法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-05-17
授权
授权
2016-02-10
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C255/41 申请日:20151203
实质审查的生效
2016-01-13
公开
公开
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及恩他卡朋的杂质物化合及其制备方法。
背景技术
恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂,它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂,与左旋多巴制剂同时使用。恩他卡朋通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴(3-OMD),这使左旋多巴的生物利用度增加,并增加了脑内可利用的左旋多巴总量,这种作用已在临床试验中得到证实。
根据恩他卡朋的合成工艺,恩他卡朋的相关杂质可通过以下途径产生:
发现和定向合成目标杂质,建立目标杂质的分析方法,对恩他卡朋原料药的质量进行有效控制有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种恩他卡朋杂质化合物杂质B,以及恩他卡朋杂质B的制备方法。该杂质B用于控制恩替卡朋的质量,为恩他卡朋原料药的质量进行有效控制夯实了基础。
在一实施方案中,本发明提供了一种恩他卡朋杂质B,其化学结构式如下所示:
在另一实施方案中,本发明提供了一种制备恩他卡朋杂质B的方法,包括以下步骤,
a)将3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛与氰基乙酸异丙酯在有机胺和有机酸的存下、在质子类有机溶剂中加热反应;
b)反应完后,降温后减压蒸干质子类有机溶剂,用非质子类有机溶剂萃取,减压蒸干非质子类有机溶剂,再用质子类有机溶剂重结晶。
上述本发明的方法,所述有机胺为吗啉,所述有机胺的用量为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛的1~4倍摩尔比;所述有机酸为乙酸,所述有机酸的用量为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛的1~4倍摩尔比;步骤a)与步骤b)中的质子类有机溶剂相同,所述质子类有机溶剂为异丙醇。
上述本发明的方法,步骤a)中所述加热,其加热温度为60~110℃,优选为70~90℃;步骤b)中所述的降温,其温度为20~40℃。
上述本发明的方法,步骤b)中所述的非质子类有机溶剂为二氯甲烷。
在又一实施方案中,本发明的另一个目的在于提供了一种制备恩他卡朋杂质D的方法,包括以下步骤,
a)将3、4-二羟基苯甲醛与N、N-二乙基氰基乙酰胺在有机胺和有机酸的存在下、在质子类有机溶剂中加热反应;
b)反应完后,降温后减压蒸干质子类有机溶剂,用非质子有机溶剂萃取,减压蒸干非质子类有机溶剂,再用质子类溶剂重结晶。
在上述又一实施方案中,本发明的方法,所述有机胺为吗啉,其用量为3、4-二羟基苯甲醛的1~4倍摩尔比;所述有机酸为乙酸,其用量为3、4-二羟基苯甲醛的1~4倍摩尔比;步骤a)与步骤b)中的质子类有机溶剂相同,所述质子类有机溶剂为异丙醇。
在上述又一实施方案中,本发明的制备恩他卡朋杂质D的方法,其中,N、N-二乙基氰基乙酰胺为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛1~4倍(摩尔比);步骤a)中所述的加热,其加热温度为60~110℃,优选为70~90℃;步骤b)中所述的降温,其温度为20~40℃。
在上述又一实施方案中,本发明的制备恩他卡朋杂质D的方法,步骤b)中的非质子类溶剂为二氯甲烷。
另一方面,恩他卡朋杂质B在控制恩替卡朋质量中的用途。
本发明的有益结果在于:
首次提供了恩他卡朋杂质B、杂质D制备的方法;首次合成了新物质即恩他卡朋杂质B;且所述方法制备得到的恩他卡朋杂质B、杂质D的纯度在99%以上,可以作为对照品用于的质量研究。
附图说明
图1表示的是恩他卡朋杂质B的HPLC图谱
图2表示的是恩他卡朋杂质B的氢谱
图3表示的是恩他卡朋杂质B的质谱
图4表示的是恩他卡朋杂质D的HPLC图谱
图5表示的是恩他卡朋杂质D的氢谱
图6表示的是恩他卡朋杂质D的质谱。
具体实施方式
下面通过实施例进行具体描述本发明的精神实质,但不限制本发明的范围。
实施例1恩他卡朋杂质B的制备
将3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛(5.00g,27.3mmol)、氰基乙酸异丙酯(6.93g,54.5mmol),吗啉(7.60g,87.2mmol)、冰乙酸(5.24g,87.3mmol)、异丙醇40ml投入100ml三口瓶中,升温至回流,点板监控反应是否完全,反应完全后,减压蒸干,加入二氯甲烷40ml、2N盐酸30ml洗涤,分液,减压蒸干有机层,40ml异丙醇重结晶。抽滤,50℃减压干燥3h得到6.46g,收率:81.0%,纯度99.39%。H1-NMR(500HZ,CD3OD):8.15(2H,t),7.87(1H,d),5.15(1H,m),1.23(4H,dd);MS(m/z):315[M+Na]+。
实施例2恩他卡朋杂质D的制备
将3、4-二羟基苯甲醛(5g,36.2mmol),N、N-二乙基氰基乙酰胺(10.10g,72.0mmol),吗啉(10.07g,116mmol),冰乙酸(6.95g,116mmol),异丙醇40ml投入到100ml三口瓶中,加热至回流。点板监控反应情况,反应完全后,50℃减压蒸干,加入二氯甲烷60ml,2N盐酸60ml萃取分液,减压蒸干有机层,30ml异丙醇重结晶,抽滤,45℃减压烘干得到杂质D7.12g。收率75.6%,纯度99.48%。H1-NMR(500HZ,CD3OD):7.52(1H,d),7.46(1H,s),7.25(1H,dd),6.84(1H,d),3.50(1H,s),1.20(6H,m);MS(m/z):261[M+H]+。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案的精神实质而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变,而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
机译: 一种恩他卡朋杂质的制备方法
机译: 一种以乳酸基化合物为主要络合剂的双金属氰化物或多金属氰化物配合物催化的多聚甲醛的制备方法,能够获得优异的透明度,并减少未混合的杂质或杂质的含量基于环氧树脂的单体
机译: 一种用于口服多西美芬的含有恩他卡朋的颗粒的制备方法