的纯化方法,使异构体杂质纯度小于0.03%,适用工业化生产。
为解决以上技术问题,本发明采取的一种技术方案是:
一种制备高纯度度洛西汀盐酸盐中间体的纯化方法,将结构如式(5)所示的度洛西汀盐酸盐中间体在溶剂中通过程序控制重结晶条件得到纯化产物,
其中,溶剂为甲醇和水的混合溶剂,程序控制重结晶条件具体操作为:先升温回流,回流温度为72~74℃,回流时间为5~60分钟,搅拌速度为0.5~15转/分钟,然后降温析晶,温度设定范围为72℃~8℃,时间为120~150分钟,搅拌速度为6~15转/分钟。
优选地,甲醇和水的体积比为1:10。
优选地,初始所述度洛西汀盐酸盐中间体的重量与所述溶剂的重量比为1:9~1:10。
由于以上技术方案的采用,本发明与现有技术相比具有如下优点:
本发明度洛西汀盐酸盐中间体S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺的纯化方法,操作简单,使异构体杂质纯度小于0.03%,通过用精制后的高纯度中间体作为原料,合成得到高纯度的盐酸度洛西汀,单一杂质纯度小于0.03%,总的杂质纯度小于0.1%,适合工业化生产,质量指标完全等同于原研药厂产品质量。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解,这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点,而本发明不受以下实施例的范围限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1:S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺纯化
称取30.1g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺加入500mL四口烧瓶内,量取甲醇和水的体积比为1/10的混合溶剂293.7g加入,水浴升温至72℃,回流,搅拌速度5转/分钟,搅拌5分钟,通过调节控温装置缓慢降温析晶,控制转速6转/分钟,140分钟后内温降至8℃时抽滤,滤饼在45℃真空干燥,得到26.8g类白色固体。收率89.1%,HPLC分析纯度为99.9%,异构体杂质式(9)纯度小于0.03%。利用该制备的S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺在氢化钠存在下与1-氟萘缩合,最后经N-去甲基化,成盐后精制得到高纯度盐酸度洛西汀,单一杂质纯度小于0.03%。
实施例2:S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺的纯化
称取90.0g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺加入1000mL四口烧瓶内,量取甲醇和水的体积比为1/10的混合溶剂881.1g加入,水浴升温至74℃,回流,搅拌速度4转/分钟,搅拌5分钟,通过调节控温装置缓慢降温析晶,控制转速6转/分钟,150分钟后内温降至9℃时抽滤,滤饼在45℃真空干燥,得到81.9g类白色固体。收率91.0%,HPLC分析纯度为99.9%,异构体杂质式(9)纯度小于0.03%。利用该制备的S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)丙胺在氢化钠存在下与1-氟萘缩合,最后经N-去甲基化,成盐后精制得到高纯度盐酸度洛西汀,单一杂质纯度小于0.03%。
以上对本发明做了详尽的描述,实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想,其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
机译: 一种中间体的制备方法,该中间体可用于(+)度洛西汀的不对称合成
机译: 一种中间体的制备方法,该中间体可用于(+)度洛西汀的不对称合成
机译: 一种中间体的制备方法,该中间体可用于(+)度洛西汀的不对称合成