一种可注射磷酸钙/天然高分子复合材料及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，它由粒径20‑100μm的近球形磷酸钙陶瓷颗粒均匀分散在天然高分子(或其衍生物)溶液中形成的可注射膏体材料，其中，磷酸钙为羟基磷灰石或双相磷酸钙，可添加0‑20％的生物活性玻璃；天然高分子或其衍生物为透明质酸钠、胶原、壳聚糖、硫酸软骨素等中的一种或几种。本发明还公开了可注射磷酸钙/天然高分子复合材料的制备方法以及采用该材料进行面部微整形的方法。本发明可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，采用本发明方法植入体内后，其中的天然高分子被降解吸收，磷酸钙陶瓷颗粒与自体骨组织融合为一体，可以达到持久塑形的作用，临床应用前景良好。

说明书

技术领域

本发明涉及一种可注射磷酸钙/天然高分子复合材料及其制备方法和应用，属于生物医用材料领域。

背景技术

据统计，全球每年因先天畸形、肿瘤切除、交通事故等造成的颅颌面软硬组织畸形或缺损新增患者人数超100万，而有面部整形美容需求的人数更是无法统计。

自1899年液体石蜡作为皮肤软组织填充剂首次用于临床以来，世界各国学者对注射填充材料及其临床应用进行了深入研究，并取得了多项进展，越来越多的注射填充剂被广泛用于美容皮肤科及整形外科等领域，以求通过注射的方法矫正人体外形缺陷及畸形。

目前市场上的面部整形美容材料以充填材料为主，包括自体脂肪组织移植、天然或人工合成的生物材料。自体脂肪移植有较好的效果，但脂肪的存活率仍然偏低且不稳定，往往需要二次手术来矫正。天然或人工合成的充填材料主要包括可降解生物材料(胶原、透明质酸钠、聚乳酸、羟基磷灰石、聚乙烯醇等)、非降解生物材料(硅胶、聚丙烯酰胺、聚烷基酰胺等)、以及它们的复合物(聚甲基丙烯酸甲酯+胶原、甲基丙烯酸羟乙酯+透明质酸钠等)。非降解生物材料则存在一些潜在的风险，如异物肉芽肿，材料移位等，当出现问题时不易取出，从而给患者带来极大的伤害；可降解生物材料有较高的生物安全性，但吸收快，维持时间短，一般在0.5-1年内恢复原来状态，难以长期维持塑性效果；复合型生物材料可适度延长维持时间，是临床上不错的选择，但也存在一些问题，如产生肉芽肿等。

上述的这些填充材料随着应用的日益广泛暴露出它们的缺点，有的组织反应较重，有的降解速度很快，远没有达到理想的效果。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种新的面部微整形材料，其为可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，可以灌装至专用注射器中，通过医用钝针将该材料直接注射植入到面部需整形或塑形部位，一定时间后材料中的天然高分子逐步降解吸收，而磷酸钙陶瓷颗粒与自体骨逐渐融合为一体，进而达到持久塑形的作用。

本发明可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，它是含有磷酸钙与天然高分子或其衍生物的复合物，其中，天然高分子或其衍生物为透明质酸钠、胶原、壳聚糖、硫酸软骨素中的一种或几种。

其中，所述磷酸钙是添加有0-20％生物活性玻璃的近球形羟基磷灰石或双相磷酸钙(羟基磷灰石和磷酸三钙两相构成的复合物)陶瓷颗粒，其粒径为20-100μm。

其中，所述磷酸钙是添加有5-10％生物活性玻璃的双相磷酸钙陶瓷颗粒，其粒径为20-40μm。

其中，所述天然高分子衍生物是透明质酸钠、胶原、壳聚糖、硫酸软骨素经适度化学改性后获得，具有良好的生物相容性和适度的粘流特性。

其中，所述的可注射磷酸钙/天然高分子复合材料为膏状物，其中磷酸钙的固含量为60-90(w/w)％，天然高分子或其衍生物的固含量为0.05-1.0(w/w)％，其余为水。

其中，所述的磷酸钙陶瓷颗粒的固含量为65-75(w/w)％，天然高分子或其衍生物的固含量为0.1-0.6(w/w)％，其余为水。

本发明还提供了前述可注射磷酸钙/天然高分子复合材料的制备方法，具体包括如下步骤：

1)将天然高分子或其衍生物配制成适合粘度的水溶液；

2)制备含生物活性玻璃的磷酸钙陶瓷颗粒：将羟基磷灰石(或双相磷酸钙)微粉和生物活性玻璃微粉分散到浓度0.5-1.5％的聚乙烯醇水溶液中，转入球磨机中进行球磨，得到浆料，再将该浆料通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉并在600-1100℃下烧结，然后通过标准分样筛对烧结后粉体进行筛分，得到粒径为20-100μm的含生物活性玻璃的磷酸钙陶瓷颗粒；

3)称取步骤2)得到的磷酸钙陶瓷颗粒，加入到步骤1)得到的天然高分子或其衍生物的水溶液中，充分搅拌使固体颗粒在溶液中均匀分散，得到所需的膏状复合物；

4)将步骤3)得到的磷酸钙/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，灭菌处理，得到所需的可注射磷酸钙/天然高分子复合材料制品。

本发明还提供了前述可注射磷酸钙/天然高分子复合材料在面部微整形中的应用。

本发明还提供了一种面部微整形的方法，步骤如下：取前述可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，植入面部需整形部位的软组织与骨膜之间，即可。

其中，植入的方法是注射。

本发明可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，采用本发明方法植入体内一定时间后，其中的天然高分子被降解吸收，而磷酸钙陶瓷颗粒与自体骨组织逐渐融合为一体，可以达到持久塑形的作用，且颗粒无明显游走和移位，塑形效果良好，临床应用前景良好。

下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明，但是并不是对本发明的限制，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

附图说明

图1可注射磷酸钙/天然高分子复合材料样品；

图2可注射磷酸钙/天然高分子复合材料动物体内植入3个月后的组织切片染色分析。

具体实施方式

实施例1本发明可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料的制备

1、制备方法

1)取经1,4-丁二醇缩水甘油醚(BDDE)改性(改性程度6-10％)的透明质酸钠(分子量1000kDa，山东华熙福瑞达生物医药有限公司)衍生物配制成10ml 2.5％的水溶液；

2)取15g粒径70-100μm的羟基磷灰石陶瓷颗粒，加入到上述透明质酸钠溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(磷酸钙陶瓷颗粒的固含量60(w/w)％，透明质酸钠的固含量为1.0(w/w)％)；

粒径70-100μm的羟基磷灰石陶瓷颗粒的制备：将羟基磷灰石微粉分散到1.5％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉于1100℃下烧结，然后用标准分样筛对烧结后粉体进行筛分处理，得到平均粒径70-100μm的近球形羟基磷灰石陶瓷颗粒。

3)将上述膏状复合物灌装至注射器中，灭菌处理，获得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品(附图1)。

实施例2本发明可注射磷酸钙/胶原复合材料的制备

1、制备方法

1)取医用胶原配制成10ml 1.0％的水溶液；

2)取30g粒径为40-70μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒(羟基磷灰石/磷酸三钙＝70/30)，加入到上述胶原溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(磷酸钙陶瓷颗粒的固含量为75(w/w)％，胶原的固含量为0.25(w/w)％)；

粒径40-70μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒的制备：将双相磷酸钙微粉分散到1.0％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉于800℃下烧结，然后用标准分样筛对烧结后粉体进行筛分处理，得到粒径为40-70μm的近球形双相磷酸钙陶瓷颗粒。

3)将上述膏状复合物灌装至注射器中，灭菌处理，获得可注射磷酸钙/胶原复合材料制品。

实施例3本发明可注射磷酸钙/透明质酸钠-硫酸软骨素复合材料的制备

1、制备方法

1)取透明质酸钠(分子量500kDa，山东华熙福瑞达生物医药有限公司)和硫酸软骨素(上海阿拉丁试剂公司)配制成10ml含1.5％透明质酸钠和0.5％硫酸软骨素的混合水溶液；

2)取30g粒径为20-40μm的含5％生物活性玻璃(45S5生物玻璃，昆山华侨科技新材料有限公司)的羟基磷灰石陶瓷颗粒，加入到上述透明质酸钠-硫酸软骨素混合溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(磷酸钙陶瓷颗粒的固含量为75(w/w)％，透明质酸钠和硫酸软骨素的固含量为0.5(w/w)％)；

含5％生物活性玻璃的羟基磷灰石陶瓷颗粒的制备：将羟基磷灰石微粉和生物活性玻璃微粉按照95/5的比例混合后分散到0.5％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉于1000℃下烧结，然后用标准分样筛对烧结后粉体进行筛分处理，得到粒径约20-40μm的含5％生物活性玻璃的近球形羟基磷灰石陶瓷颗粒。

3)将上述膏状复合物灌装至注射器中，灭菌处理，获得可注射磷酸钙/透明质酸钠-硫酸软骨素复合材料制品。

实施例4本发明可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料的制备

1、制备方法

1)取透明质酸钠(分子量500kDa，山东华熙福瑞达生物医药有限公司)配制成10ml0.5％透明质酸钠水溶液；

2)取90g粒径为20-40μm的含10％生物活性玻璃(45S5生物玻璃，昆山华侨科技新材料有限公司)的羟基磷灰石陶瓷颗粒，加入到上述透明质酸钠混合溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(磷酸钙陶瓷颗粒的固含量为90(w/w)％，透明质酸钠的固含量为0.05(w/w)％)；

含5％生物活性玻璃的羟基磷灰石陶瓷颗粒的制备：将羟基磷灰石微粉和生物活性玻璃微粉按照95/5的比例混合后分散到0.5％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉于1000℃下烧结，然后用标准分样筛对烧结后粉体进行筛分处理，得到平均粒径约20-40μm的含5％生物活性玻璃的近球形羟基磷灰石陶瓷颗粒。

3)将上述膏状复合物灌装至注射器中，灭菌处理，获得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品。

以下用实验例的方式来证明本发明的有益效果：

实验例1本发明复合材料的修复效果实验

1、实验方法

取实施例3制备的可注射磷酸钙/天然高分子复合材料制品，灭菌后通过医用钝针将该膏体材料注射植入新西兰大白兔的大腿肌肉和股骨骨膜之间，形成局部隆起，在整个观察期内植入部位无明显炎性反应，兔子活动度良好。植入后3月，测量局部隆起部位高度和体积无明显变化。进一步处死动物取材，固定包埋后进行组织切片分析。

2、实验结果

实验结果如图2所示，固体颗粒间有明显的组织长入，与宿主骨有较好的融合，且颗粒无明显游走和移位，表现出良好的塑形效果。

实验结果说明，本发明可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，采用本发明方法植入体内后，其中的天然高分子被降解吸收，而磷酸钙陶瓷颗粒与自体骨组织融合为一体，可以达到持久塑形的作用，临床应用前景良好。