一种骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物及其制备方法和应用。所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物的结构式如式（I）所示；

说明书

技术领域

本发明属于农药技术领域。更具体地，涉及一种骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

骆驼蓬碱是从我国蒺藜科植物骆驼蓬(Peganumharmala L.)中提取分离到的一类β-咔啉生物碱，其具有抗癌、杀虫、抑菌及抗病毒等多种生物活性，倍受国内外研究者关注。近年来，对骆驼蓬碱的研究主要侧重于抗肿瘤方面，并在结构修饰、抗肿瘤构效关系、作用机理等方面进行了深入研究((1)潘启超，等.癌症，1985，4，192-194；(2)曹俊，等.癌症，1993，12，214-216；(3)Amy M.D.,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2001,11,1251-1255；(4)Cao R.H.,et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2005,40,991-1001；(5)Guan H.J.,et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2006,41,1167-1179)。

研究发现，骆驼蓬生物碱在用于害虫防治方面也具有广泛的农用活性，现已明确骆驼蓬碱对埃及伊蚊(Aedesaegypti)、家蝇(Muscadomestica)、灰翅夜蛾(Spodopteralittoralis)、印度谷螟(Plodiainterpunctella)、松材线虫(Bursaphelenchuhxylophilus)、菜青虫(Pierisrapae)、斜纹夜蛾(SpodoteraLitura)均表现出较强的毒杀、拒食、忌避和抑制生长作用，此外还有抑菌、抗植物源病毒及植物生长调节作用((1)孙之谭，等.广西农业生物科学，2004，23，118-121；(2)赵国林，等.西北农业大学学报，1997，25，111-114；(3)薛林贵，等.中兽医医药杂志，2007，3，16-19；(4)刘建新，等.西北植物学报，2003，23，2200-2203；(5)刘建新，等.西北植物学报，2005，25，1756-1760；(6)Song H.J.,et al.Journal of Agricultural and Food Chemistry,2014,62,1010-1018)。

但是，目前国内外对骆驼蓬碱类化合物作为农药进行植物病害防治和农业害虫防治应用方面研究相对较少，其研究内容主要针对骆驼蓬碱粗提物和简单衍生物的杀虫或抑菌活性的初步测定，以及取食骆驼蓬碱后昆虫的生理变化和杀虫机理的初步探讨，如已有相关的文献报道((1)孙之谭，等.湖北农学院学报，2004，24，85-89；(2)翁群芳，等.中国农业科学，2005，38，2014-2022；(3)黄劲飞， 等.华中农业大学学报，2010，29，31-36；(4)Rharrabe K.,et al.PesticideBiochemistry and Physiology,2007,89,137-145)。但是，目前的研究还没有深入到系统的衍生合成、构效关系研究之中。骆驼蓬碱及其相关化合物的合成研究较少，而从自然界提取的该类物质完全不能满足大量的需求，因此探索骆驼蓬碱及其相关化合物的研究及其人工合成方法，对于该类化合物的应用意义重大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术骆驼蓬碱及其相关化合物研究的不足，提供一种新的骆驼蓬碱噁唑啉类化合物，该类化合物不仅对草地贪夜蛾离体细胞系Sf9有显著的细胞毒活性，而且对水稻纹枯病菌具有显著的抑制活性。

本发明的目的是提供一种骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物。

本发明另一目的是提供所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物的制备方法。

本发明的再一目的是提供所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物，其结构式如式(I)所示；

式(I)中，R₁为甲基、苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基或2-萘基；R₂为巯基、羟基、氨基、乙基、环丙基、苯基、对甲基苯基或对氯苯基。

另外，作为优选地可实施方案，所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物的制备方法有以下四种方案：

方案一：化学反应式如下反应式I所示(如实施例中骆驼蓬碱类化合物6a-6l的制备方法)：

方案二：化学反应式如下反应式II所示(如实施例中骆驼蓬碱类化合物7a-7d的制备方法)：

方案三：化学反应式如下反应式III所示(如实施例中骆驼蓬碱类化合物8a-8c的制备方法)：

方案四：化学反应式如下反应式IV所示(如实施例中骆驼蓬碱类化合物10a-10e的制备方法)：

作为一种可实施的优选方案，上述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物的制备方法，有以下四种方案：

方案一(实施例中骆驼蓬碱类化合物6a-6l的制备方法)：包括如下步骤：

S1.将1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼溶于乙醇溶解，冰浴下，往反应体系中加入氢氧化钾和的二硫化碳，缓慢升温至回流40～60h，薄层色谱跟踪反应进程；

S2.反应结束后减压浓缩除去溶剂，残渣加入蒸馏水溶解，用稀盐酸溶液调节pH至呈酸性，过滤，残渣用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

其中，优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：氢氧化钾＝8～12mmol：0.4～0.8g。

更优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：氢氧化钾＝10mmol：0.56g。

优选地，步骤S1所述氢氧化钾：二硫化碳＝0.4～0.8g：2～5mL。

更优选地，步骤S1所述氢氧化钾：二硫化碳＝0.56g：3mL。

优选地，步骤S1所述乙醇和二硫化碳的体积比为5～15：3。

更优选地，步骤S1所述乙醇和二硫化碳的体积比为10：3。

优选地，步骤S1所述回流48h。

优选地，步骤S1所述乙醇和步骤S2所述蒸馏水的体积比为0.5～5：1。

更优选地，步骤S1所述乙醇和步骤S2所述蒸馏水的体积比为1：1。

优选地，步骤S2所述调节pH至呈酸性是指调节pH至pH值＝4～6。

方案二(实施例中骆驼蓬碱类化合物7a-7d的制备方法)：包括如下步骤：

S1.将1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼溶于干燥二氯甲烷溶解，搅拌混匀，冰浴下，往反应体系中加入含有三光气的二氯甲烷溶液，加热回流40～60h，薄层色谱跟踪反应进程；

S2.反应结束后减压旋干，残渣用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

其中，优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：二氯甲烷＝1～5mmol：1～5mL。

更优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：二氯甲烷＝1mmol：5mL。

优选地，步骤S1含有三光气的二氯甲烷溶液中三光气的质量体积浓度为0.1～0.2g/mL。

更优选地，步骤S1含有三光气的二氯甲烷溶液中三光气的质量体积浓度为0.15g/mL。

优选地，步骤S1所述二氯甲烷和含有三光气的二氯甲烷溶液的体积比为1～ 5：1。

更优选地，步骤S1所述二氯甲烷和含有三光气的二氯甲烷溶液的体积比为5：1。

方案三(实施例中骆驼蓬碱类化合物8a-8c的制备方法)：包括如下步骤：

S1.将1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼加入1,4-二氧六环溶解，然后加入碳酸氢钠水溶液，搅拌5～20min，随后加入溴氰，继续在室温下搅拌反应4～6h，薄层色谱检测反应进程；

S2.反应结束后，往反应液中加入水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

其中，优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：1,4-二氧六环＝1～5mmoL：1～5mL。

更优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：1,4-二氧六环＝1mmoL：1mL。

优选地，步骤S1所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的质量体积浓度为0.03～0.05g/mL。

更优选地，步骤S1所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的质量体积浓度为0.0425g/mL。

优选地，步骤S1所述1,4-二氧六环和碳酸氢钠水溶液的体积比为1～5：1～2。

更优选地，步骤S1所述1,4-二氧六环和碳酸氢钠水溶液的体积比为5：2。

优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：溴氰＝5～10mmol：0.1～0.5g。

更优选地，步骤S1所述1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼：溴氰＝10mmol：0.21g。

优选地，步骤S1所述1,4-二氧六环和步骤S2所述水的体积比为1～5：1～3。

更优选地，步骤S1所述1,4-二氧六环和步骤S2所述水的体积比为1：3。

优选地，步骤S2所述搅拌10min。

方案四(实施例中骆驼蓬碱类化合物10a-10e的制备方法)：包括如下步骤：

S1.将1-苯基-β-咔啉-3-酰肼加入二氯甲烷和0.5mL三乙胺中，再加入催化剂DMAP，搅拌10～20min后缓慢滴加溶解有不同取代的酰氯的二氯甲烷溶液，薄 层色谱跟踪反应进程；

S2.待原料点消失后，停止搅拌，减压浓缩除去多余的溶剂，残渣用石油醚洗涤3～5次，再用大量的蒸馏水清洗，过滤、烘干得到相应的N-取代-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基酰肼。

S3.将N-取代-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基酰肼加入三氯氧磷中，缓慢升温至回流4～6h，薄层色谱监测反应进程；

S4.反应结束后，冷却至室温，将反应液倾倒入冰水混合物中，用20％氢氧化钠溶液调节pH至8，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

其中，优选地，步骤S1所述1-苯基-β-咔啉-3-酰肼：二氯甲烷：三乙胺＝5～10mmol：20～40mL：0.2～1.0mL。

更优选地，步骤S1所述1-苯基-β-咔啉-3-酰肼：二氯甲烷：三乙胺＝10mmol：30mL：0.5mL。

优选地，步骤S1所述溶解有不同取代的酰氯的二氯甲烷溶液中不同取代的酰氯的浓度为5～20mmol。

更优选地，步骤S1所述溶解有不同取代的酰氯的二氯甲烷溶液中不同取代的酰氯的浓度为10mmol。

优选地，步骤S1所述二氯甲烷和溶解有不同取代的酰氯的二氯甲烷溶液的体积比为20～40：1。

更优选地，步骤S1所述二氯甲烷和溶解有不同取代的酰氯的二氯甲烷溶液的体积比为30：1。

优选地，步骤S1所述搅拌15min。

优选地，步骤S3所述N-取代-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基酰肼：三氯氧磷＝5～20mmol：3mL。

更优选地，步骤S3所述N-取代-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基酰肼：三氯氧磷＝10mmol：3mL。

另外。其中，上述方案一、二、三中所用原料1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼的制备方法参见文献方法(Lin G.W.,et al.Synthetic Communications,2012,42,1895-1910)，化学反应式如下所示：

另外，最优选地，所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物的制备方法包括如下四种方案：

方案一(实施例中骆驼蓬碱类化合物6a-6l的制备方法)：

是将相应的10mmol 1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼加到50mL圆底烧瓶中，并加入10mL乙醇溶解，冰浴下，往反应体系中加入0.56g氢氧化钾和3mL的二硫化碳，缓慢升温至回流48h，薄层色谱跟踪反应进程。反应结束后减压浓缩除去溶剂，残渣加入10mL蒸馏水溶解，用稀盐酸溶液调节pH至呈酸性，过滤，残渣用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

方案二(实施例中骆驼蓬碱类化合物7a-7d的制备方法)：

将10mmol 1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL干燥二氯甲烷，搅拌混匀，冰浴下加入含有1.5g三光气的二氯甲烷溶液10mL，加热回流，薄层色谱监测反应进程。反应结束后，减压旋干，残渣用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

方案三(实施例中骆驼蓬碱类化合物8a-8c的制备方法)：

将10mmol 1-不同取代的β-咔啉-3-酰肼加到50mL圆底烧瓶中，加入10mL1,4-二氧六环溶解，然后加入含有0.17g碳酸氢钠的水溶液4mL，搅拌10min，随后加入0.21g溴氰，继续在室温下搅拌反应4～6h，薄层色谱检测反应进程。反应结束后，往反应液中加入30mL水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

方案四(实施例中骆驼蓬碱类化合物10a-10e的制备方法)：

将10mmol 1-苯基-β-咔啉-3-酰肼加到100mL烧瓶中，并加入30mL二氯甲烷和0.5mL三乙胺，以及少量的催化剂DMAP，搅拌15min后缓慢滴加1mL溶解有10mmol不同取代的酰氯的二氯甲烷溶液，薄层色谱跟踪反应进程，待原料点消失后，停止搅拌，减压浓缩除去多余的溶剂，残渣用石油醚洗涤3-5次，再 用大量的蒸馏水清洗，过滤、烘干得到相应的N-取代-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基酰肼。再将10mmol N-取代-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基酰肼加到50mL圆底烧瓶中，加入3mL三氯氧磷，缓慢升温至回流4～6h，薄层色谱监测反应进程。反应结束后，冷却至室温，将反应液倾倒入冰水混合物中，用20％氢氧化钠溶液调节pH至8，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到目标化合物。

经生物活性实验证明，本发明实施例中制备的化合物6a-6l，7a-7d，8a-8c和10a-10e，对草地贪夜蛾离体细胞Sf9均表现出较好的细胞毒活性，其中部分化合物的活性比骆驼蓬碱的提高近10倍以上。而且本发明制备的骆驼蓬碱噁唑啉类化合物对水稻纹枯病均有不同程度的抑制活性，其中大部分的目标化合物对水稻纹枯病的抑制活性都要好于骆驼蓬碱，活性最好的化合物6b,6c,6e,6i,10a和10b的EC₅₀值都在10～20mg/L，比骆驼蓬碱的活性提高200倍以上。因此本发明提供了该类化合物在防治农业重要病虫害中的用途。

所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物在防治农业害虫和/或植物病原菌方面，或在制备防治农业害虫和/或植物病原菌的药剂方面的应用，也都在本发明的保护范围之内。

优选地，所述农业害虫为草地贪夜蛾。

优选地，所述植物病原菌为水稻纹枯病菌。

优选地，所述骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物包括实施例中所制备的化合物6a-6l，7a-7d，8a-8c和10a-10e。具体为化合物：1-甲基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6a)、1-苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6b)、1-对甲基苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6c)、1-对氟苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6d)、1-对氯苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6e)、1-对溴苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6f)、1-对三氟甲基苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6g)、1-邻氯苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6h)、1-间氯苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6i)、1-对甲氧基苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6j)、1-(2-萘基)-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6k)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6l)、1-甲基-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7a)、1-苯基-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7b)、1-对三氟甲基苯基-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7c)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7d)、1-苯基-3-[5-(2-氨基)-1,3,4-噁唑 啉]-β-咔啉(8a)、1-对三氟甲基苯基-3-[5-(2-氨基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(8b)、1-(2-萘基)-3-[5-(2-氨基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(8c)、1-苯基-3-[5-(2-乙基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10a)、1-苯基-3-[5-(2-环丙基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10b)、1-苯基-3-[5-(2-苯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10c)、1-苯基-3-[5-(2-对甲基苯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10d)、1-苯基-3-[5-(2-对氯苯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10e)。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种新的骆驼蓬碱噁唑啉类衍生物，该类化合物不仅对草地贪夜蛾离体细胞系Sf9有显著的细胞毒活性，而且对水稻纹枯病菌具有显著的抑制活性。

本发明的骆驼蓬碱类衍生物结构简单，易于合成，合成工艺简单、产品纯度高，适于大规模工业推广应用。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

以下实施例1～12的化合物可通过合成路线1来完成，合成路线1的化学反应式如反应式I所示。

实施例1：1-甲基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6a)的合成

1、将2.4g 1-甲基-β-咔啉-3-酰肼加到50mL圆底烧瓶中，并加入10mL乙醇溶解，冰浴下，往反应体系中加入0.56g氢氧化钾和3mL的二硫化碳，缓慢升温至回流48h，薄层色谱跟踪反应进程。反应结束后减压浓缩除去溶剂，残渣加入10mL蒸馏水溶解，用稀盐酸溶液调节pH至呈酸性，过滤，残渣用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到产品。

2、产物检测数据如下：产率：65％；¹H>6)δ:12.09(s,1H,9-NH),8.71(s,1H,4-H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H,8-H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H,7-H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H,6-H),2.85(s,3H,1-CH₃).¹³C>6)δ:177.90,161.71,143.67,141.26,136.05,130.53,129.08,127.50,122.77,121.52,120.66,113.55,112.78,20.82。

实施例2：1-苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6b)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：78％；¹H>6)δ:11.99(s,1H,9-NH),8.88(s,1H,4-H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.06(d,J＝7.1Hz,2H,8,4′-H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.67(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.64-7.58(m,3H,Ar-H,7-H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.05,161.60,143.27,142.06,137.63,134.48,131.38,129.99,129.68,129.43,129.35,129.08,122.70,121.34,120.95,114.39,113.27。

实施例3：1-对甲基苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6c)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：69％；¹H>6)δ:11.92(s,1H,9-NH),8.82(s,1H,4-H),8.44(d,J＝7.4Hz,1H,5-H),7.95(d,J＝7.3Hz,2H,8-H,Ar-H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.64-7.58(m,1H,7-H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),7.35-7.31(m,1H,6-H),2.46(s,3H,4′-CH₃).¹³C>6)δ:161.65,143.36,142.03,139.24,134.87,134.41,131.39,129.89,129.35,128.96,122.64,121.37,120.90,114.14,113.27,21.44。

实施例4：1-对氟苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6d)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-对氟苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：73％；¹H>6)δ:11.99(s,1H,9-NH),8.84(s,1H,4-H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H,5-H),8.09(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H,8-H,Ar-H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H,7-H),7.48(t,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.04,161.52,142.25,142.06,134.39,134.05,131.32,130.07,129.50,122.73,121.32,121.01,116.32,116.18,114.41,113.22。

实施例5：1-对氯苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6e)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-对氯苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：75％；¹H>6)δ:12.03(s,1H,9-NH),8.89(s,1H,4-H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.10-8.07(m,2H,8-H,Ar-H),7.74-7.71(m,2H,Ar-H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.63(t,J＝7.7Hz, 1H,7-H),7.35(t,J＝7.1Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.04,161.45,142.06,141.87,136.35,134.42,131.37,130.86,130.19,129.55,129.34,122.73,121.28,121.03,114.60,113.20。

实施例6：1-对溴苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6f)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-对溴苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：71％；¹H>6)δ:12.02(s,1H,9-NH),8.89(s,1H,4-H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H,5-H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H,8-H,Ar-H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,7-H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.04,161.45,142.05,141.95,136.70,134.39,132.27,131.42,131.12,130.21,129.57,123.14,122.74,121.27,121.05,114.62,113.20。

实施例7：1-对三氟甲基苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6g)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：59％；¹H>6)δ:12.08(s,1H,9-NH),8.92(s,1H,4-H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.26(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H,8-H,Ar-H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H,7-H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.06,161.35,142.11,141.40,134.60,131.47,130.39,129.91,129.65,126.16(126.13),122.77,121.23,121.08,114.96,113.17。

实施例8：1-邻氯苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6h)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-邻氯苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：67％；¹H>6)δ11.82(s,1H,9-NH),8.92(s,1H,4-H),8.47(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H,8-H),7.68-7.63(m,2H,Ar-H),7.60(m,3H,7-H,Ar-H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ161.56,142.27,141.93,136.55,135.31,132.92,132.33,131.26,130.24,129.54,129.18,128.00,122.89,121.24,120.85,114.78,112.97。

实施例9：1-间氯苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6i)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-间氯苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：81％；¹H>6)δ:12.06(s,1H,9-NH),8.87(s,1H,4-H),8.47(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.04-7.99(m,2H,8-H,Ar-H),7.66(m,5H,7-H,Ar-H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.06,161.42,142.13,141.50,139.61,134.47,134.09,131.40,131.23,130.35,129.62,129.56,128.72,127.77,122.79,121.29,121.07,114.84,113.24。

实施例10：1-对甲氧基苯基-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6j)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：74％；¹H>6)δ:11.88(s,1H,9-NH),8.76(s,1H,4-H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H,5-H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H,8-H,Ar-H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,7-H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),3.89(s,3H,4′-OCH₃).¹³C>6)δ:178.52,161.83,160.53,143.01,142.01,134.04,132.05,130.64,130.44,130.23,129.86,129.21,128.90,122.56,121.43,120.77,114.73,114.58,113.39,113.22,55.84。

实施例11：1-(2-萘基)-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6k)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-(2-萘基)-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：75％；¹H>6)δ:12.09(s,1H,9-NH),8.87(s,1H,4-H),8.60(s,1H,Ar-H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.18(s,2H,Ar-H),8.16-8.14(m,1H,Ar-H),8.08-8.04(m,1H,8-H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.64(dd,J＝11.7,6.0Hz,3H,7-H,Ar-H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:178.33,161.71,143.12,142.11,135.04,134.66,133.62,133.27,131.92,130.10,129.30,128.89,128.13,127.47,126.99,126.77,122.75,121.43,120.94,114.21,113.23。

实施例12：1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-[5-(2-巯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(6l)的合成

1、操作同实施例1，仅以1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：67％；¹H>6)δ:11.86(s,1H,9-NH),8.78(s,1H,4-H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H,8-H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H,7-H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H,6-H),7.22(s,2H,Ar-H),3.93(s,6H,3′,5′-OCH₃),3.79(s,3H,4′-OCH₃).¹³C>6)δ:179.47,162.11,153.59,143.19,142.00,138.72,133.92,133.61,133.55,129.91,129.11,122.54,121.49,120.57,113.12,112.94,106.54,60.57,56.48。

以下实施例13～16的化合物可通过合成路线2来完成，合成路线2的化学反应式如反应式II所示。

实施例13：1-甲基-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7a)的合成

1、将2.4g 1-甲基-β-咔啉-3-酰肼加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL干燥二氯甲烷，搅拌混匀，冰浴下加入含有1.5g三光气的二氯甲烷溶液10mL，加热回流，薄层色谱监测反应进程。反应结束后，减压旋干，残渣用甲醇重结晶，干燥得到产品。

2、产物检测数据如下：产率：62％；¹H>6)δ:12.69(s,1H,2′-OH),12.31(s,1H,9-NH),8.67(s,1H,4-H),8.42-8.39(m,1H,5-H),7.69(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H,8-H,),7.63(m,1H,7-H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),2.88(s,3H,1-CH3)。

实施例14：1-苯基-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7b)的合成

1、操作同实施例13，仅以1-苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：83％；¹H>6)δ:12.60(s,1H,2′-OH),11.91(s,1H,9-NH),8.75(s,1H,4-H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.05(d,J＝7.1Hz,1H,8-H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.60(dt,J＝14.8,7.6Hz,3H,7-H,Ar-H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H,6-H).¹³CNMR(151MHz,DMSO-d₆)δ:155.30,154.99,142.95,142.06,137.81,134.19,132.80,130.03,129.56,129.30,129.05,122.60,121.33,120.77,113.21。

实施例15：1-对三氟甲基苯基-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7c)的合成

1、操作同实施例13，仅以1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：90％；¹H>6)δ:12.65(s,1H,2′-OH),12.03(s,1H,9-NH),8.81(s,1H,4-H),8.47(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H,8-H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H,7-H),7.35(t,J＝7.0Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:164.62,155.24,154.78,142.19,141.62,141.11,134.36,132.93,130.51,130.26,129.91,129.55,126.12,126.10,122.69,121.24,120.93,113.84,113.84。

实施例16：1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-[5-(2-羟基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(7d)的合成

1、操作同实施例13，仅以1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉-3-酰肼代替1-甲基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：86％；¹H>6)δ:12.62(s,1H,2′-OH),11.90(s,1H,9-NH),8.71(s,1H,4-H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H,8-H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H,7-H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),7.22(s,2H,Ar-H),3.93(s,6H,3″,5″-OCH₃),3.79(s,3H,4″-OCH₃).¹³C>6)δ:155.27,154.93,153.58,143.34,142.01,138.82,134.25,133.20,132.59,129.80,129.25,122.59,121.37,120.74,113.22(113.17),106.53,60.56,56.47。

以下实施例17～19的化合物可通过合成路线3来完成，合成路线3的化学反应式如反应式III所示。

实施例17：1-苯基-3-[5-(2-氨基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(8a)的合成

1、将0.6g 1-苯基-β-咔啉-3-酰肼加到50mL圆底烧瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环溶解，然后加入含有0.17g碳酸氢钠的水溶液4mL，搅拌10min，随后加入0.21g溴氰，继续在室温下搅拌反应4～6h，薄层色谱检测反应进程。反应结束后，往反应液中加入30mL水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到产品。

2、产物检测数据如下：产率：88％；¹H>6)δ:11.79(s,1H,9-NH),8.77(s,1H,4-H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.04(d,J＝7.2Hz,2H,8-H,Ar-H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.65(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.59(dt,J＝14.8,7.6Hz,2H,7-H,Ar-H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H,6-H),7.25(s,2H, 2′-NH₂).¹³C>6)δ:164.58,158.92,142.60,142.13,138.01,133.85,133.75,130.28,129.41,129.21,129.04,122.49,121.32,120.59,113.12,112.55。

实施例18：1-对三氟甲基苯基-3-[5-(2-氨基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(8b)的合成

1、操作同实施例17，仅以1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-酰肼代替1-苯基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：91％；¹H>6)δ:11.90(s,1H,9-NH),8.83(s,1H,4-H),8.43(t,J＝7.6Hz,2H,5-H),8.24(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),8.00(d,J＝7.9Hz,2H,8-H,Ar-H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H,7-H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),7.29(s,2H,2′-NH₂).¹³C>6)δ:164.66,158.76,142.25,141.88,140.87,134.10,133.93,130.73,130.16,129.90,129.52,126.08,122.66,121.26,120.79,113.32,113.07。

实施例19：1-(2-萘基)-3-[5-(2-氨基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(8c)的合成

1、操作同实施例17，仅以1-(2-萘基)-β-咔啉-3-酰肼代替1-苯基-β-咔啉-3-酰肼。

2、产物检测数据如下：产率：82％；¹H>6)δ:11.94(s,1H,9-NH),8.81(s,1H,4-H),8.60(s,1H,Ar-H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H,5-H),8.17(s,2H,Ar-H),8.09(dd,J＝53.4,7.4Hz,2H,8-H,Ar-H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.63(dd,J＝13.9,7.3Hz,4H,7-H,Ar-H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H,6-H),7.28(s,2H,2′-NH₂).¹³C>6)δ:164.61,158.94,142.54,142.17,135.34,134.17,133.87,133.54,133.28,130.34,129.28,129.21,128.73,128.53,128.11,127.34,126.93,126.87,122.57,121.39,120.64,113.10,112.64。

以下实施例20～24化合物可通过合成路线4来完成，合成路线4的化学反应式如反应式IV所示。

实施例20：1-苯基-3-[5-(2-乙基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10a)的合成

1、方法

(1)步骤A：N-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基丙酰肼的合成

将0.6g 1-甲基-β-咔啉-3-酰肼加到100mL烧瓶中，并加入30mL二氯甲烷和0.5mL三乙胺，以及少量的催化剂DMAP，搅拌15min后缓慢滴加1mL溶解有0.18g丙酰氯的二氯甲烷溶液，薄层色谱跟踪反应进程，待原料点消失后，停止 搅拌，减压浓缩除去多余的溶剂，残渣用石油醚洗涤3-5次，再用大量的蒸馏水清洗，过滤、烘干得产品0.65g，产率76％。

(2)步骤B：1-苯基-3-[5-(2-乙基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10a)的合成

将0.36g N-1-苯基-β-咔啉-3-甲酰基丙酰肼加到50mL圆底烧瓶中，加入3mL三氯氧磷，缓慢升温至回流4～6h，薄层色谱监测反应进程。反应结束后，冷却至室温，将反应液倾倒入冰水混合物中，用20％氢氧化钠溶液调节pH至8，过滤，滤饼用水洗涤，用甲醇重结晶，干燥得到产品。

2、产物检测数据如下：产率：72％；¹H>6)δ:11.90(s,1H,9-NH),8.95(s,1H,4-H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.06(d,J＝7.1Hz,2H,8-H,Ar-H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.66(t,J＝7.6Hz,3H,Ar-H),7.60(dt,J＝16.9,7.7Hz,3H,7-H,Ar-H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H,6-H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H,2′-CH₂CH₃),1.38(t,J＝7.6Hz,3H,2′-CH₂CH₃).¹³C>6)δ:168.29,165.12,143.11,142.10,137.82,134.36,132.76,130.12,129.56,129.35,129.32,129.21,129.09,122.64,121.35,120.82,114.39,113.23,18.99,11.03。

实施例21：1-苯基-3-[5-(2-环丙基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10b)的合成

1、操作同实施例20，仅在步骤A中以环丙基酰氯代替丙酰氯。

2、产物检测数据如下：产率：75％；¹H>6)δ:11.91(s,1H,9-NH),8.93(s,1H,4-H),8.44(d,J＝7.8Hz,1H,5-H),8.06(d,J＝7.3Hz,2H,8-H,Ar-H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.66(t,J＝7.6Hz,3H,Ar-H),7.61(dd,J＝16.1,7.8Hz,3H,7-H,Ar-H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H,6-H),1.20(d,J＝8.2Hz,2H,cyclopropane-CH₂),1.16-1.13(m,2H,cyclopropane-CH₂).¹³C>6)δ:151.94,148.30,129.27,128.40,124.63,121.52,120.11,117.80,117.29,117.09,116.98,116.89,111.15,110.05,109.56,103.83,102.86,10.12,8.33。

实施例22：1-苯基-3-[5-(2-苯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10c)的合成

1、操作同实施例20，仅在步骤A中以苯酰氯代替丙酰氯。

2、产物检测数据如下：产率：67％；¹H>6)δ:11.98(s,1H,9-NH),9.12(s,1H,4-H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H,5-H),8.20–8.16(m,2H,Ar-H),8.12(d,J＝7.0Hz,2H,8-H,Ar-H),7.74-7.60(m,9H,7-H,Ar-H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H,6-H).¹³C>6)δ:165.24,164.53,143.27,142.10,137.83,134.47,132.44(132.41),130.11,129.92,129.61,129.36,129.14,127.12, 124.02,122.62,121.40,120.89,114.94,113.29。

实施例23：1-苯基-3-[5-(2-对甲基苯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10d)的合成

1、操作同实施例20，仅在步骤A中以对甲基苯酰氯代替丙酰氯。

2、产物检测数据如下：产率：62％；¹H>6)δ:11.95(s,1H,9-NH),9.08(s,1H>3).¹³C>6)δ:165.01,164.62,143.26,142.54,142.11,137.85,134.45,132.52,130.44,130.12,129.57,129.34,129.12,127.06,122.59,121.40,121.28,120.86,114.83,113.28,21.62。

实施例24：1-苯基-3-[5-(2-对氯苯基)-1,3,4-噁唑啉]-β-咔啉(10e)的合成

1、操作同实施例20，仅在步骤A中以对氯苯酰氯代替丙酰氯。

2、产物检测数据如下：产率：58％；¹H>6)δ:11.95(s,1H,9-NH),9.07(s,1H,4-H),8.46(d,J＝7.1Hz,1H,5-H),8.12(dd,J＝28.7,6.0Hz,4H,8-H,Ar-H),7.68(dd,J＝31.7,21.7Hz,7H,7-H,Ar-H),7.35(s,1H,6-H).¹³C>6)δ:165.37,163.77,143.30,142.10,137.82,137.11,134.51,132.31,130.07,129.60,129.35,129.13,128.87,122.90,122.58,121.39,120.90,114.99,113.30。

实施例25：生物活性测定

1、供试细胞及病原菌

(1)供试草地贪夜蛾离体细胞系Sf9，由本课题组采用常规方法传代、冻存与复苏、培养供试(钟国华，等.昆虫学报，2008，54：449-453)。

(2)供试植物病原菌：水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris)，由华南农业大学资源环境学院植物病理系提供。

2、供试药剂

(1)供试药剂为化合物6a-l(按照实施例1～12制备)、7a-d(按照实施例13～16制备)、8a-c(按照实施例17～19制备)和10a-e(按照实施例20～24制备)，骆驼蓬碱作为对照药剂。

(2)供试化合物含量均以100％计算，精确称取供试化合物100mg，溶于1～ 2mL DMSO中，然后用丙酮定容到10mL或者直接用DMSO定容到10mL，得到10000mg/L母液，然后用含0.05％吐温80乳化水溶液稀释至测试浓度，即得到一定浓度的试验药剂。

3、活性测定

(1)对离体培养细胞Sf9的毒杀活性测定

采用MTT法测定化合物对Sf9的细胞活性(张前锋，等.农药学学报，2008，10：243-246)。四甲基偶氮唑盐(Methylthiazoletrazolium，MTT)是一种黄色水溶性四噻唑蓝，正常活细胞内线粒体呼吸链上的琥珀酸脱氢酶可使紫色MTT分解产生紫色结晶状甲瓒(Formazan)颗粒积于细胞内和细胞周围，其DMSO溶液在570nm有一吸收峰，且其量与细胞数呈正比，也与细胞活力呈正比，但是死细胞不具有这个能力。因此，用一定浓度的药剂处理指数生长期的细胞后一段时间，加入MTT，再测出所有混合液体的吸光值，可推出细胞的活力，衡量供试药剂的毒力大小。

取对数生长期细胞，细胞量为3.0×10⁵细胞/mL，向96孔细胞培养板中，每孔加入100μL细胞悬液，留2列作对照，27℃培养过夜(使细胞贴壁)后，用含1％DMSO>

(2)对植物病原菌抑制活性

按照《农药室内生物测定试验准则》(中华人民共和国农业部，2006)推荐方法，采用活体病原菌菌丝生长速率法进行。按照一定的浓度梯度，将测试化合物加入经灭菌并冷却至50℃左右的培养基中，混匀，将药剂稀释成系列浓度制备成含药培养基，每培养皿接种一菌碟(直径d＝0.6cm)，测试药剂的最终浓度 分别为100、50、10、5、1mg/L，每个浓度分别设3个重复；并以harmine为对照药剂，测定化合物对水稻纹枯病抑制活性。在25℃培养至对照菌落长满培养皿2/3以上时以十字交叉法测定各浓度处理的菌落纵、横直径(cm)，取其平均值，计算药剂对菌丝体的生长抑制率和抑制中浓度(EC₅₀)，差异性统计分析采用SAS统计软件进行。

4、测试结果

(1)对昆虫细胞的活性

由表1结果可知，大多数骆驼蓬碱噁唑啉类化合物对草地贪夜蛾离体细胞Sf9的细胞毒活性均比骆驼蓬碱的活性有显著的提高，部分化合物的活性比骆驼蓬碱的活性提高了10倍以上，其中化合物2j的活性最好，其对Sf9细胞的致死中浓度LC₅₀为10.40μmol/L。

表1驼蓬碱噁唑啉类化合物对Sf-9的细胞毒活性(MTT法)

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(2)对水稻纹枯病菌的活性

由表2结果可知，本发明制备的骆驼蓬碱噁唑啉类化合物6a-6l，7a-7d，8a-8c和10a-10e对水稻纹枯病均有不同程度的抑制活性，其中大部分的目标化合物对水稻纹枯病的抑制活性都要好于骆驼蓬碱，活性最好的化合物6b,6c,6e,6i,10a和10b的EC₅₀值都在10-20mg/L，比骆驼蓬碱的活性提高200倍以上。因此本发明所述的化合物可用于制备农药中的用途。综上所述，本发明化合物合成工艺简单、产品纯度高。本发明所述的骆驼蓬碱类衍生物结构简单，易于合成，且一些化合物对农业害虫细胞及植物病原菌表现出显著的抑制活性，具有进一步研究的价值，有望开发成为新型的植物源农药。

表2驼蓬碱噁唑啉类化合物对水稻纹枯病的抑制活性