一种伊班膦酸钠组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种伊班膦酸钠组合物及其制备方法，所述组合物中按重量份计算包括对氨基苯酚1‑2份，伊班膦酸钠100份。该组合物在长期留样的过程中表现稳定，避免了伊班二聚体的产生，具有稳定好的特点。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊班膦酸钠组合物及其制备方法。

背景技术

伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐类药物，是内源性焦磷酸盐的类似物；它能强烈地抑制破骨细胞的活性和骨重吸收，疗效确切、作用持久且副作用较小，逐渐成为治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛的首选药。伊班膦酸钠的结构式如下：

伊班膦酸钠不稳定，在固体或者溶解的水中会有发生聚合反应的趋势，形成伊班膦酸二聚体。药理实验证明伊班膦酸二聚体对于机体来说，是一种过敏源。

目前公布的现有技术中都没有解决这一问题。

对氨基苯酚常常以抗氧剂的成分用在药品制剂中，具有明显的抗氧化性能，究其原因，其具有氨基和酚羟基，具有保护药物分子的活性基团免遭氧化的作用。我们在实验中意外发现了其具有防止伊班膦酸钠聚合的作用，此作用未见文献报道；而且，也未见伊班膦酸制剂中有添加对氨基苯酚的相关报道。

CN103070824A中公开了一种含有伊班膦酸钠的注射液，以伊班膦酸钠与药学上可接受的辅料制备成注射液，选用磷酸盐缓冲液控制注射液pH在3.5-4.5之间，同时以占溶液总体积0.1％的活性炭脱热原，在脱去热原的同时避免了活性炭对主药的吸附。通过加速稳定性试验，表明所得注射液杂质低于已上市注射液，并且质量稳定，可控。但是该注射液中并没有加入对氨基苯酚，且本发明通过实验发现其放置12月后依然能够检测到伊班膦酸二聚体的存在。表明磷酸盐缓冲液并不能防止伊班膦酸钠的聚合。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的伊班膦酸钠药物组合物及其制备方法，处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量可控，稳定性较好。

本发明提供一种伊班膦酸钠药物组合物，所述组合物中按重量份计算包括对氨基苯酚1-2份，伊班膦酸钠100份。

本发明还提供了一种伊班膦酸钠药物组合物，所述组合物中按重量份计算包括对氨基苯酚1-2份，伊班膦酸钠100份，注射用水90000-110000份。

作为一种优选方法，上述组合物pH值优选为3-5。

作为一种进一步优选的方法，上述组合物包括药学上可接受药学上可接受的缓冲对。

作为进一步的优选方法，上述缓冲对为醋酸醋酸钠缓冲对。

作为一种优选组合物，所述组合物还包括药学上可接受的渗透压调节剂。

作为一种进一步的优选方案，所述的渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、葡萄糖中的一种或几种

作为最优方案，所述的渗透压调节剂为氯化钠。

上述组合物的渗透压优选调节为260～500mOsmol/kg。

本发明还提供了一种上述组合物的制备方法，其步骤如下：

a)将所述伊班膦酸钠组合物包括伊班膦酸钠、对氨基苯酚配成溶液；

b)在上述所得溶液中加入针用活性炭，搅拌均匀；

c)将上述溶液以用滤膜滤过；

d)按规格灌装上述溶液；

e)灯检，既得。

作为上述方案的改进方式，其步骤如下：

a)将所述伊班膦酸钠组合物包括伊班膦酸钠、对氨基苯酚配成溶液；

b)在上述所得溶液中加入针用活性炭，加入渗透压调节剂调节渗透压至260～500mOsmol/kg，搅拌均匀；

c)将上述溶液以用滤膜滤过；

d)按规格灌装上述溶液；

e)灯检，既得。

有益效果：

本发明方法制得的伊班膦酸钠组合物与对比实施例相比稳定性较好，12个月后，未检出二聚体，具有明显优势。

具体实施方式

实施例1

步骤：

a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入处方量的对氨基苯酚、伊班膦酸钠、醋酸、醋酸钠，搅拌溶解；

b)用注射用水定容至总量2000ml；

c)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，用氯化钾调渗透压至260～500mOsmol/kg；

d)将上述溶液以0.2μm的微孔滤膜滤过除菌，测量pH为3.6；

e)用玻璃安瓿瓶按规格灌装上述溶液，制成1000支液体制剂；

f)灯检，检查外观和可见异物，既得。

实施例2

步骤：

a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入处方量的对氨基苯酚、伊班膦酸钠，搅拌溶解；

b)用注射用水定容至总量1800ml；

c)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，用醋酸调pH至3，用氯化钠调节渗透压至260～500mOsmol/kg；

d)将上述溶液以0.2μm的微孔滤膜滤过除菌；

e)用西林瓶按规格灌装上述溶液，制成1000支液体制剂；

f)灯检，检查外观和可见异物，既得。

实施例3

步骤：

a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入处方量对氨基苯酚、伊班膦酸钠，搅拌溶解；

b)用注射用水定容至总量2000ml；

c)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，用碳酸钠调pH至5，用葡萄糖调渗透压至260～500mOsmol/kg；

d)将上述溶液以0.2μm的微孔滤膜滤过除菌；

e)用玻璃安瓿瓶按规格灌装上述溶液，制成1000支液体制剂；

f)灯检，检查外观和可见异物，既得。

实施例4

步骤：

a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入处方量的对氨基苯酚、伊班膦酸钠，磷酸二氢钠，搅拌溶解；

b)用注射用水定容至总量2000ml；

c)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，用氢氧化钠调节pH至5，

d)将上述溶液以0.2μm的微孔滤膜滤过除菌；

e)用西林瓶按规格灌装上述溶液，制成1000支液体制剂；

f)灯检，检查外观和可见异物，既得。

实施例5

伊班膦酸钠 2.0g(按C₉H₂₃NO₇P₂计)

对氨基苯酚 0.02g

称取处方量的伊班膦酸钠与对氨基苯酚，混合即可。

实施例6

为与补充的对比例3形成鲜明对比，建议补充一个实施例6，在对比例处方的基础上加入对氨基苯酚。通过实施例7中的二聚体检测数据体现出对比文件并不能防止二聚体产生，而对氨基苯酚得加入能够防止二聚体产生。

1)取处方量90％注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，对氨基苯酚，搅拌，使溶解，无需加热。

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

4)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min。

5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

6)将上述溶液以0.2um平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.5-4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

10)灯检，即得。

对比实施例1

伊班膦酸钠 2.0g(按C₉H₂₃NO₇P₂计)

氯化钠 调渗透压用

注射用水 约2000mL

步骤：

a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入处方量伊班膦酸钠，搅拌溶解；

b)用注射用水定容至总量2000ml；

c)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min；

d)将上述溶液以0.2μm的微孔滤膜滤过除菌；

e)用玻璃安瓿瓶按规格灌装上述溶液，制成1000支液体制剂；

f)灯检，检查外观和可见异物，既得。

对比实施例2：

将新鲜制得的伊班膦酸钠固体粉末作为对比实施例2。

对比例3

原辅料含量伊班膦酸钠一水合物(以伊班膦酸计)1.0g十二水合磷酸氢二钠(以磷酸氢二钠计)0.358g氯化钠8.45g0.1M盐酸或氢氧化钠适量注射用水定容至1L共制成1000支

取处方量90％注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热。

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

4)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min。

5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

6)将上述溶液以0.2um平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.5-4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

10)灯检，即得。

实施例7

将实施例1至7与对比实施例1、2、3所得组合物行相关检测。

将上述组合物25℃稳定性留样12个月，分别在0时与12个月检测性状、pH值、含量、总杂、伊班二聚体。

有关物质测定方法：色谱柱：InertsilC8高效液相色谱柱(150mm╳4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾(5∶95)为流动相，流速为1.0mL/min；检测波长200nm；

取组合物，用流动相稀释至10mL制成浓度约100μg/mL的溶液，作为供试品溶液；取供试品溶液1mL用流动相稀释至100mL，作为对照品溶液；对照品溶液与供试品溶液分别进样20μL，记录色谱峰。

其中A_杂为供试品溶液杂质峰面积总和；

A_二聚为供试品溶液二聚体面积；

A_对为对照品溶液的伊班膦酸钠峰面积。

含量测定方法：

色谱柱：InertsilC8高效液相色谱柱(150mm╳4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾(5∶95)为流动相，流速为1.0mL/min；检测波长200nm；

取测试样品，用流动相稀释制成浓度约100μg/mL的溶液，作为供试品溶液；

取伊班膦酸钠对照品约10mg(用流动相稀释至100mL，作为对照溶液，对照品溶液与供试品溶液分别进样20μl，记录色谱峰。以对照法测定含量。

可见，本发明所提供的伊班膦酸钠组合物，与对比实施例相比，在稳定性留样过程中可以有效避免伊班二聚体的产生，具有明显的优势。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定专利保护范围。