一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺

摘要

本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体含有苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片具有累计溶出度高、生物利用度高，稳定性好，制备工艺简单，适合工业化生产等优点。

说明书

技术领域

本发明属于西药制剂领域，具体而言涉及一种含有苯磺酸左旋氨氯地平固体分散 体的片剂。

背景技术

苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的 1000倍，是消旋体的两倍。苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是1， 4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂，是目前治疗高血压病常用药物。苯磺酸 左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶；其英文名称 为LevamlodipineBesylate，化学名称为(S)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯 苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为C20H25N2O5Cl· C6H6O3S，分子量为567.05。临床应用苯磺酸左旋氨氯地平片主要具有两种作用：一 种作用是治疗高血压病，用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使 用)。另一种作用是治疗心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯 磺酸左旋氨氯地平具有许多独特性质而与其它钙拮抗剂有所不同，表现为长效、缓慢 吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服用一次即可， 作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越广泛地 应用于临床。

苯磺酸左旋氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑 肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性 速率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于 血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。苯磺酸左旋氨氯地平缓解心绞痛的 准确机制尚不明确，但可能在运动时，苯磺酸左旋氨氯地平通过降低外周阻力(后负 荷)减少心脏做功和速率血压乘积，减少心肌需氧治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离 子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区供血 治疗自发性心绞痛。

然而，由于苯磺酸氨氯地平在水中几乎不溶，导致其在人体吸收缓慢，一般服药 后6-12小时达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度 非常低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过将苯磺酸左旋氨氯地平制成固体分 散体，然后制备含有苯磺酸左旋氨氯地平的片剂，采用特定的辅料并选择合适的配 比，得到一种稳定性好、体外缓慢持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的苯磺 酸左旋氨氯地平片。

具体而言，本发明的涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于，包含苯磺酸 左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、崩解剂、填充剂、润滑剂、甜味剂。

在本发明的一个具体实施方式中，所述苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体含有苯磺 酸氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂。

在本发明的一个具体实施方式中，苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β- 环糊精、大豆磷脂的配比为1-5:5-10:5-10:1-5；优选2:5:10:3。

在本发明的一个具体实施方式中，所述崩解剂为羟丙基淀粉和交联聚维酮；其中 羟丙基淀粉和交联聚维酮的配比为1:4。

在本发明的一个具体实施方式中，所述填充剂为乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、磷 酸氢钙中的一种或它们的各种组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中 的一种或它们的各种组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述甜味剂选自阿司巴甜、甜菊糖、蛋白糖、 蔗糖中的一种或几种。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺 酸左旋氨氯地平固体分散体100-200份，瓜尔胶10-20份，吐温8010-30份，羟丙基淀粉 5-15份，交联聚维酮20-60份，填充剂150-300份，润滑剂5-100份，甜味剂5-50份。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺 酸左旋氨氯地平固体分散体100份，瓜尔胶15份，吐温8020份，羟丙基淀粉10份，交 联聚维酮40份，填充剂150份，润滑剂15份，甜味剂5份。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺 酸左旋氨氯地平固体分散体150份，瓜尔胶20份，吐温8020份，羟丙基淀粉10份，交 联聚维酮40份，填充剂200份，润滑剂20份，甜味剂5份。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺 酸左旋氨氯地平固体分散体200份，瓜尔胶20份，吐温8030份，羟丙基淀粉15份，交 联聚维酮60份，填充剂250份，润滑剂25份，甜味剂10份。

在本发明一个优选的实施方式中，所述填充剂为甘露醇，所述润滑剂为微粉硅 胶，所述甜味剂为阿斯巴甜。

在本发明一个优选的实施例中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺酸 左旋氨氯地平固体分散体100份，瓜尔胶15份，吐温8020份，羟丙基淀粉10份，交联 聚维酮40份，甘露醇150份，微粉硅胶15份，阿斯巴甜5份。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺 酸左旋氨氯地平固体分散体150份，瓜尔胶20份，吐温8020份，羟丙基淀粉10份，交 联聚维酮40份，甘露醇200份，微粉硅胶20份，阿斯巴甜5份。

在本发明一个优选的实施方式中，所述的一种苯磺酸左旋氨氯地平片，含有苯磺 酸左旋氨氯地平固体分散体200份，瓜尔胶20份，吐温8030份，羟丙基淀粉15份，交 联聚维酮60份，甘露醇250份，微粉硅胶25份，阿斯巴甜10份。

在本发明的一个具体实施方式中，所述苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体含有苯磺 酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂，其中苯磺酸左旋氨氯地 平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂的配比为1-5:5-10:5-10:1-5；优选 2:5:10:3。

本发明另一方面涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、 交联聚维酮、填充剂混合均匀。

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

本发明中各组分的份数为重量份。

本发明的有益效果在于，通过将苯磺酸左旋氨氯地平制成固体分散体，然后制备 含有苯磺酸左旋氨氯地平的片剂，采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定 性好、体外缓慢持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的苯磺酸左旋氨氯地平 片。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平10份、聚乙 烯吡咯烷酮25份、β-环糊精50份、大豆磷脂15份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、 交联聚维酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

实施例2：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平15份、聚 乙烯吡咯烷酮37.5份、β-环糊精75份、大豆磷脂22.5份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、 交联聚维酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

实施例3：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平20份、聚乙 烯吡咯烷酮50份、β-环糊精100份、大豆磷脂30份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、 交联聚维酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

对比例1：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

制备工艺：

(1)取苯磺酸左旋氨氯地平原料细粉、瓜尔胶、吐温80、交联聚维酮、填充剂 混合均匀；

(2)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(3)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

对比例2：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平20份、聚乙 烯吡咯烷酮80份、β-环糊精100份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精混合后置于研磨装置 中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平固体分散 体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、 交联聚维酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

对比例3：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平20份、聚乙 烯吡咯烷酮50份、β-环糊精100份、大豆磷脂30份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、吐温80、交联聚维 酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

对比例4：苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平20份、聚乙 烯吡咯烷酮50份、β-环糊精100份、大豆磷脂30份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、十二烷基 硫酸钠、交联聚维酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羟丙基淀粉、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

对比例5苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

其中，苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体，包含苯磺酸左旋氨氯地平20份、聚乙 烯吡咯烷酮50份、β-环糊精100份、大豆磷脂30份；

制备工艺：

(1)将苯磺酸左旋氨氯地平、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、大豆磷脂混合后置 于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得苯磺酸左旋氨氯地平 固体分散体；

(2)取步骤(1)中制备的苯磺酸左旋氨氯地平固体分散体、瓜尔胶、吐温80、 交联聚维酮、填充剂混合均匀；

(3)用90％乙醇制软材，18-24目筛整粒，湿颗粒于50-80℃干燥；

(4)18-24目筛整粒，加羧甲基淀粉钠、润滑剂、甜味剂，压片，即得。

实施例4苯磺酸左旋氨氯地平片的体外溶出度

溶出度测定方法：依照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二 法)，以500ml0.01mol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作， 在5min、10min、15min取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸左旋氨 氯地平对照品约27.7mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解后加盐酸溶液 (0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(0.9 →1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液个20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氨氯地平的溶出量。各实施例 及对比例的测定结果见表1。

表1苯磺酸左旋氨氯地平片累积溶出率测定结果

样品 5min溶出度结果(％) 10min溶出度结果(％) 15min溶出度结果(％) 实施例1 95.13 98.38 99.79 实施例2 95.24 98.76 99.82 实施例3 95.68 98.53 99.71 对比例1 75.13 81.13 81.29 对比例2 80.89 88.97 89.23 对比例3 83.21 89.59 90.98 对比例4 85.86 94.35 95.16

对比例5 85.82 93.29 94.53

从表1的实验结果可以看出，实施例1-3制备的苯磺酸左旋氨氯地平片在5分钟 时溶出接近完全；对比实施例1-5的片剂溶出较慢，尤其在10min后几乎不能溶出； 这充分证明本发明中将苯磺酸左旋氨氯地平制成特定成分的固体分散体，能够加快片 剂的溶出速度，并且本发明中添加瓜尔胶、选择特定的崩解剂、表面活性剂均能不同 程度上促进片剂的溶出。