用于分配流体的筒、自动分析仪及用于分析生物样品的方法

摘要

本发明涉及一种用于分配流体（104）的筒，其中该筒包括：-储存器腔（102），其可操作用于接收该流体，该储存器腔具有流体出口（116），-可控分配器部件（118），用于从储存器腔分配流体的分配体积（101），该分配器部件连接到该储存器的流体出口，-单个可压缩流体泵（107），带有单个弹性泵送元件（109、120），-管道（111），从流体泵朝流体出口延伸，该流体泵可操作成，一旦压缩该弹性泵送元件就从管道排放流体的混合体积（124）到储存器腔中，该混合体积取决于该弹性泵送元件的压缩程度，并且该流体泵可操作成，一旦解压该弹性泵送元件，就从储存器吸入混合体积到管道中。

说明书

技术领域

本发明涉及流体技术领域，具体涉及用于分配流体的微流体部分用于执行生物样品分析目的的筒。

背景技术

在医学实验室中，体外诊断通常在生物样本上进行。这样的实验可以是使用吸液管手动进行的，或者可以是使用自动分析仪进行的。在分析期间，自动分析仪可以自动地添加试剂给生物样本并且可以测量生物样本的一个或多个物理特性。自动分析仪是现有技术中已知的。例如，欧洲专利EP1959257A2公开一种自动分析仪，其包括用于保持多个试剂盒的试剂盒保持机构。EP1959257A2公开了这种分析仪具有试剂吸液管。该试剂吸液管用于分配试剂到装有样本的容器中以引起化学反应。

国际专利申请公开WO2007/122387公开了一种筒，用于分配装在试剂储存器中的试剂。该筒包括储存器，其限定出在试剂上方的封闭气体空间。该筒进一步地包括气体出口，其允许在工作时气体进入该气体空间。

US8318109示出一种微流体装置，用于流体操作和分析流体样本。一种波纹管泵流体地连接到微流体通道，在该波纹管泵与该微流体通道的端部之间插有液体挡板，其中，该液体挡板是气体可渗透的，但是液体不可渗透的。

美国专利5,947,167公开了一种分配组件，带有可更换的筒泵。其它的流体分配器在WO2005/016534A1和WO2007/122387A2中公开，W.Streule等的"PipeJet：Asimpledisposabledispenserforthenano-andmicroliterrange（管喷射：一种简单的毫微升和微升范围的一次性分配器）"，JALA，2004年10月，300-306页，公开了一种夹在两个爪之间的聚合物管。该管的后端连接到储存器并且充当供应通道。

发明内容

本发明提供一种用于分配流体的筒、一种用于分析生物样本的自动分析仪和一种用于检测分析物的分析生物样本的方法，如独立权利要求中所要求保护的。本发明的实施例在从属权利要求中给出。

本发明的实施例特别有利于储存和分配流体，该流体是包含沉积在该筒的底部的颗粒的悬浮液。在分配一部分流体用于进行分析之前，通过流体流动使沉积颗粒或至少一部分沉积颗粒悬浮，该流体流动被引向沉积颗粒并且使颗粒与流体混合，从而，颗粒回至悬浮状态。换句话说，通过流体流动使沉积颗粒再悬浮，该流体流动是在可压缩流体泵被压缩时通过从管的端部释放混合容积而引起的。这具有的优点是，在该分配容积被从该筒分配以进行分析之前，悬浮液的流体成分中的颗粒的浓度和分布达到了预定水平。这确保了分析能够以可重现的精密度进行。

本发明的实施例是特别有利的，因为不需要转动部件来混合沉积颗粒与流体而使沉积颗粒在流体内重新悬浮。这是通过提供带有单个弹性泵送元件的单个可压缩流体泵和连接管道来实现的，该连接管道从该流体泵朝向流体出口延伸，这对微流体应用特别有利。一旦在该弹性泵送元件上施加了压力，该弹性泵送元件就被压缩，由此压缩泵送元件内的泵送容积。该泵送容积上的压力促使该泵送容积朝着该管道移动，这最终引起流体从该管道的流动。

在这种情况下，"弹性"指的是，力或压力施加到泵送元件上促使泵送元件改变其形状。然而，一旦这个力或压力消失，泵送元件就将自行回至其初始形状。因此，不需要额外的装置用于使泵送元件为下一泵送步骤做准备。注意到，泵送元件不一定是必须由整体"弹性的"弹性（也就是可逆变形的）材料制成。泵送元件也可以是由于其形状而有弹性，例如，它可以由波纹管形成。泵送元件由于其材料而有弹性的一个例子会是弹性膜。

根据本发明的实施例，该筒的储存器腔具有形成凹陷的底部，该凹陷包括储存器腔的流体出口，并且管道伸入该凹陷直到距离该流体出口预定距离。这具有的优点是，通过从接近于该流体出口的管道排放该混合容积而在该凹陷区域中局部地引起流体流动，从而使悬浮液中的颗粒的局部浓度和分配达到其预定水平。在分配步骤期间，流体的接近于流体出口的这部分被分配，从而，该分配容积包括具有在定义的浓度范围内的再悬浮颗粒的流体。另一个优点是，死容积被限制，从而，筒保持完全可操作，即使在几乎空的时候，归因于这样的事实，流体的任何剩余部分被收集在该凹陷中并且因此能够由施加给可压缩流体泵的泵送动作而引起的流体流动而混合。

根据本发明的实施例,该筒具有形成换气通道的挡板装置。根据本发明的实施例，换气通道具有等于或大于当流体泵被最大限度压缩且因此通过这个压缩而移动最大泵送容积时由流体泵所分配的混合容积的通气容积。这具有的优点是，最小化像氧气或二氧化碳这样的周围气体从周围大气流入该筒，从而限制装在储存器腔中的流体的退化（例如通过氧化）。

本文理解的"筒"包括用于储存和分配流体的容器。该筒具有机械接口，其匹配自动分析仪的夹具的机械接口。筒和自动分析仪的机械接口实现了筒与夹具的安装以及筒从夹具拆除，从而在筒空了时能够方便地用新的筒来更换该筒。

根据本发明的实施例，该筒包括用于接收和保留流体的储存器腔，并且该储存器腔还可操作成接收换气气体。该储存器腔包括用于接收换气气体的进口。当筒被置于工作位置时，储存器腔的至少一部分可操作用于填充换气气体。该进口位于可操作用于填充换气气体的那部分中。该流体包括试剂。该筒进一步地包括挡板装置用于限制通过该进口的气体扩散。该储存器腔通过挡板装置接收换气气体。因为换气气体直接提供给储存器内的气体，包含在储存器腔内的流体成分内不形成气泡，否则会引起储存器腔内的压力变化。根据本发明的实施例，挡板装置直接提供换气气体给储存器腔的可操作用于填充换气气体的那部分。本发明的实施例因此可以具有的优点是，筒外部的压力与储存器腔内气体的压力之间总是均衡的。本发明的实施例还可以具有的优点是，挡板装置减少了气体向储存器腔中的扩散，这会损坏或退化流体（例如，如果储存器腔装有对氧敏感的试剂，这些试剂可通过与环境空气的接触而退化）。挡板装置还可以减少储存器腔内的流体的蒸发，因为离开储存器腔的气体或蒸汽扩散也可以减少。

如本文使用的"控制器"涵盖装置、机器或设备，用于控制一个或多个其它装置的操作和/或功能。控制器的例子可以包括，但不限于：计算机、处理器、内嵌系统或控制器、可编程序逻辑控制器和微控制器。如本文使用的"计算装置"或"计算机"涵盖任何包含处理器的装置。如本文使用的"处理器"涵盖能够执行程序或机器可执行指令的电子部件。

如本文使用的"硬件接口"涵盖使处理器或其它控制器能够与外部计算装置和/或设备相互作用和/或控制外部计算装置和/或设备的接口。硬件接口可以允许处理器发送控制信号或指令给外部计算装置和/或设备。

在一个方面，本发明提供一种用于分配流体的筒。该筒包括储存器腔，其可操作成接收流体和接收换气气体。本文使用的换气气体涵盖用来在从储存器腔移除流体时平衡储存器腔外部和储存器腔内部的压力的气体。该储存器腔包括用于接收换气气体的进口和用于分配流体的出口。当处于工作位置时，储存器腔的至少一部分可操作用于填充换气气体。该进口位于可操作成填充该换气气体的部分。换句话说：当该筒处于工作位置时，换气气体被添加给储存器腔的已经存在换气气体的地方或者其马上填充有换气气体。该流体包括试剂。本文使用的试剂是一种物质或化合物，其被添加给（生物）化学系统，从而开始或促进化学或生化反应或识别或监测这种反应是否发生。

根据本发明的实施例，该筒进一步地包括挡板装置，用于限制通过该进口的气体扩散。该储存器腔是可操作成通过挡板装置接收换气气体。本文使用的挡板装置涵盖促使气体遵循特定路径从而到达该进口的结构。该挡板装置提供限制气体在进入进口和/或离开进口的扩散的装置。因此，本文使用的气体扩散可以指的是换气气体扩散到筒中和/或已经存在于储存器腔中的气体向外扩散。这个实施例可以是有利的，因为它可以维持筒内的试剂的使用期限。例如，根据试剂成分，换气气体可以促使试剂丧失效力或丧失它的化学反应性；而且，储存器腔内的气体还可能包含来自流体的蒸气。该挡板装置还限制流体蒸气扩散离开该进口。这可以有助于防止特定试剂的浓度变化。

在另一实施例中，该筒包括像盖一样的封闭元件。该封闭元件会可操作成移入打开位置用于打开该进口和/或用于实现通向该泵。在一些实施例中，该封闭元件可以直接密封该进口，这是封闭元件在进口处的密封效果。在其它实施例中，该封闭元件密封该挡板或该挡板的一部分。这间接密封该进口。

在一些实施例中，本文使用的封闭元件可以是可操作成打开或关闭该进口的机械部件。封闭元件的例子可以包括一片可拆塑料、一张带子和可操作成与该筒互锁的机械部件，例如螺纹盖。此外，能够使用能够关闭挡板的柔性部分的夹持元件作为封闭元件。

在另一实施例中，该进口可操作成保持储存器腔的可操作成填充换气气体的那部分内的恒定压力。这个实施例是有利的，因为，保持压力为恒定值能实现流体的更精确分配。在一些实施例中，该进口可操作成在分配流体时保持储存器腔的可操作成填充换气气体的那部分内的恒定压力。

例如，在美国专利申请公开US2010/0015009A1中，公开了一种浸没在流体内的进口。气体通过在进口处冒泡而进入该筒储存器。

在一些实施例中，该换气气体可以是标准的大气。在一些实施例中，该挡板装置通向大气。

在另一实施例，该封闭元件可操作成移到打开位置以打开该进口。该封闭元件可以是可拆的或可移动的，但是固定在筒上。

在另一实施例中，该筒进一步地包括该流体，即处于填充状态。

在另一实施例中，该流体包括分散或悬浮物。本文使用的分散或悬浮物涵盖悬浮在流体中的颗粒或微粒。

在另一实施例中，该流体可以包括胶乳颗粒。

在另一实施例中，该流体可以包括纳米颗粒。

在另一实施例中，该流体可以包括磁性颗粒。

在另一实施例中，该筒进一步地包括用于分配流体的分配器。该分配器可操作成从储存器腔的出口接收流体。在一些实施例中，该分配器可以是微流体分配器，用于分配流体的微流体部分。在其它实施例中，该分配器可以包括喷嘴。例如，该分配器可以包括直管或可以包括带有包含在其中的一个或多个阀的喷嘴。

在另一实施例中，该分配器可操作成按不依赖于挡板装置的速度分配流体。换句话说，流体的分配不由挡板装置调节或控制。

例如，在美国专利申请US2011/030760A1中，公开了一种可控地释放物质的设备。调节器元件限制气体向设备的流动并且有效地控制流体的释放速度。与此相反，在本发明的一些实施例中，流体能够按实际上不依赖于挡板装置的速度进行分配。根据本发明一些实施例的挡板装置可以具有对分配速度如此小的影响，这个影响比分配的实际体积小得多。这可以实现流体的更精确分配。

在另一个实施例中，分配器是微流体分配组件。

在另一个实施例中，分配器可操作用于分配下列任一项：小于10μL、小于500nL、小于200nL、小于100nL和小于20nL的容积。

在另一方面中，本发明提供用于保持或接收根据本发明一实施例的筒的自动分析仪。该自动分析仪包括可操作用于致动分配器的致动器组件。自动分析仪还包括可操作用于致动流体泵的致动器组件。该自动分析仪还包括用于控制致动器组件和流体泵的操作的控制器。

所述分配器和流体泵可以是机械地、气动地、磁力地、和/或电动致动的。这取决于实施情况和分配器的构成。在一个实施例中，筒在被装入自动分析仪中时处于操作位置。

附图说明

下面将通过仅举例的方式来更详细描述本发明的实施例，参照附图，其中：

图1示出根据本发明的筒的实施例的剖视图，

图2示出筒的替代实施例，波纹管并入筒的壳体中，

图3示出筒的替代实施例，具有代替波纹管的薄膜，

图4示意性地示出根据本发明一个实施例的管道的端部，

图5是根据本发明的一种自动分析仪的实施例的框图，

图6示出筒的替代实施例，没有挡板装置和柔性储存器腔壁。

具体实施方式

在各个实施例的下列描述中，相同的的附图标记用于指代相似或相同的元件。

图1示出根据本发明实施例的筒100。筒100包括储存器腔102，用于容纳流体104。储存器腔102仅仅部分填充有流体104。在储存器腔102的上部，有填充有气体106例如空气的区域。

邻近储存器腔102的是挡板装置108。在这个例子中，挡板装置108具有通大气的孔110。穿过挡板装置，有可选的气体过滤器112，其盖住通向储存器腔102的进口114。该进口114提供换气气体给储存器腔102的气体填充部分106。进口114附连在挡板装置108上。

流体104通过出口116离开储存器腔102。在这个例子中，有分配器118。分配器118可包括喷嘴或导管用于在它被外部装置例如被分析仪的致动器组件致动时分配流体（参看图5的实施例）。

分配器118用于将分配体积101分配到容器103中。例如，装在储存器腔内的试剂流体的分配体积101与装在容器103中的生物样本105混合以用于执行检测分析物的分析。

分配器118连接到储存器腔102的流体出口116。

筒100具有流体泵107，其包括波纹管109，形成在筒100的壳体外部的弹性泵送元件。波纹管109连接到从波纹管朝向流体出口116延伸的管道111。

在此处考虑的这个实施例中，流体104是含有颗粒的悬浮物。一部分颗粒即颗粒113形成在储存器腔102的底部上的沉积。为了使沉积颗粒113重新悬浮，波纹管109被压缩，例如通过保持筒100的分析仪的致动器（参看图5的实施例）（或者在替代元件中还可以手动地），使得流体的混合体积124从管道111的端部115排出，引起流体流动，混合沉积颗粒113与流体104，从而重新悬浮颗粒113。

当波纹管109被释放时，它们解压并且从装在储存器腔102中的流体104吸入先前排出的混合体积124供下一混合循环用。

根据本发明的一个实施例，管道111是管状或吸管状，如图1所示。替代地，管道111可以具有曲线形式。例如，波纹管109可以配置在筒100的壳体的侧面，而不是在顶上。在这种情况下，筒100的几何结构可能需要管道111具有曲线形式。

在此处考虑的实施例中，储存器腔102具有底部，其形成包括流体出口116的凹陷117。管道111伸入凹陷117中，直到距离流体出口116预定距离d。例如，距离d可以在1mm至10mm的范围内，优选为3mm。这具有的优点是，由从管道111的端部115排放混合体积而引起的流体流动集中在凹陷117内，用于重新悬浮已经沉积在凹陷117的底端的沉积颗粒113。这引起在储存器腔的这部分中的颗粒的剧烈混合和重新悬浮。在混合过程的完成之后的下一步中，凹陷117中的一部分流体104被分配器118分配为分配体积101。

根据本发明的实施例，储存器腔102和由波纹管108与管道111构成的泵是整体形成件，例如注塑件，由两个部件注塑成型而制成。例如，储存器腔102可以由聚丙烯构成，且泵（即，波纹管和管道111）可以由聚乙烯构成。在又另一实施例中，波纹管可以是带有筒盖的单一形成件。

流体104中含有的颗粒113可以包括磁性珠，例如涂有链霉亲和素的磁性珠，这是执行电化学发光分析所需要的。在替代的实施例（例如用于临床化学测试），还可以使用涂覆的胶乳颗粒作为颗粒113。流体104可以是任何颗粒增强免疫测定试剂，包含悬浮颗粒，其可以在一定存放时间之后沉积。

根据本发明的实施例，包含在挡板装置108中的空气的体积等于或大于当波纹管109被最大限度的压缩时排放的最大混合体积124。这是为了在执行泵送循环时避免或减少空气从周围大气流入储存器腔102中。

根据本发明的其它实施例，储存器腔的壁能够是可变形的。当流体泵被压缩（并且额外的混合体积被压入储存器腔中）时这些壁膨胀，而当流体泵被解压并且流体104被分配时这些壁收缩，因此，不需要挡板装置。这样一个没有挡板装置的实施例在图6中示出。虚线示出泵送循环期间储存器腔102的体积的变化。

图2示出筒的替代实施例，波纹管109并入筒100的壳体内。筒100的壳体可以具有带开口119的顶部，通过这开口，波纹管109能被接近以进行压缩。例如，自动分析仪的致动器能够被插入开口119中用于压缩波纹管109。作为另一替代，作为封闭元件的盖可以放到开口119中或之上以便于运送筒100。当筒100被放入自动分析仪的夹具中时，从开口119移除这个盖。盖的移除还可以打开通大气的孔110。图2的实施例具有的优点是，由波纹管形成的泵送元件集成在筒的壳体内，以便于更容易包装、运输、安装和从分析仪的夹具释放。

图3示出筒100的另一实施例，其中弹性泵送元件是弹性膜120。利用外部致动器，膜120能够变形以伸入管道111的内部，压缩泵送体积，如图3中的点线所示。

图4示出管道111的端部115。端部115具有开口122，其围绕管道111的端部115的周边分布。管道111的面向流体出口116的这端可以被关闭，从而混合体积通过开口122排放，引起最大漩涡和混合效应。

图5示出根据本发明实施例的自动分析仪200。自动分析仪示为具有三个筒100、100'和100"。这些筒中的至少一个，例如筒100，按照图1至4的实施例装有流体104，带有悬浮和部分沉积的颗粒113。其它筒100'和100"可以具有完全相同或相似的结构，并且可以装有不带沉积颗粒的流体，因此不需要图1至4的实施例中的可压缩流体泵。

有连接到筒100的致动器组件204。有连在筒100'上的致动器组件204'。有连在筒100"上的致动器组件204"。致动器204、204'、204"是用于致动筒100、100'、100"的分配器118。

自动分析仪200示为具有相对运动装置210，其提供在容器103与筒100、100'和100"之间的相对运动212。容器103示为装有生物样本105。筒100、100'、100"可以用于把一个或多个流体加给生物样本105。自动分析仪200可以可选地包括测量系统214。该测量系统可以包括一个或多个传感器，用于测量生物样本105的物理量或物理性能。例如，测量系统214可以包括NMR系统、光透射或反射测定系统、电化学或光学传感器、pH计、照相机系统或色谱法系统。相对运动装置210还可操作成使容器103移向测量系统214。筒100、100'、100"和该测量系统214的配置是典型的。测量系统214还可以替代地是容器103的一部分。在一些实施例中，容器103可以保持在固定位置，筒100、100'和100"可以移动。致动系统204、204'、204"和测量系统214示为连接到计算机系统220的硬件接口222。计算机系统220起着自动分析仪200的控制器的作用。

计算机220进一步地示为包含处理器224，其能够使用硬件接口222控制自动分析仪200的操作和功能。处理器224示为进一步地连接到用户接口226、计算机存储器228和计算机内存230。计算机存储器228示为包含分析请求232。分析请求232包含分析生物样本105的请求。

计算机存储器228示为进一步地包含从测量系统214接收到的传感器数据234。计算机存储器228示为进一步地包含分析结果236，其使用传感器数据234来确定。计算机存储器230包含控制模块240。控制模块240包含计算机可执行代码，其使处理器224能控制自动分析仪200的操作和功能。例如，控制模块240可以使用分析请求232来生成指令以生成并发送给致动系统204、204'、204"、测量系统214和相对运动系统210。控制模块240还可以使用传感器数据234生成分析结果236。

自动分析仪200具有附加致动器组件205，其连接到筒100。致动器组件205作用在筒100的可压缩流体泵上，例如在波纹管109上（参照图1和图2的实施例）或者在弹性膜120上（参照图3的实施例），如果它接收到来自控制模块240的相应的控制信号。

很重要的是注意，筒100、100'和100"是由自动分析仪200可释放地保持的，以便于在它们空了时方便更换并且便于直接从筒分配而不需要移液。

在工作中，保持筒100、100'和100"的自动分析仪执行下列步骤以分析生物样本105：

a.计算机系统220控制相对运动装置210，以安置容器103在筒100的分配器118的下方。

b.计算机系统220控制连接到筒100的致动器组件205，以压缩筒100的流体泵的弹性泵送元件，使得可能已经沉积的流体104的任何颗粒113由于通过从管道111排放混合体积124（参照图1至3）所引起的混合而再悬浮。弹性泵送元件的这种压缩/解压循环能够重复多次，以确保流体内的颗粒的规定且可再现的混合。

c.致动器组件204由计算机系统220控制，以作用于分配器118，分配需要量的流体104到容器103中，与生物样本105混合。

接下来，计算机系统220可以控制相对运动装置210，以安置容器103到筒100'和100"的分配器118的下方，从筒100'和100"分配相应量的流体到容器103中。根据所执行的分析的类型，例如，电化学发光分析，在由测量系统214执行测量步骤以确定生物样本105内的分析物的存在之前执行孵化。

附图标记列表

100筒

101分配体积

102储存器腔

103容器

104流体

105生物样本

106气体

107流体泵

108挡板装置

109波纹管

110通大气的孔

111管道

112气体过滤器

113颗粒

114进口

115端部

116出口

117凹陷

118分配器

119开口

120膜

122开口

200自动分析仪

100筒

100'筒

100"筒

204致动器组件

204'致动器组件

204"致动器组件

205致动器组件

210相对运动装置

212相对运动

214测量系统

220计算机

222硬件接口

224处理器

226用户接口

228计算机存储器

230计算机内存

232分析请求

234传感器数据

236分析结果

240控制模块