人磷脂酰肌醇3-激酶δ的嘌呤抑制剂

摘要

本发明提供式I的化合物，其为PI3K-δ抑制剂并因此有用于治疗PI3K-δ-介导的疾病，诸如炎症、哮喘、COPD和癌症。

说明书

发明背景

本发明提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型(PI3K-δ)活性的化合物，包括选择性抑制PI3K-δ活性的化合物。本发明提供了在体外和体内使用PI3K-δ抑制性化合物抑制PI3K-δ介导的过程的方法。

本发明公开了抑制PI3K-δ活性的方法和治疗疾病的方法，所述疾病诸如其中PI3K-δ对白细胞功能发挥作用的免疫和炎症的病症。本发明还提供了使用PI3K-δ抑制性化合物抑制癌细胞生长或增殖的方法。优选地，该方法使用选择性抑制PI3K-δ同时不显著抑制其它PI3K亚型活性的活性剂。

发明概述

本发明提供磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制剂的新化合物。本发明还提供使用该新型化合物以及含有该化合物的药物组合物治疗和预防PI3K-δ-介导的疾病和病症的方法。

发明详述

本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

  I

R¹选自氢、C_1-5烷基、C_3-12环烷基、C_1-5杂烷基、和C_3-12杂环烷基，其中R¹任选被0、1、2、3、或4个基团取代，所述基团独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、OR^a、O(C=O)R^a、O(C=O)OR^a和NH(C=O)R^a；

R^a独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10杂烷基、芳基、C_3-13环烷基、C_3-12杂环烷基、和杂芳基；

R²选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-12 环烷基、C_3-12杂环烷基、C_1-10 杂烷基、C_2-10炔基、芳基、碘、和杂芳基，其中R²被0、1、2、3、或4个R³ 取代基取代；

n是0、1、2、3、或4；

A是C_3-12 环烷基、C_3-12杂环烷基、和C_6-12螺环基(spirocyclyl)；

L选自O、S、SO₂、和–CH₂；

K选自键、NH、O、C(O)、CH₂、N((C_1-5)烷基)_1-2、-C(O)N(R^b)-(CH₂)_m、S、SO₂、和C_2-10亚炔基；

R^b是H或C_1-10烷基；

m是0、1、2、或3；

R³独立地选自：

卤素、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_2-10烯基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_2-10炔基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-12环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-12)环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

((C_0-10)烷基)_1-2氨基羰基氧基、

(C_0-10)杂烷基氨基羰基氧基、

芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-12)环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

杂芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-12)杂环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

C_1-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_1-10)杂烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-12环烷基 C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

-CO₂(C_0-10烷基)、

-(C_0-10烷基)CO₂H、

氧代(=O)；

C_1-10烷基S(O)_1-2、

C_1-10杂烷基S(O)_1-2、

(C_3-12)环烷基S(O)_1-2、

(C_3-12)环杂烷基S(O)_1-2、

杂芳基S(O)_1-2、

芳基S(O)_1-2、

-SO₂N(C_0-6烷基)_0-2、

C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

C_1-10杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-12)环烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-12)环杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

杂芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

-SO₂CF₃、

-SO₂CF₂H、

-Si(C_0-6烷基)_3、

氨基、

(C_0-10烷基)_1-2 氨基、

C_1-4酰基氨基C_0-10烷基、

羟基、

(C_1-10烷基)OH、

C_0-10烷基烷氧基、

氰基、

C_1-6氨基氰基、和

C_1-6卤代烷基；

其中R³各自被0、1、2、3、或4个R⁴取代基取代且各R⁴独立地选自：

卤素、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_2-10炔基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-12)环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-12)环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

((C_0-10)烷基)_1-2氨基羰基氧基、

芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-12)环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

杂芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-12)杂环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

C_1-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

(C_3-12)环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

(C_3-12)环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

-CO₂(C_0-10烷基)、

-(C_0-10烷基)CO₂H、

氧代(=O)、

C_1-10烷基S(O)_1-2、

C_1-10杂烷基S(O)_1-2、

(C_3-12)环烷基S(O)_1-2、

(C_3-12)环杂烷基S(O)_1-2、

杂芳基S(O)_1-2、

芳基S(O)_1-2、

C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

C_1-10杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-12)环烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-12)环杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

杂芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、

-SO₂C_1-6烷基、

-SO₂CF₃、

-SO₂CF₂H、

氨基、

(C_0-10烷基)_1-2 氨基、

-(氧基)_0-1(羰基)_0-1N(C_0-10烷基)_1-2、

羟基、

(C_1-10烷基)OH、

C_1-10烷氧基、

氰基、和

C_1-6卤代烷基；

R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代基取代且各R⁵取代基独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、-O(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OC₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C₀-₆)烷基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10 杂烷基、芳基、(C_3-12)环烷基、杂芳基、(C_3-12)杂环烷基、C_1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C_3-12)环烷基磺酰基、(C_3-12)环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂H、-C_1-10烷基亚磺酰基、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_0-2和NH₂；和

R⁵ 被0、1、或2个R⁶取代基取代且各R⁶取代基独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、-O(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OC₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C₀-₆)烷基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C_3-12)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、(C_3-12)环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂H、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_0-2和NH₂。

本发明的代表性化合物包括但不限于下列化合物和它们的药学上可接受的盐及其它们的立体异构体：

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-[吡咯烷-3-基氧基]-9H-嘌呤；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸2-甲基丙基酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸萘-2-基酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸4-甲基苯基酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苯酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸2,2-二甲基丙基酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸3-(三氟甲基)苯基酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基苯基酯；

4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({9-甲基-8-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(4-羟基苯基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({8-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-甲基-8-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-[(9-甲基-8-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({8-[4-(乙酰基氨基)苯基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-甲基-8-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({8-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-甲基-8-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-[(8-异喹啉-4-基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

4-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-((8-(3-甲氧基环丁基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-((9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-((9-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(2-叔丁基-1,3-噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸甲酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸1-甲基乙基酯；

3-{[8-(2-叔丁基-1,3-噻唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(苯基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(萘-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环己基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1,3-噁唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-甲基-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-甲基-6-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环戊基羰基)哌啶-4-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-甲基-6-[(1-丙酰基哌啶-4-基)氧基]-9H-嘌呤；

3-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]-3-氧代丙腈；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(四氢呋喃-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-(1-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

1-{2-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-2-酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(萘-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-({1-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({-1-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1,2,5-噁二唑-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(异噁唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1H-吡唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1H-1,2,3-三唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(4-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

5-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}-N,N-二甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺；

2-(3-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(5-甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-({1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-({1-[(5-环丙基异噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

4-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-({1-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(吡啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(5-甲基异噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(5-乙基异噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(4-甲基异噁唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

4-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-2-酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1,2,5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

2-(5-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-醇；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-d]四唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-{[1-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-({1-[(2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-{[5-(1-甲基乙基)异噁唑-4-基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

1-(3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酮；

1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮；

1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；

1-(3-((9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((9-环丙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(1H-吲唑-6-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((9-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(1H-吲哚-6-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((8-(1H-吲哚-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

1-(3-((9-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(三氟甲基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(萘-2-基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

N-环己基-3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酰胺；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-(1-甲基乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)吡咯烷-1-甲酰胺；

3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-1-甲酰胺；

N-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}丙氨酸乙酯；

N-乙基-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酰胺；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

4-{[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]甲基}-N,N-二甲基苯胺；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1H-吡咯-2-基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

1-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]酞嗪；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(4-呋喃-2-基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

4-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-({1-[6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)环戊基)(吗啉代)甲酮；

[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯；

[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

1-[3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基]-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

环丙基(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-基)甲酮；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-((1-(嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-9H-嘌呤；

4-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)硫基)吡咯烷-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶；

3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)甲基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-乙基-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸苄酯；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸2-(二甲基氨基)丙基酯；

3-({8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

6-{[-1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-3-醇；

2-{[(3S)-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}环戊胺；

6-{[1-(氮杂环丁烷-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

2-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}环戊胺；

6-({1-[-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(2-甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-({1-[双环[2.2.1]庚-2-基羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

1-[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-胺；

1-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}环丁胺；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(四氢呋喃-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

4-[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-胺；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(-甲基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(2,3-二甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-{[2-(二氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(2,2-二甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(3-甲基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

{[(3S)-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}环丙基)甲醇；

9-乙基-6-{[1-{[2-(氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({(3S)-1-[(2-氟环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

环丙基(2-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)甲酮；

6-{[1-(环丙基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤；

3-氟-5-(9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)苯酚；

9-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-甲基-8-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

N-[3-氟-5-(9-甲基-6-{[(3S)-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)苯基]甲烷磺酰胺；

5-(9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-胺；

8-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(6-氯吡啶-3-基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9-丙基-9H-嘌呤；

8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9-丙基-9H-嘌呤；

9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-(2,2-二氟乙基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

8-碘-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

2-甲氧基-5-(9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈；

N-[2-甲氧基-5-(9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-基]甲烷磺酰胺；

9-甲基-8-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-8-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

N-[5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲烷磺酰胺；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(5-甲氧基吡啶-2-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-{[1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-{[1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

(3-((9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

6-{[1-(环丙基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[5-(环丙基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

环丙基([3-(二氟甲基)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮；

环丙基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-4-(氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；

9-乙基-6-((1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

N-乙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酰胺；

N-乙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

6-{[1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-甲基-N-苯基哌啶-1-甲酰胺；

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({(3S)-1-[(甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}-N-甲基-N-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；

(1-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基)甲醇；

6-({1-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

1-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}-3-甲基吡咯烷-3-醇；

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(哌啶-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-({1-[(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

1-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-基]羰基}氮杂环丁烷-3-醇；

6-({1-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

(3-((9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-((1-丙基吡咯烷-3-基)氧基)-9H-嘌呤；

6-((1-苄基-4,4-二甲基吡咯烷-3-基)氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-(2-甲基苯基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-苯基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-吡啶-3-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(1,2-苯并异噁唑-6-基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-吡嗪-2-基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-吡啶-2-基哌啶-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环己基)丙酰胺；

N-(4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环己基)环丙烷甲酰胺；

N-(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环戊基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}环丁基)乙烷磺酰胺；

8-(2,3-二甲基苯氧基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-甲基-8-[(2-甲基嘧啶-5-基)氧基]-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

3-({9-乙基-8-[甲基(2-甲基丙基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({9-乙基-8-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({9-乙基-8-[3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-乙基-8-(4-甲基哌啶-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-乙基-8-(4-苯基哌啶-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({9-乙基-8-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-({9-乙基-8-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[9-乙基-8-(3-甲基吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9-乙基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-环丙基-9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基丙基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-甲基-8-(2-甲基丙基)-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(二氟甲基)-9-乙基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤；

9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤；

3-({9-乙基-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

9-乙基-6-((1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；

3-({8-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-{[8-(环己基氨基甲酰基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；和

3-{[9-乙基-8-(乙基氨基甲酰基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

本发明还包括含有式I化合物的药物组合物、和使用式I化合物治疗或预防PI3K-δ介导的疾病的方法。

本发明的一方面提供可抑制人PI3K-δ的生物活性的化合物。本发明的另一方面提供选择性调节人PI3K-δ活性并因此促进PI3K-δ功能障碍所介导的疾病的医学治疗的方法。

在本发明的一种实施方案中，式I的化合物在生物化学和基于细胞的试验中抑制PI3K-δ活性，并在其中PI3K-δ活性为过度的或不希望的医疗条件中显示出治疗活性。

除非另有说明，本发明使用下列定义进行描述。

“酰基”意指–C(O)R原子团，其中R是任选取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基杂芳基、等等。

“酰基氨基”意指–NRR'原子团，其中R是H、OH或烷氧基，且R'是如本文所定义的酰基。

除非另有说明，如本文所用的“烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的支链和直链的饱和脂肪族烃基团，包括所有异构体。在整个说明书中使用烷基通常所用的缩写，例如甲基可以表示为“Me”或 CH₃，乙基可以表示为“Et”或CH₂CH₃，丙基可以表示为“Pr”或CH₂CH₂CH₃，丁基可以表示为“Bu”或CH₂CH₂CH₂CH₃，等等。 例如“C_1-6烷基” (或“C₁-C₆烷基”)意指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C_1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。“C_1-4烷基”意指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。术语“亚烷基”是指支链和直链的饱和脂肪族烃基团，包括所有异构体，其具有指定数目的碳，并具有两个末端链接点。为了举例说明，术语“未取代的A-C₄亚烷基-B” 表示A-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-B。术语“烷氧基” 表示通过氧桥连接的指定数目碳原子的直链或支链烷基。

术语“烷基”是指脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的，并具有指定数目的碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、等等。

术语“杂烷基”是指烷基，其中1、2或3个碳原子各自独立地被独立地选自N、O、或S的杂原子替换。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，且其可以是直链或支链的，并具有指定数目的碳原子。优选地，烯基含有一个碳-碳双键，和可以存在至多四个非芳族的碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，且其可以是直链或支链的，并具有指定数目的碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。

“烷氧基”是指其中烷基为如上所描述的烷基-O-基团。C_1-6烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、等等。

“烷氧基烷基”是指如上所描述的烷基，其中一个或多个(特别是1至3个)氢原子已被烷氧基所代替。实例包括CH₂OCH₃、CH₂CH₂OCH₃和CH(OCH₃)CH₃。

“氨基烷基”是指如上所描述的烷基，其中一个氢原子已被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基所代替。实例包括CH₂NH₂、CH₂CH₂NHCH₃和CH(N(CH₃)₂)CH₃。

在表达式诸如“C_0-6烷基”中所用的术语“C₀”意指直接的共价键；或当该术语出现于取代基的末端时，C_0-6烷基意指氢或C1-6烷基。类似地，当基团中存在某一数目原子所定义的整数等于零时，这意指其邻近的原子通过键直接连接。例如，在结构中，其中s是等于0、1或2的整数，当s是零时，该结构是。

术语 “C_3-8环烷基” (或“C₃-C₈环烷基”)意指具有三至八个总碳原子的烷烃环状环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。术语“C₃-₇环烷基”、“C₃-₆环烷基”和“C₅-₇环烷基”等具有类似的含义。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(替代选择地称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)、和碘代(I))。

术语“芳基”是指芳族的单和多碳环的环系统，其中在多环系统中各碳环是稠合的或经由单键彼此连接。合适的芳基包括苯基、萘基、2,3-二氢-1H-茚基和联苯基。

“羧基”是指官能团–C(O)OR，例如：乙基羧基为-、苯基羧基为-、和环丙基羧基为-。

“羧基烷基”是指被至少一个、具体一个或两个-C(O)OH基团取代的烷基。

除非另有说明，如本文所用的术语“碳环”(及其变型例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i) C₃至C₈单环的饱和或不饱和的环或(ii)C₇至C₁₂双环的饱和或不饱和的环系统。在(ii)中各个环是独立于其它环或与其它环稠合，且各个环是饱和或不饱和的。该碳环可以在导致稳定化合物的任何碳原子上连接到分子其余部分。稠合的双环碳环是碳环的子集；即，术语“稠合的双环碳环”通常是指C₇至C₁₀双环环系统，其中各个环是饱和或不饱和的，且两个相邻碳原子被环系统中的各个环所共享。其中一个环是饱和的且另一个环是饱和的稠合的双环碳环是饱和的双环环系统。其中一个环是苯且另一个环是饱和的稠合的双环碳环是不饱和的双环环系统。其中一个环是苯且另一个环是不饱和的稠合的双环碳环是不饱和的环系统。饱和的碳环也称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等。除非另有说明，碳环是未取代的或被C_1-6 烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、卤素、NH₂或OH所取代。稠合双环不饱和碳环的子集是那些经由导致稳定化合物的任何碳原子所连接的双环碳环，其中一个环是苯环且另一个环是饱和或不饱和的环。该子集代表性实例包括如下：

 、、、、、、 、。

“氰基烷基”是指如上所述的烷基，其中一个氢原子已被氰基代替。实例包括CH₂CN、CH₂CH₂CN和CH(CN)CH₃。

“环烷基”意指具有3至12个环碳原子的碳环环系统；所述环系统可以是(a)任选与苯或部分不饱和碳环稠合的单环饱和碳环，或(b)双环饱和碳环。对于在(a)或(b)中的双环系统，所述环稠合于两个相邻的环碳原子(例如，萘烷)、于一个环碳原子(例如，螺[2.2]戊烷)，或是桥接基团(例如，降冰片烷)。在上述含义内的其它实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、六氢茚满(perhydroindan)、萘烷、螺[4.5]癸烷、双环[2.2.2]辛烷等。

“杂环烷基”是指“环烷基”，其中一个或多个碳原子被至少一个杂原子代替，例如，被1至4个选自氮、氧和硫的杂原子代替。杂环烷基的非限制性实例包括氮杂双环[2.2.1]庚基、哌啶基、吡咯烷基、和氮杂环丁烷基。

“卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中一个或多个(特别是1至5个)氢原子已被卤素原子代替，和高达所有的氢原子被卤素基团完全取代。C_1-6卤代烷基例如包括-CF₃、-CF₂CF₃、和CHFCH₃等。

“杂环”、“杂环的”或“杂环基”表示单环或双环的3-12元环系统，其中至少一个环是非芳族的(饱和或部分不饱和的)并含有至少一个选自O、S和N的杂原子。在双环系统中，第二环可以是杂芳基、杂环或饱和的、部分不饱和的或芳族的碳环，且与分子其余部分连接的点可以在任一环上。因此“杂环基”包括杂芳基、及其二氢和四氢类似物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子进行。

杂环(杂环基)的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基(aziridinyl)、1,4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂卓基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基，及其N-氧化物。

饱和杂环形成杂环的子集；即，术语“饱和杂环基和杂环烷基”一般是指如上定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是饱和的。术语“饱和的杂环”是指3-至8-元的饱和单环或稳定的7-至12-元的双环环系统，其包含碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原??子。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、和四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)(或四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl))。

杂芳族形成杂环的另一子集；即，术语“杂芳族”(或者“杂芳基”)一般是指如上定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是芳香族环系统。术语“杂芳族环”是指5-或6-元的单环芳环或7-至12-元的双环，其包含碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原??子。对于双环杂芳基，仅需要一个环是杂芳族的，第二环可以是杂芳族或芳族的、饱和的、或部分不饱和的碳环，且与分子其余部分连接的点可以在任一环上。在含有至少一个氮原子的取代杂芳基环(例如，吡啶)的情况下，这种取代可以是导致N-氧化物形成的那些取代。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基(thienyl)(或噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、萘并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑、苯并吡唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-嘧啶基、5,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。

双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二氧杂环己烯基)(dioxinyl)(即，)、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑(即，)、和苯并-1,3-二氧杂环戊烯基(dioxolyl)(即， )。在本文中一些情景下，替代地称为具有连接于两个相邻碳原子上的取代基亚甲基二氧基的苯基。

“杂脂环”基团是指在环中含有一个或多个杂原子的3至12个环原子的单环或稠环。

“螺环基”或“螺环状环”是指从另一个环的特定环形碳发起的环。例如，如下所述，饱和桥环系统(环B和B')的环原子，但不是一个桥头原子，可以是饱和桥环系统和其连接的螺环基(环A)之间的共享原子。螺环基可以是碳环或杂脂环的。。在一种实施方案中，螺环系统的所有环是饱和的。在另一种实施方案中，螺环系统的各个环选自饱和的和不饱和的环。

例如本文所用的杂脂环的螺环或“螺杂环”是指如上定义的双环杂环，其中两个环通过一个共同的环碳原子连接。在一种实施方案中，螺杂环是含有选自N和O的一至三个杂原子例如一至两个杂原子的3至12元环系统。螺杂环的非限制性实例包括1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷；2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、1-氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷；2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷；1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷；1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[2.4]庚基、和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。

碳环螺环系统的非限制性实例包括：螺[2.2]戊烷、螺[环丁烷-1,2'-茚]、螺[2.4]庚基、螺[4.4]壬烷、和螺[4.5]癸烷。

“羟基烷基”是指如上所述的烷基，其中一个或多个(特别是1至3个)氢原子已被羟基代替。实例包括CH₂OH、CH₂CHOH和CHOHCH₃。

“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚杂环基”是指二价原子团，其分别由各自如上定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基上除去一个氢原子得到。

除非明确说明与此相反，“不饱和”环是部分或完全的不饱和环。例如，“不饱和单环C₆碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。

除非明确说明与此相反，包括本文引述的所有范围。例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂环意指该杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。

当任何变量在描绘和描述本发明化合物的任何组分或任何式中出现超过一次时，其在各自出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。

术语“取代的”(例如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基...”中)包括被所称呼的取代基单和多取代至所述单和多取代(包括在相同位置的多取代)是化学允许的程度。

术语“氧基”意指氧(O)原子。术语“硫基(thio)”意指硫(S)原子。术语“氧代”意指“=O”。术语“羰基”意指“C=O”。

具有终端甲基的取代基的化合物的结构可以用字符“CH₃”如“-CH₃”或者用代表甲基存在的直线如来显示终端甲基，即具有同等的意义。

对于包含在具有重复项术语中的变量定义，例如(CRⁱR^j)_r，其中r是整数2，Rⁱ是定义的变量，和R^j是定义的变量，Rⁱ的值可以在其出现的各自情况中不同，且R^j的值可以在其出现的各自情况中不同。例如，如果Rⁱ和R^j独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRⁱR^j)₂可以是

。

在本发明的一种实施方案中，R¹选自氢、C_1-5烷基、和C_3-12环烷基，其中R¹任选被0、1、2、3、或4个独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、OR^a、O(C=O)R^a、O(C=O)OR^a和NH(C=O)R^a的基团取代。在本发明的变量中，R¹选自C_1-5烷基和 C_3-12环烷基。

在本发明进一步的实施方案中，R¹选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、和环戊基。在该实施方案的变量中，R¹是氢、甲基、乙基、丙基、或环丙基，任选被0、1、2、3、或4个独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、OR^a、O(C=O)R^a、O(C=O)OR^a和NH(C=O)R^a的基团取代。

在一种实施方案中，任选取代的R¹选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、三氟乙基、和二氟乙基。

在另一种实施方案中，R¹是C_1-5杂烷基或C_3-12杂环烷基。

在本发明的一种实施方案中，R^a选自氢、C_1-10烷基、C_1-10 杂烷基、芳基、C_3-12环烷基、C_3-12杂环烷基、和杂芳基。在该实施方案的变量中，R^a选自氢、C_1-10烷基、和C_1-10杂烷基。在另一种变量中，R^a是氢或C_1-10烷基。在该实施方案的变量中，R^a是氢、甲基、乙基、或丙基。

在本发明的一种实施方案中，R²选自氢、C_1-10烷基、C_3-12环烷基、(C_3-12) 杂环烷基、C_1-10 杂烷基、C_2-10 炔基、芳基、碘、和杂芳基，其中R²被0、1、2、3、或4个独立选择的R³取代。

在本发明的另一种实施方案中，R²选自C_1-10烷基、C_3-8环烷基、(C_3-8) 杂环烷基、C_1-10 杂烷基、C_2-10 炔基、芳基、碘、和杂芳基，任选被一个或多个R³取代。

在另一种实施方案中，R²选自氢、C_1-10烷基、C_3-12环烷基、(C_3-12) 杂环烷基、芳基、碘、和杂芳基，任选被一个或多个R³取代。

在一种实施方案中，R²选自环丙基、异丁基、2-甲基丙基、甲基、乙基、碘、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、乙氧基羰基、环己基、苯基、喹唑啉基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、环丁基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并咪唑基、吗啉基、4,5,6,7,-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基，其中R²被0、1、2、3、或4个独立选择的R³取代。

在该实施方案的一种变量中，R²选自环丙基、异丁基、2-甲基丙基、甲基、乙基、碘、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、乙氧基羰基、环己基、苯基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、环丁基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7,-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、和5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基，其中R²被0、1、2、3、或4个独立选择的R³取代。

在该实施方案的变量中，R²选自环丙基、2-甲基丙基、甲基、乙基、碘、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、环己基、苯基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、环丁基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7,-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、和5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基，其中R²被0、1、2、3、或4个独立选择的R³取代。

在一种实施方案中，A选自C_3-12环烷基、和(C_3-12)杂环烷基。

在一种实施方案中，A是(C_6-12)螺环。在该实施方案的变量中，螺环系统的环是饱和的。

在一种实施方案中，A选自吡咯烷基、哌啶基、环丁基、环己基、氮杂螺[2.4]庚-2-基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂环丁烷基、和环戊基。在该实施方案的变量中，A选自吡咯烷基、哌啶基、环丁基、环己基、氮杂螺[2.4]庚基、氮杂双环[2.2.1]庚基、和环戊基。在又一种实施方案中，A选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、和环戊基。在该实施方案的变量中，A是吡咯烷基。

在本发明的一种实施方案中，L是O、S、SO₂、和CH₂.

在另一种实施方案中，L是O。在又一种实施方案中，L是S或SO₂。在本发明的又一种实施方案中，L是CH₂。

在本发明的一种实施方案中，K选自键。在本发明的另一种实施方案中，K选自键、NH、O、C(O)、CH₂、N((C_1-5)烷基)_1-2、-C(O)N(R^b)-(CH₂)_m、S、SO₂、和C_2-10亚炔基，其中R^b是H或C_1-10烷基和m是0、1、2、或3。

在本发明的另一种实施方案中，K选自键、O、-N((C_1-5)烷基)_1-2-、C_2-10亚炔基、和C(O)N(R^b)-(CH₂)_m-，其中R^b是H、甲基、或乙基，和m是0或1。在该实施方案的变量中，K选自键、-O-、-N(CH₃)-、-N(C₃H₇)-、乙炔基、-C(O)NH-和-C(O)NH-CH₂-。

在一种实施方案中，R³独立地选自：卤素、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_2-10烯基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_3-12环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_1-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、(C_1-10)杂烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、-CO₂(C_0-10烷基)、-(C_0-10烷基)CO₂H、氧代(=O)；C_1-10烷基S(O)_1-2、杂芳基S(O)_1-2、芳基S(O)_1-2、C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、C_1-10杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基，(C_3-12)环烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、(C_3-12)环杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、杂芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、C_1-10杂烷基S(O)_1-2、(C_3-12)环烷基S(O)_1-2、(C_3-12)环杂烷基S(O)_1-2、杂芳基S(O)_1-2、芳基S(O)_1-2、-SO₂N(C_0-6烷基)_0-2、-SO₂CF₃、氨基、(C_0-10烷基)_1-2 氨基、羟基、(C_1-10烷基)OH、C_0-10烷基烷氧基、氰基、C_1-6烷基氰基、和C_1-6卤代烷基；其中R³各自被0、1、2、3、或4个取代基R⁴取代。

在一种实施方案中，R³独立地选自：在一种实施方案中，R³独立地选自：卤素、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_2-10烯基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_3-12环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_1-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、氧代(=O)；C_1-10烷基S(O)_1-2、杂芳基S(O)_1-2、芳基S(O)_1-2、C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、-SO₂CF₃、氨基、(C_0-10烷基)_1-2 氨基、羟基、(C_1-10烷基)OH、C_0-10烷基烷氧基、氰基、和C_1-6卤代烷基；其中R³各自被0、1、2、3、或4个取代基R⁴取代。

在一种实施方案中，R³独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、吡唑基、噻唑基、苯并异噁唑基、吡嗪基、环丙基、吡啶基、环丙基甲基、羟基、氧代(=O)、二甲基氨基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、异丁基羧基、叔丁基羧基、苯基羧基、氢、甲基丙基羧基、乙氧基羰基、萘基羧基、苄基羧基、异丁基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环丁基羰基、螺[2.4]庚基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、甲基乙基羰基、丙基氧基羰基、苯基羰基、哌啶基羰基、萘基羰基、环己基羰基、甲基羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、吡啶基羰基、环丙基羰基、吡咯烷基甲基羰基、氮杂环丁烷基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢吡喃基羰基氨基、环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、吡咯烷基(pyrrolindinyl)甲基羰基、吡唑并[1,5-a]吡啶基羰基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基羰基、三唑基羰基、1,2,3-三唑基羰基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基羰基、噻二唑基羰基、1,2,3-噻二唑基羰基、呋喃并[3,2-b]吡咯基羰基、吡唑基羰基、吡咯烷基羰基、羟基甲基、氟甲基、吡咯基羰基、咪唑并[1,2-b]吡唑基羰基、吡咯并[3,2-b]吡啶基羰基、吡咯并[1,2-d]四唑基羰基、噁二唑基羰基、1,2,5-噁二唑基羰基、1,3,4-噁二唑基羰基、1,2,4-噁二唑基羰基、吡咯并[1,2-b]吡唑基羰基、乙基羰基、叔丁基羰基、氮杂环丁烷基丙基氧基羰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、(甲基乙基)磺酰基、苯基磺酰基、咪唑基磺酰基、萘基磺酰基、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基羰基、[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶基羰基、乙酰基氨基、氮杂双环[3.1.0]己基羰基、氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、苯基氨基羰基、1-苯基乙基氨基羰基、二甲基乙基氨基羰基、四甲基丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基氨基羰基、噁唑基羰基氨基、二甲基丙基羰基氨基、甲基羰基氨基、双环[2.2.1]庚基羰基、丙基氨基羰基、异丙基羰基氨基、苄基、苯基、苯甲酰氧基羰基、环己基甲基、苯基甲基、1-苯基乙基、吡咯基甲基、嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、二氟甲基、[1,2,4]三唑并[4.3-a]吡嗪基、酞嗪基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吗啉基羰基、叔丁基氨基羰基、叔丁基氧基羰基氨基、2-甲基丙基羰基、(2-甲基丙-1-烯)羰基、乙基羰基氨基、环丙基羰基氨基、氰基、(甲基氨基)甲基、四氢-2H-吡喃基羰基氨基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、吡喃基羰基、氨基、羟基异丙基、2-羟基丙基、和异丁基羰基；其中R³各自被0、1、2、3、或4个取代基R⁴取代。

在又一种实施方案中，R³独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、吡唑基、噻唑基、苯并异噁唑基、吡嗪基、环丙基、吡啶基、羟基、氧代(=O)、二甲基氨基、吗啉基、吡咯烷基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、异丁基羧基、叔丁基羧基、苯基羧基、氢、甲基丙基羧基、乙氧基羰基、萘基羧基、苄基羧基、异丁基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环丁基羰基、螺[2.4]庚基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、甲基乙基羰基、丙基氧基羰基、苯基羰基、哌啶基羰基、萘基羰基、环己基羰基、甲基羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、吡啶基羰基、环丙基羰基、吡咯烷基甲基羰基、氮杂环丁烷基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢吡喃基羰基氨基、环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、吡唑并[1,5-a]吡啶基羰基、三唑基羰基、1,2,3-三唑基羰基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基羰基、噻二唑基羰基、1,2,3-噻二唑基羰基、呋喃并[3,2-b]吡咯基羰基、吡唑基羰基、吡咯烷基羰基、羟基甲基、氟甲基、吡咯基羰基、咪唑并[1,2-b]吡唑基羰基、吡咯并[3,2-b]吡啶基羰基、吡咯并[1,2-d]四唑基羰基、噁二唑基羰基、1,2,5-噁二唑基羰基、1,3,4-噁二唑基羰基、1,2,4-噁二唑基羰基、吡咯并[1,2-b]吡唑基羰基、乙基羰基、、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、(甲基乙基)磺酰基、苯基磺酰基、咪唑基磺酰基、萘基磺酰基、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基羰基、[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶基羰基、乙酰基氨基、氮杂双环[3.1.0]己基羰基、氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、苯基氨基羰基、四甲基丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基氨基、双环[2.2.1]庚基羰基、苯基、环己基甲基、苯基甲基、1-苯基乙基、吡咯基甲基、嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、二氟甲基、[1,2,4]三唑并[4.3-a]吡嗪基、酞嗪基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吗啉基羰基、叔丁基氨基羰基、叔丁基氧基羰基氨基、2-甲基丙基羰基、(2-甲基丙-1-烯)羰基、环丙基羰基氨基、氰基、四氢-2H-吡喃基羰基氨基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、氨基、和 异丁基羰基；其中R³各自被0、1、2、3、或4个取代基R⁴取代。

在本发明的一种实施方案中，R⁴独立地选自：卤素、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_3-12杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10 烷基、C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、C_3-12杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10 烷基、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、(C_3-12)环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10 烷基、C_1-10烷基氨基羰基C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10 烷基、C_3-12杂环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、-CO₂(C_0-10烷基)、-(C_0-10烷基)CO₂H、氧代(=O)、C_1-10烷基S(O)_1-2、C_1-10杂烷基S(O)_1-2、C_3-12环烷基S(O)_1-2、C_3-12环杂烷基S(O)_1-2、杂芳基S(O)_1-2、芳基S(O)_1-2、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、氨基、(C_0-10烷基)_1-2 氨基、(C_1-10烷基)OH、C_1-10烷氧基、氰基、和C_1-6卤代烷基；其中R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代。

在本发明的一种实施方案中，R⁴独立地选自：卤素、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10 烷基、C_3-12杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、氧代(=O)、-SO₂C_1-6烷基、氨基、(C_0-10烷基)_1-2 氨基、(C_1-10烷基)OH、C_1-10烷氧基、氰基、和C_1-6卤代烷基；其中R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代。

在本发明的另一种实施方案中，R⁴ 选自：卤素、甲基、甲氧基、氰基、氧代(=O)、哌嗪基、异丙基、二甲基氨基、丙醇、甲基乙基、丙基、三氟甲基、环丙基、乙基、苯基、吡唑基、呋喃基、叔丁基、和乙基氧基羰基。

在本发明的另一种实施方案中，R⁴ 选自：甲基、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、氟、氰基、氧代、哌嗪基、甲基乙基、氯、羟基丙基、环丙基、乙基、叔丁基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基、苯基、乙基羧基、吡唑基、和呋喃基； 其中R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代。

在一种实施方案中，R⁵独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、NO₂、三氟甲基、三氟乙基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10 杂烷基、芳基、C_3-12环烷基、杂芳基、(C_3-12)杂环烷基、氧代(O=)、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、和氨基(C₁-₆烷基)_0-2。

在本发明的另一种实施方案中，R⁵选自-O(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OC₁-C₆烷基，三氟甲氧基、三氟乙氧基、-N-C(O)O(C₀-₆)烷基、C_1-10杂烷基磺酰基、(C_3-12)环烷基磺酰基、(C_3-12)环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂H、-C_1-10烷基亚磺酰基、和NH_2。

在一种实施方案中，R⁵ 选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、NO₂、三氟甲基、三氟乙基、氧代(O=)、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、和氨基(C₁-₆烷基)_0-2。在本发明的一种变量中，R⁵选自羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、氟、和氯。在本发明的又一种变量中，R⁵选自甲基和氟。

在本发明的一种实施方案中，R⁶选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、三氟甲基、三氟乙基、氧代(O=)、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_{0-2和氨基。}

在本发明的一种实施方案中，R⁶选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、卤素、CO₂H、三氟甲基、三氟乙基、氧代(O=)、和氨基。

本发明的一种实施方案包括式I 的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

  I

R¹选自氢、C_1-5烷基、C_3-5环烷基、C_1-5杂烷基、和

C_3-5杂环烷基，其中R¹任选被0、1、2、3、或4个独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、OR^a、O(C=O)R^a、O(C=O)OR^a和NH(C=O)R^a的基团取代；

R^a独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10杂烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、和杂芳基；

R²选自氢、C_1-10烷基、C_3-8 环烷基、C_3-8杂环烷基、C_1-10 杂烷基、C_2-10炔基、芳基、和杂芳基，其中R²被0、1、2、3、或4个R³ 取代基取代；

n是0、1、2、3、或4；

A是C_3-12 环烷基、C_3-12杂环烷基、和C_6-12螺环基；

L选自O、S、SO₂、和–CH₂；

K选自键、NH、O、C(O)、CH₂、N(C_1-5)烷基、S、SO₂、和C_2-10亚炔基；

R³独立地选自：

卤素、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_2-10炔基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-8环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-8)环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

((C_0-10)烷基)_1-2氨基羰基氧基、

(C_0-10)杂烷基氨基羰基氧基、

芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-8)环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

杂芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-8)杂环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

C_1-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_1-10)杂烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-8环烷基 C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_3-8环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

-CO₂(C_0-10烷基)、

-(C_0-10烷基)CO₂H、

氧代(=O)；

C_1-10烷基S(O)_1-2、

C_1-10杂烷基S(O)_1-2、

(C_3-8)环烷基S(O)_1-2、

(C_3-8) 环杂烷基S(O)_1-2、

杂芳基S(O)_1-2、

芳基S(O)_1-2、

-SO₂N(C_0-6烷基)_0-2、

C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

C_1-10杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-8)环烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-8) 环杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

杂芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

-SO₂CF₃、

-SO₂CF₂H、

-Si(C_0-6烷基)_3、

氨基、

(C_0-10烷基)_1-2 氨基、

C_1-4酰基氨基C_0-10烷基、

羟基、

(C_1-10烷基)OH、

C_0-10烷基烷氧基、

氰基、

C_1-6氨基氰基、和

C_1-6卤代烷基；

其中R³各自被0、1、2、3、或4个R⁴取代基取代且各R⁴独立地选自：

卤素、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_2-10炔基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-8环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-8)环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基(羰基)_0-1氧基C_0-10烷基、

((C_0-10)烷基)_1-2氨基羰基氧基、

芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-8)环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

杂芳基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

(C_3-8)杂环烷基(C_0-10)烷基氨基羰基氧基、

C_1-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

C_3-8环烷基 C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基氨基羰基C_0-10烷基、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_3-8环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

(C_3-8)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

-CO₂(C_0-10烷基)、

-(C_0-10烷基)CO₂H、

氧代(=O)、

C_1-10烷基S(O)_1-2、

C_1-10杂烷基S(O)_1-2、

(C_3-8)环烷基S(O)_1-2、

(C_3-8) 环杂烷基S(O)_1-2、

杂芳基S(O)_1-2、

芳基S(O)_1-2、

C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

C_1-10杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-8)环烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-8) 环杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

杂芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、

-SO₂C_1-6烷基、

-SO₂CF₃、

-SO₂CF₂H、

氨基、

(C_0-10烷基)_1-2 氨基、

-(氧基)_0-1(羰基)_0-1N(C_0-10烷基)_1-2、

羟基、

(C_1-10烷基)OH、

C_1-10烷氧基、

氰基、和

C_1-6卤代烷基；

R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代基取代且各R⁵取代基独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、-O(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OC₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C₀-₆)烷基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10 杂烷基、芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、(C_3-8)杂环烷基、C_1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C_3-8)环烷基磺酰基、(C_3-8) 环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂H、-C_1-10烷基亚磺酰基、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_0-2和NH₂；和

R⁵ 被0、1、或2个R⁶取代基取代且各R⁶取代基独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、(C_1-10烷基)OH、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、-O(C=O)C₁-C₆烷基、-(C=O)OC₁-C₆烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C₀-₆)烷基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C_3-8)环烷基磺酰基、(C_3-8) 环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO₂N(C_1-6烷基)_1-2、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂H、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_0-2和NH₂。

本发明的另一种实施方案包括式II 的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

  II

R^1a选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、和环戊基，其中R^1a任选被0、1、2、3、或4个独立地选自氟、氯、甲基和氨基的基团取代；

R^2a选自氢、卤素、C_1-10烷基、C_3-12 环烷基、C_3-12杂环烷基、C_1-10 杂烷基、C_2-10炔基、芳基、碘、和杂芳基，其中R^2a被0、1、2、3、或4个R^3a 取代基取代；

n是0、1、2、3、或4；

A选自吡咯烷基、哌啶基、环丁基、环己基、氮杂螺[2.4]庚-2-基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂环丁烷基、和环戊基；

L选自O、S、SO₂、和–CH₂；

K选自键、NH、O、C(O)、CH₂、N((C_1-5)烷基)_1-2、-C(O)N(R^b)-(CH₂)_m、S、SO₂、和C_2-10亚炔基；

R^b是H或C_1-10烷基；

m是0、1、2、或3；

R^3a 独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、吡唑基、羟基、二甲基氨基、吗啉基、吡咯烷基、叔丁基、甲基磺酰基、三氟甲基、苯基、羟基甲基、环丙基、咪唑基、甲基磺酰基氨基、乙酰基氨基、甲基羰基氨基、氰基、和氨基，其中R^3a各自被0、1、2、3、或4个R⁴取代基取代且各R⁴独立地选自：卤素、甲基、乙基、羟基、和氨基；

R³独立地选自：

卤素、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_2-10烯基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-12环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_1-10)杂烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-12环烷基 C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基氨基(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_1-10杂烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

(C_3-12)杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

-CO₂(C_0-10烷基)、

-(C_0-10烷基)CO₂H、

氧代(=O)、

C_1-10烷基S(O)_1-2、

杂芳基S(O)_1-2、

芳基S(O)_1-2、

C_0-6烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

C_1-10杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-12)环烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

(C_3-12)环杂烷基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

杂芳基(氨基)_0-1S(O)_1-2氨基、

C_1-10杂烷基S(O)_1-2、 (C_3-12)环烷基S(O)_1-2、

(C_3-12)环杂烷基S(O)_1-2、

杂芳基S(O)_1-2、 芳基S(O)_1-2、

-SO₂N(C_0-6烷基)_0-2、

-SO₂CF₃、 氨基、

(C_0-10烷基)_1-2 氨基、

羟基、

(C_1-10烷基)OH、

C_0-10烷基烷氧基、

氰基、

C_1-6氨基氰基、和

C_1-6卤代烷基；其中R³各自被0、1、2、3、或4个取代基R⁴取代；

R⁴独立地选自：

卤素、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-12环烷基 C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

杂芳基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_3-12杂环烷基C_0-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1C_0-10烷基、

C_1-10烷基(氧基)_0-1(羰基)_0-1氨基C_0-10烷基、

氧代(=O)、

-SO₂C_1-6烷基、

氨基、

(C_0-10烷基)_1-2 氨基、

(C_1-10烷基)OH、

C_1-10烷氧基、

氰基、和

C_1-6卤代烷基；其中R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代；

R⁵独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、氧代(O=)、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_0-2和NH₂；且R⁵ 被0、1、或2个R⁶ 取代基取代；

R⁶独立地选自羟基、甲基、卤素、氧代(O=)和NH₂。

在一种实施方案中，R^2a选自环丙基、异丁基、2-甲基丙基、甲基、乙基、碘、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、乙氧基羰基、环己基、苯基、喹唑啉基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、环丁基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并咪唑基、吗啉基、4,5,6,7,-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基，其中R²被0、1、2、3、或4个独立选择的R³取代。

在一种实施方案中，R³独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、吡唑基、噻唑基、苯并异噁唑基、吡嗪基、环丙基、吡啶基、羟基、氧代(=O)、二甲基氨基、吗啉基,吡咯烷基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基甲基、异丁基羧基、叔丁基羧基、苯基羧基、氢、甲基丙基羧基、乙氧基羰基、萘基羧基、苄基羧基、异丁基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环丁基羰基、螺[2.4]庚基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、甲基乙基羰基、丙基氧基羰基、苯基羰基、哌啶基羰基、萘基羰基、环己基羰基、甲基羰基、(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、吡啶基羰基、环丙基羰基、吡咯烷基甲基羰基、氮杂环丁烷基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢吡喃基羰基氨基，环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、吡唑并[1,5-a]吡啶基羰基、三唑基羰基、1,2,3-三唑基羰基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基羰基、噻二唑基羰基、1,2,3-噻二唑基羰基、呋喃并[3,2-b]吡咯基羰基、吡唑基羰基、吡咯烷基羰基、羟基甲基、氟甲基、吡咯基羰基、咪唑并[1,2-b]吡唑基羰基、吡咯并[3,2-b]吡啶基羰基、吡咯并[1,2-d]四唑基羰基、噁二唑基羰基、1,2,5-噁二唑基(oxadiaxolyl)羰基、1,3,4-噁二唑基羰基、1,2,4-噁二唑基羰基、吡咯并[1,2-b]吡唑基羰基、乙基羰基、、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、(甲基乙基)磺酰基、苯基磺酰基、咪唑基磺酰基、萘基磺酰基、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基羰基、[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶基羰基、乙酰基氨基、氮杂双环[3.1.0]己基羰基、氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、苯基氨基羰基、四甲基丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基氨基、双环[2.2.1]庚基羰基、苯基、环己基甲基、苯基甲基、1-苯基乙基、吡咯基甲基、嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、二氟甲基、[1,2,4]三唑并[4.3-a]吡嗪基、酞嗪基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吗啉基羰基、叔丁基氨基羰基、叔丁基氧基羰基氨基、2-甲基丙基羰基、(2-甲基丙-1-烯)羰基、环丙基羰基氨基、氰基、四氢-2H-吡喃基羰基氨基，咪唑并[4,5-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、氨基、和异丁基羰基；其中R³各自被0、1、2、3、或4个取代基R⁴取代。

在另一种实施方案中，R⁴ 选自：甲基、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、氟、氰基、氧代、哌嗪基、甲基乙基、氯、羟基丙基、环丙基、乙基、叔丁基、二氟甲基、羟基甲基、氟甲基、苯基、乙基羧基、吡唑基、和呋喃基；其中R⁴被0、1、2、或3个R⁵取代。

在一种实施方案中，R⁵独立地选自羟基、(C₁-₆)烷基、(C₁-₆)烷氧基、卤素、CO₂H、-(C₀-₆)烷基CN、三氟甲基、三氟乙基、氧代(O=)、-O_(0-1)(C_1-10)卤代烷基、氨基(C₁-₆烷基)_0-2和NH_2。在另一种变量中，R⁵独立地是甲基或氟。

在本发明特定的实施方案中，式1的化合物选自：

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-{[2-(二氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-{[2-(氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(2-氟环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；

2-甲氧基-5-(9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈；

9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-8-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[5-(环丙基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；和

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤；

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在该实施方案的变量中，所述化合物选自：

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-{[2-(二氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-{[1-{[2-(氟甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]氧基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(2-氟环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-({1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；和

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤；

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在该实施方案的又一种变量中，所述化合物选自：

6-({1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；

2-甲氧基-5-(9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈；

9-甲基-6-{[1-丙酰基吡咯烷-3-基]氧基}-8-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈；

5-(6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[5-(环丙基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤；

9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氧基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤；

9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-{[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}-9H-嘌呤；

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

用于本发明的目的“患者”包括人类和其它动物，特别是哺乳动物和其它生物体。因此，本方法适用于人类治疗和兽医应用。

“哺乳动物”意指人类和其它哺乳类动物。

“治疗有效量”意指药物或药学试剂将引起组织、系统、动物或人的由研究者、兽医、医生或其它临床医师正寻找的生物学或医学反应的量。

术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括减轻、改善、缓解或以其他方式减少与疾病或病症相关的体征和症状。

术语“组合物”，如在药物组合物中，旨在包括包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品；以及由任何两种或多种成分组合、复合或聚集，或由一种或多种成分分解(dissociation)，或由一种或多种成分其他类型的反应或相互作用所直接或间接导致的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I化合物和药学上可接受的赋形剂混合制得的任何组合物。

术语“任选取代的”意指“未取代的或取代的”，因此，本文所描述的通用结构式涵盖含有指定任选取代基的化合物以及不含有该任选取代基的化合物。

每个变量在其各自出现在通用结构式定义中时是独立定义的。例如，当芳基/杂芳基具有一个以上取代基时，每个取代基在各自出现时是独立选择的，且每个取代基可以是相同或不同于其他取代基的。作为另一个实例，对于基团-(CR³R³)₂-，各自出现的两个R³基团可相同或不同的。除非明确说明与此相反，如本文所用的每次提及的本发明的具体化合物或本发明的通式化合物旨在包括化合物及其药学上可接受的盐。

光学异构体–非对映异构体–几何异构体–互变异构体

式I化合物含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个体非对映异构体存在。本发明意在包括式I化合物的所有这些异构体形式，无论是作为单一物质或其混合物。

本文所述的一些化合物含有烯属双键时，除非另有说明，意在包括E和Z两种几何异构体。

本文所述的一些化合物可以存在称为互变异构体的不同的氢连接点。这样的实例可以是被称为酮 - 烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。单一互变异构体及其混合物都包括在式I化合物中。

本发明具体的实施方案包括选自本文实施例的主题化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可存在 “立体异构体”，包括外消旋物和外消旋混合物、对映异构体混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个体非对映异构体。取决于分子上各种取代基的性质，可以存在其它不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两种光学异构体，且旨在本发明范围内包括混合的以及纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体。本发明意在包括这些化合物的所有这些异构体形式。当与手性碳键合被描绘为本发明式中的直线时，可以理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此，两种对映异构体及其混合物都包括在式中。例如，式I显示一类无具体立体化学的化合物结构。当本发明的化合物含有一个手性中心时，术语“立体异构体”包括两种对映异构体和对映异构体混合物，例如称为外消旋混合物的具体50：50的混合物。

式(I)的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，旨在形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物掺入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。

非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，例如，通过色谱法和/或分步结晶，被分离成其个体非对映异构体。通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将个体非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。此外，式(I)的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，也被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱分离。

式(I)化合物也可能存在不同的互变异构体形式，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。此外，例如，化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式也包括在本发明内。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，诸如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(其甚至在缺失不对称碳时可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体、和非对映异构体形式，被考虑在本发明的范围内，同样还有位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)的化合物掺入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。此外，例如，化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式也包括在本发明内。)本发明化合物的个体立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可以混合，例如，为外消旋物或混有所有其它或所选择其它的立体异构体。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用，旨在同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

在本申请中，当特定的立体异构体化合物在立体名称例如(S和R)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中使用“和”命名时，“和” 表示对映异构体的外消旋混合物。也就是说，个体对映异构体没有被单独分离。

当立体异构体命名法包括“或”，例如，(S或R)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，则“或”表示已经完成外消旋物被手性拆分为个体对映异构体，但具体的对映异构体的实际光学活性没有确定。

这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文所公开方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其由含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生)的x射线晶体学来确定。如果需要，化合物的外消旋混合物可以进行分离，以使个体对映异构体被分离出来。所述分离可以通过本领域中公知的方法来实现，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合以形成非对映体混合物，随后通过标准方法诸如分步结晶或色谱法分离个体非对映异构体。该偶合反应通常使用对映体纯的酸或碱形成盐。非对映体衍生物然后可通过裂解所加入的手性残基而转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域中是公知的。替代选择地，化合物的任何对映体可以通过使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂由本领域中公知的方法进行立体选择性合成来获得。

盐

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)所制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾、和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。

当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制得。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

应该理解，除非另外指明，提及式I化合物、其子集、其实施方案、以及具体化合物也意在包括药学上可接受的盐。

此外，本发明化合物的一些结晶形式可以存在多晶型，因此所有形式旨在被包括在本发明中。

本发明化合物的前药和溶剂合物也在本文考虑中。前药的论述提供在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems  (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 和在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, 编, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语“前药”意指在体内转化以产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。该转化可通过多种机制(例如，通过代谢或化学过程)发生，例如，通过在血液中水解发生。前药用途的论述提供在T. Higuchi和W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” ，A.C.S. Symposium Series, 第14卷和在Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche编, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。

例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包括通过用下列基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

类似地，如果式(I)的化合物含有醇官能基，则前药可通过用下列基团置换该醇基的氢原子来形成，所述基团例如(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)链烷基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂ 或糖基(由除去碳水化合物半缩醛形式的羟基而产生的原子团)等。

如果式(I)的化合物掺入胺官能团，则前药可通过用下列基团置换该胺基的氢原子来形成，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基，—C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹是H、(C₁-C₆)烷基或苄基，—C(OY²)Y³，其中Y²是(C₁-C₄)烷基和Y³是(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基，—C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴是H或甲基和Y⁵是单-N-或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。

本发明的一种或多种化合物可以存在未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式，本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化这两种形式。“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在一些情况中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂合物能够被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H₂O的溶剂合物。

本发明的一种或多种化合物可以任选地被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常为已知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)中描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂合物的制备。E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1), 第12章(2004)；和A. L. Bingham等人, Chem. Commun., 603-604 (2001)中描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。一般的、非限制性方法涉及在高于环境的温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术如I. R.光谱法，显示溶剂(或水)在作为溶剂合物(或水合物)的晶体中的存在。

标记的化合物

在通式I的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以人工地富集为特定的同位素，其具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意图包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(¹H)和氘(²H)。氕是自然界中存在的占优势的氢同位素。氘的富集可以赋予某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，或者可以提供用作生物样品表征的标准品化合物。通式I的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过类似于本文方案和/或实施例中描述的过程使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体而无需过度的实验来制备。

另外，在通式I的化合物中，本发明意在包括所有sp3轨道碳合适替代为sp3 Si的化合物，这可容易地被本领域的普通技术人员所想像(invisoned)。

实用性

本发明的化合物对PI3K-δ具有活性。本发明的化合物已用生物学实施例中所述的试验进行了测试，并已确定为PI3K-δ抑制剂。适合用于测量化合物的PI3K-δ活性及其抑制的体外试验是本领域已知的。用于测量PI3K-δ的体外试验的进一步详情参见本文生物学实施例。用于癌症治疗中测量体外功效的基于细胞的试验是本领域已知的。此外，本文提供了生物学实施例中所述的试验。

合适用于癌症的体内模型是本领域普通技术人员已知的。对于前列腺腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、和黑素瘤的体内模型进一步的细节，例如参见国际专利申请公布号为WO 2012/037226。按照本文所公开的实施例，以及在本领域中所公开的内容，本领域的普通技术人员可以确定本发明化合物的活性。

式I化合物有用于治疗疾病，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、和癌症，其列出如下：

癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤(hanlartoma)、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽肿瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、过渡细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-鞘细胞瘤、史脱力-雷迪格(SertoliLeydig)细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液：血液(骨髓白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi氏肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、疤痕疙瘩、银屑病；和肾上腺：神经母细胞瘤。

自身免疫性疾病：桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮(SLE)、古德帕斯彻氏综合征、天疱疮、受体自身免疫性疾病、巴塞多氏病(格雷夫斯病)、重症肌无力(myasthernia gravis)、胰岛素抗性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑脊髓炎、风湿病、类风湿关节炎、硬皮病、混合性结缔组织病、多发性肌炎、恶性贫血、特发性阿狄森氏病、一些类型的不育症、肾小球肾炎、大疱性天疱疮、干燥综合征、一些类型的糖尿病、肾上腺素能药耐性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、内分泌衰竭、白癜风、脉管炎、术后心脏综合征、荨麻疹、特应性皮炎和多发性硬化症、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发；恶性贫血；白癜风；自身免疫性垂体机能低下症(hypopituatarism)、和格林-巴利(Guillain-Barre)综合征。

炎性症疾病：哮喘、变应性鼻炎、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎或骨关节炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、呼吸道变态反应(哮喘、花粉热、变应性鼻炎)或皮肤变态反应、巩膜病症(scleracierma)、蕈样肉芽肿病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)、皮肌炎、斑秃(alopecia greata)、慢性光化性皮炎、湿疹、白塞氏病、掌跖脓疱病(Pustulosis palmoplanteris)、坏疽性脓皮病(Pyoderma gangrenum)、赛杂瑞综合征(Sezary's syndrome)、特应性皮炎、系统性硬化病、和硬斑病。

中枢神经系统疾病：多发性硬化、精神分裂症。

因此，在一种实施方案中，本发明提供抑制PI3K-δ的方法，其包括用有效量的如本文公开的化合物接触PI3K-δ。

在一种实施方案中，本发明化合物是相对于PI3K-α的选择性PI3K-δ抑制剂。对于PI3K-δ抑制的给定化合物的相对选择性的确定被定义为(PI3K-α IC₅₀值/PI3K-δ IC₅₀值)的相对比率为至少2。在又一种实施方案中，对于给定的化合物，(PI3K-α IC₅₀值/PI3K-δ IC₅₀值)的相对比率为至少4。

在另一种实施方案中，本发明提供治疗PI3K-δ调节的疾病的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如本文公开的化合物。

在另一种实施方案中，本发明提供治疗由PI3K-δ调节的癌症疾病的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如本文公开的化合物。

本发明的化合物也在体内用作PI3K-δ抑制剂，用于研究PI3K-δ在生物过程(包括本文描述的疾病)中的体内作用。因此，本发明还包括在体内抑制PI3K-δ的方法，其包括给哺乳动物施用本发明的化合物或组合物。

因此，本发明的另一方面提供了治疗或预防PI3K-δ 介导的疾病或病症的方法，其包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。在一种实施方案中，这样的疾病包括哮喘和类风湿性关节炎。

本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗或预防PI3K-δ 介导的疾病或病症的药物中的用途。

剂量范围

式I化合物预防或治疗剂量的量值将当然会随着要治疗的病况的性质和严重程度以及式I的特定化合物及其给药途径而不同。它也将根据多种因素而不同，所述因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和个体患者的反应。通常，日剂量为哺乳动物每千克体重约0.001毫克活性剂(mg/kg)至约100 mg/kg，一般地，在0.01 mg/kg至约10 mg/kg之间。另一方面，在某些情况下可能有必要使用这些限度之外的剂量。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于人口服施用的制剂可以含有0.01 mg至10 g的活性剂，其与适当和适宜量的载体材料混合，其可从总组合物的约5至约99.95％变化。剂量单位形式将通常含有约0.1 mg至约0.4 g的活性成分，一般为0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400mg、或500 mg。

如果配制成固定剂量，则这种组合产品在上述剂量范围内使用本发明的化合物和其它药学上可接受的剂(在组合制剂不合适时)。

最终剂量方案将鉴于良好的医疗实践由主治医师考虑到多种因素确定，所述因素改变药物的作用，例如药的特定活性、疾病状态的特性和严重程度、患者的反应性、患者的年龄、状况、体重、性别和饮食、以及任何感染的严重性。可以考虑的其他因素包括施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性、和对治疗的耐受性/反应。适合用于治疗的涉及本文所述任何制剂的剂量的进一步细化由熟练从业人员无需过度实验地常规进行，特别是根据所公开的剂量信息和实验、以及在人体临床试验中观察到的药代动力学数据。合适的剂量可以通过使用已建立的实验来确定，所述实验用于确定药在体液或其它样品中的浓度和剂量响应的数据。

给药频率将取决于药剂的药代动力学参数和施用途径。调整剂量和施用，以提供活性部分的足够水平或维持期望的效果。因此，药物组合物可以以单剂量、多个分离剂量、连续输注、持续释放贮库、或它们的组合给药，以按要求维持药剂所需的最低水平。短效的药物组合物(即，短半衰期)可以每天一次或每天多次(例如每天两、三、或四次)施用。长效药物组合物可以每3至4天、每周、或每两周一次施用。泵，如皮下、腹膜内、或硬脑膜下的泵，可以优选用于连续输注。

药物组合物

本发明的另一方面提供了药物组合物，其包括式I的化合物与药学上可接受的载体。为了治疗任何前列腺素类介导的疾病，式I的化合物可以在剂量单位制剂中经口服、通过吸入喷雾、局部、肠胃外或直肠给药，所述剂量单位制剂含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等之外，本发明的化合物在治疗人中是有效的。

含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，且这样的组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与无毒的药学上可接受的适于生产片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉??伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可以通过已知技术进行包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。

口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水-易混溶的溶剂如丙二醇、PEG和乙醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性悬浮液含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇(hepta-deca-ethylene-oxycetanol)、或环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇酐)的缩合产物如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、或矿物油(如液体石蜡)中按配方制得。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。也可加入如上面列出的那些甜味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。

通过加入水适合用于制备水性悬浮液的可分散的粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已由上述那些举例说明。也可存在其它的赋形剂，例如，上述的那些甜味剂、矫味剂和着色剂。

发明的药物组合物还可以是水包油的乳剂形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、或矿物油(如液体石蜡)、或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可与甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可含缓和剂(demulcent)、防腐剂、和矫味剂及着色剂。药物组合物可以是灭菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可按照已知技术应用上面已提及的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。灭菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如1,3-丁二醇中的溶液。其中可用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，灭菌的不挥发性油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以应用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可在注射制剂制备中应用。

吸入给药的剂型可适宜配制为气雾剂或干粉剂。至于合适和/或适于吸入给药的组合物，优选地，活性物质是粒子尺寸减小的形式，更优选地，尺寸减小的形式是可获得的或通过微粉化获得。

在一种实施方案中，该药物制剂适合与在每次制动时释放计量药物的加压计量吸入器(pMDI)一起使用。pMDI用的制剂可以是在卤化烃推进剂中的溶液或悬浮液形式。pMDI中正在使用的推进剂的类型正在转换成氢氟烷烃(HFA)，也称作氢氟烃(HFC)。特别地，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)用于几种目前出售的药物吸入产品中。该组合物可包括用于吸入使用的其它药学上可接受的赋形剂，如乙醇、油酸、和聚乙烯吡咯烷酮等。

加压的MDI通常具有两个部件。首先具有罐部件，其中药物粒子在压力下以悬浮液或溶液形式储存。其次，具有用于抓握和制动该罐的接受器(receptacle)部件。通常，罐会包含多剂量的制剂，尽管也可以有单剂量的罐。该罐部件通常包括可从中排出该罐内容物的阀出口。通过在罐部件上施力以将其推入接受器部件，由此打开阀出口和使药物粒子从阀出口传送经过接受器部件并从接受器出口排出，从该pMDI中分配气雾剂药物。在从该罐中排出时，药物粒子被“雾化”，形成气雾剂。旨在让患者配合雾化药物的排出进行吸入，以使药物粒子夹带在患者的吸气流中并传送至肺部。通常，pMDI使用推进剂对该罐的内容物加压并从接受器部件的出口推出药物粒子。在pMDI中，制剂以液体或悬浮液形式提供并与推进剂一起位于容器内。该推进剂可呈多种形式，例如，该推进剂可包含加压气体或液化气体。

在另一实施方案中，该药物制剂适合与干粉吸入器(DPI)一起使用。适合用于DPI

中的吸入组合物通常包括活性成分粒子和药学上可接受的载体粒子。活性物质的粒度可以从大约0.1 μm至大约10 μm内变化；但是，为了有效输送至远端肺部，至少95%的活性剂粒子为5 μm或更小。各活性剂可以以0.01 - 99%的浓度存在。但是，各活性剂通常以该组合物总重量的大约0.05至50%，更通常大约0.2 - 20%的浓度存在。

如上所述，除活性成分外，该可吸入粉剂优选包括药学上可接受的载体，其可以包括可合意吸入的任何药理学惰性材料或材料组合。有利地，载体粒子包括一种或多种结晶糖；载体粒子可以包括一种或多种糖醇或多元醇。优选地，载体粒子是右旋糖或乳糖尤其是乳糖的粒子。在采用常规干粉吸入器，如Handihaler、Rotohaler、Diskhaler、Twisthaler和Turbohaler的本发明实施方案中，该载体粒子的粒度可以从大约10微米至大约1000微米内变化。在一些这些实施方案中，载体粒子的粒度可以从大约20微米至大约120微米内变化。在一些其它实施方案中，至少按重量计90%的载体粒子的粒度小于1000微米，优选为60微米至1000微米。这些载体粒子的相对较大的粒度产生良好的流动和夹带特征。当存在时，载体粒子的量基于粉末总重量按重量计通常为至多95%，例如至多90%、有利地至多80%、优选至多50%。如果存在，任何精细赋形剂材料的量基于粉末总重量按重量计可以为至多50%、有利地至多30%、尤其至多20%。该粉末可以任选地包含性能改良剂，如L-亮氨酸或其他氨基酸，和/或硬脂酸金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。

式I化合物还可以以栓剂形式给药，用于该药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在环境温度下为固体但在直肠温度下为液体的适当无刺激性赋形剂混合而制得，并因此会在直肠中融化以释放药物。这样的材料为可可豆脂和聚乙二醇。

对于局部应用，可使用含有式I化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液、或悬浮液等(对于本申请的目的，局部应用包括漱口剂和含漱剂)。局部制剂一般可包括药学上可接受的载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统、和软化剂。

与其它药物的组合

在一些实施方案中，式I化合物与一种或多种其它治疗剂组合在药物组合制剂或作为组合治疗的给药方案中，所述其它治疗剂具有抗炎症或抗过度增殖性质或有用于治疗炎症、免疫应答病症、或过度增殖性疾病(例如，癌症)。药物组合制剂或给药方案的其它治疗剂优选具有与式I化合物互补的活性，使得它们不会彼此不利地影响。这种药剂适合以对预期目的有效的量存在于组合中。

在本发明的一种实施方案中，式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受盐或前药，可以与一种或多种其它治疗剂共同施用，用于治疗和预防PI3Kδ介导的疾病。因此，在另一方面，本发明提供用于治疗PI3Kδ介导的疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和一种或多种其它治疗剂。

在一种实施方案中，例如为了治疗炎症性疾病类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、COPD、哮喘和变应性鼻炎，式I化合物可以与其它治疗剂组合，所述其它治疗剂诸如：(1) TNF-α抑制剂如Remicade?和Enbrel?)；(2)非选择性COX-I/COX-2抑制剂(如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林)；(3) COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；(4)用于治疗类风湿关节炎的其它治疗剂，其包括低剂量的甲氨蝶呤、来氟米特、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠道外或口服金；(5) 白三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂，如齐留通；(6) LTD4受体拮抗剂如扎鲁司特、孟鲁司特和普仑司特；(7) PDE4抑制剂，如罗氟司特；(8)抗组胺H1受体拮抗剂，如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、和氯苯那敏；(9) α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂，如丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素；(10) 抗胆碱能药如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵、哌仑西平、和替仑西平；(11) β-肾上腺素受体激动剂，如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙基肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、舒喘灵、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、和吡布特罗、或甲基黄嘌呤(methylxanthanines)(其包括茶碱和氨茶碱)、色甘酸钠；(12)胰岛素样生长因子I型(IGF-l)模拟物；(13) 具有降低全身性副作用的吸入的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德和糠酸莫米松。

在本发明的另一种实施方案中，式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受盐或前药，可以单独使用或与其它治疗剂组合使用，用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)，所述其它治疗剂包括标准化疗方案、和抗-CD20单克隆抗体、利妥昔单抗、苯达莫司汀、奥法木单抗、氟达拉滨、来那度胺、和/或硼替佐米。

组合治疗可以作为同时或顺序方案施用。当连续给药时，所述组合可以以两次或更多次施用。组合施用包括共同施用(使用分开的制剂或单一的药物制剂)和任一次序的连续施用，其中优选存在两种(或所有)活性治疗剂同时发挥其生物学活性的时间段。

方案和实施例

本文所用的缩写具有以下制表的含义。除非另有特别说明，非以下制表的缩写具有它们通常使用的含义。

ACN乙腈AcOH乙酸BASTN,N-双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫9-BBN9-硼杂双环[3.3.1]壬烷Boc氨基甲酸叔丁酯(tert-butoxycarbamate)CDI羰基二咪唑DCM二氯甲烷DEA二乙胺DIPEA二异丙基乙胺DMA二甲基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺EI电子电离EtOAc乙酸乙酯HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸甲铵HOBtN-羟基苯并三唑HPLC高效液相色谱法LC/MS与质谱仪偶联的液相色谱法MeCN乙腈mCPBA间氯过氧苯甲酸MeOH甲醇MS质谱(数据)NMMN-甲基吗啉NMR核磁共振(数据)Pd₂(dppf)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)RT室温Si-DPP PdSiliaCat^{?> DPP-Pd为一种独特的由抗浸出的有机陶瓷基质制成的二苯基膦钯(II)的非均相催化剂。由Silicycle出售；目录号R390-100。}T3P丙基膦酸酐TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃

合成方法

本发明的化合物可根据以下一般方案使用适当的材料进行制备，并通过随后的具体实施例进一步举例说明。实施例中例举的化合物不应被解释为构成本发明所考虑的仅有种类。因此，以下说明性实施例不受所列出的化合物或所用于说明目的的任何特定取代基的限制。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中使用的相关，通常，为了清楚起见，单个取代基显示与其中本发明上文的定义下允许有多个取代基的化合物的连接。

本领域的技术人员将容易理解可以使用以下制备操作程序的条件和过程的已知变化来制备这些化合物。除非另有说明，本发明现将在下面的非限制性实施例举例说明：

除非另有特别说明，所有反应在氮或氩气的惰性气氛下搅拌(机械、搅拌棒/搅拌板、或摇动)和进行。

除非另有说明，所有温度是摄氏度(℃)。环境温度为15-25℃。

大多数化合物通过反相制备性HPLC、硅胶上的MPLC、重结晶和/或过滤(swish) (悬浮在溶剂中，随后通过固体过滤)进行纯化。反应过程由薄层色谱(TLC)和/或LCMS 和/或NMR跟随，且仅用于说明给出了反应时间。

所有最终产物通过NMR和LCMS进行了分析。

中间体通过NMR和/或TLC和/或LCMS进行了分析。

一般合成方案

几种合成路线被用于本文所述化合物的合成中。在一种方法中，通过加入伯胺，随后环化，将4,6-二氯嘧啶-5-胺加工成共同的中间体Gen-1。例如，与醛的氧化环化将产生相应的嘌呤。接着，通过加入适当的基于碳、氧或硫-亲核试剂，将Gen-1加工成Gen-2。例如，与吡咯烷醇的反应将产生相应的氧连接的化合物，其中L为氧且A环是吡咯烷。

在修改的路线中，环A首先被引入。在这种情况下，4,6-二氯-5-硝基嘧啶与伯胺反应，随后经由L加入环A，将产生Gen-3。使用上述提及的实施例，吡咯烷醇的反应将产生具有氧接头L的Gen-3。最后，例如通过用氢和钯/炭氢化，将Gen-3的硝基还原。使用类似于用于制备Gen-1的化学作用，将氨基嘧啶中间体最终转化成Gen-2。

有时，环A被并入带有保护基的结构中，形成中间体如Gen-4。将该保护基团除去并用不同的R³官能化，得到最终化合物(指定的Gen-2)。例如，Boc保护基可以通过用稀酸处理除去。带有保护基的A环也可以在很早的顺序中引入，以类似以上制备Gen-3的方式经由Gen-5进行。

这些一般合成方法的实例可以在本文所附的数个实施例的合成描述中找到。

通向中间体 Gen-1的替代方法是将6-氯嘌呤进行烷基化，随后在8位上进行碘化。引入K-R²，得到Gen-1，实例包括采用Suzuki反应引入芳基，加入醇、酚、胺、苯胺，和羰基化以得到酰胺。替代选择地，氯碘代嘌呤中间体可以与环A进行反应，以提供Gen-6，并进一步经由K-R²的引入加工成Gen-2。

环A可以被完全引入，其用(R³)n连接加工，或引入保护基团(如Gen-4或Gen-7)。随后，可以通过加入R³脱保护。实例包括与羧酸或酰氯的酰胺形成，烷基化，经由碱介导的SNAr或钯介导的芳基化，或氨基甲酸酯和脲的形成。

表1的化合物实施例

实施例1 - 化合物1-1的制备：

中间体I，6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤，以公开的国际申请WO 12/037266中所述的方式制得，在此将其并入作为参考，其公开了用于癌症治疗的作为PI3K-δ抑制剂的杂环基-取代的嘌呤衍生物的制备。

将(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (5.00 g, 26.7 mmol)在50 mL THF中的溶液用60％氢化钠的矿物油悬浮液(1.6 g, 40 mmol)处理。将悬浮液搅拌10分钟，然后加入中间体 I (7.40 g, 26.7 mmol)在20 mL DMF中的混合物。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用1 N NaOH、水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(0-30% MeOH/DCM梯度)纯化，得到1-1。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 4.15 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.65 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.30-2.10 (m, 2 H), 1.36 (m, 9 H), 1.32 (t, J = 9.1 Hz, 3 H)；MS (EI)  C₂₁H₃₀N₇O₃ [M+H]⁺的计算值428；实测值428。

实施例1A – 中间体 IV和1-3的制备：

通向中间体 IV的会聚性方法

步骤1和2：6-氯-9-乙基-8-碘-9H-嘌呤的制备。

向10-L 4-颈圆底烧瓶中，置入6-氯-9H-嘌呤 (500 g, 3.24 mol)、碘乙烷(1009 g, 6.47 mol)和碳酸钾(447 g, 3.23 mol)于DMSO (5 L)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将其用盐水稀释，用3 x 1.5 L乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1：2)洗脱，得到6-氯-9-乙基-9H-嘌呤。

向用氮气惰性气氛净化并维持的10-L 4-颈圆底烧瓶中，置入二异丙基胺(200 g, 1.98 mol)在THF(1.2 L)中的溶液。随后在-78℃加入2.5 M n-BuLi (736 mL, 1.40当量)。搅拌30分钟后，在-78℃搅拌下逐滴加入6-氯-9-乙基-9H-嘌呤 (240 g, 1.31 mol)的THF (1.2 L) 溶液。将所得溶液在-78℃搅拌5分钟，然后在-78℃加入I₂ (467 g, 1.84 mol)的THF (1.2 L)溶液。将所得溶液在-78℃再搅拌10分钟，然后通过加入200 mL NH₄Cl水溶液停止反应。有机层用2 x 1.5 LNa₂S₂O₃水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将得到的固体用2 x 200 mL二乙醚洗涤，得到6-氯-9-乙基-8-碘-9H-嘌呤。

步骤3和4：(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的制备

向用氮气惰性气氛净化并维持的10-L 4-颈圆底烧瓶中，置入5-溴-2-碘嘧啶(590 g, 2.07 mol)的THF (3 L)溶液。随后在0℃搅拌下逐滴加入1 M二甲基锌溶液(3.11 L, 3.11 mol)。向此中加入Pd(PPh₃)₄ (120 g, 104 mmol)。将所得溶液在0℃搅拌3小时，然后通过加入 600 mL NH₄Cl水溶液停止反应。将得到的溶液用2 x 1.5 L乙酸乙??酯萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1：50)洗脱，得到5-溴-2-甲基嘧啶。

向用氮气惰性气氛净化并维持的10-L 4-颈圆底烧瓶中，置入5-溴-2-甲基嘧啶(184 g, 1.06 mol)和B(i-PrO)₃ (240 g, 1.28 mol)在THF/甲苯(3/3 L)中的溶液。随后在-78℃搅拌下逐滴加入2.5 M n-BuLi溶液(510 mL, 1.28 mol)。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后通过加入200 mL NH₄Cl水溶液停止反应。将有机相干燥并在真空下浓缩。水相用AcOH调节至pH 4。将固体通过过滤收集，并在烘箱中减压干燥，得到(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸。

步骤 5：6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤的制备。

向用氮气惰性气氛净化并维持的5-L 4-颈圆底烧瓶中，置入6-氯-9-乙基-8-碘-9H-嘌呤 (242 g, 784 mmol)、(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(108 g, 783 mmol)、碳酸钾(162 g, 1.17 mol)和Pd(dppf)Cl₂-DCM (32 g, 39 mmol)在二噁烷(2.4 L)和水(480 mL)中的溶液。将所得溶液在90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用2 x 1.5 L乙酸乙??酯萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(5：1：1)洗脱，得到6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤 (中间体IV)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.12 (s, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 1.57-1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS (EI) C₁₂H₁₂N₆Cl [M+H]⁺的计算值275；实测值275。

通向中间体 IV的线性方法

将4,6-二氯嘧啶-5-胺(20.0 g, 122 mmol)、乙胺盐酸盐(19.9 g, 243 mmol)、碳酸钾(50.7 g, 367 mmol)在乙醇(100 mL)中的混合物加热至50℃，进行39小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM(750 mL)稀释，然后过滤。滤饼用DCM(250 mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，得到6-氯-N4-乙基嘧啶-4,5-二胺。MS (EI) C₆H₁₀ClN₄ [M+H]⁺的计算值173；实测值173。

向6-氯-N4-乙基嘧啶-4,5-二胺(16.4 g, 91 mmol)和2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯 (15 g, 90 mmol)在50 mL DME中的混合物中，加入叔丁醇钠(9.1 g, 92 mmol)于DME (25 mL)中的浆液。反应混合物在40 ~ 20℃下搅拌2小时，然后通过加入75 mL水和75 mL  EtOAc停止反应。反应混合物用EtOAc (75 mL x 2)萃取。水层中加入乙酸(5.3 mL, 92 mmol)，形成浆液。将固体通过过滤收集，用75 mL 1：1 DME/水洗涤，在35℃真空中干燥过夜，得到N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。MS (EI) C₁₂H₁₄ClN₆O [M+H]⁺的计算值293；实测值293。

向三甲基甲硅烷基N-(三甲基甲硅烷基)亚氨逐乙酸酯(acetimidate)(BSA, 22 mL, 91 mmol)中，分批加入N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺 (5.0 g, 17 mmol)。将反应溶液加热至55℃，进行1小时，然后冷却至室温。将形成的固体通过过滤收集，用庚烷(15 mL)洗涤。将固体在50℃真空中干燥过夜，得到6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤。MS (EI) C₁₂H₁₂ClN₆  [M+H]⁺的计算值275；实测值275。

1-3的制备。

向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (5.7 g, 30 mmol)的THF (80 mL)溶液中，加入在矿物油中的60% NaH(2.0 g, 50 mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入中间体 IV (7.0 g, 26 mmol)。将溶液在20℃搅拌15小时，然后冷却，用水(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x10 mL)萃取。将合并物减压浓缩，得到1-3。MS (EI) C₂₁H₂₈N₇O₃ [M+H]⁺的计算值 426；实测值426。

实施例1B –  1-44的制备：

向消旋-反式-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (0.5 g, 2.44 mmol)的THF (10 mL)溶液中，加入60%NaH 在矿物油中的悬浮液(0.13 g, 3.2 mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入中间体 IV(0.45 g, 1.6 mmol)。将混合溶液在20℃下搅拌20小时。将混合物冷却，加入水(10 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩，得到1-44。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)  δ 9.13 (s, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 5.96-5.94 (m, 1 H), 5.46-5.34 (m, 1 H), 4.50-4.45 (m, 2 H), 3.88-3.74 (m, 4 H), 2.83 (s, 3 H), 1.50-1.46 (m, 12 H)。MS (EI) C₂₁H₂₇FN₇O₃ [M+H]⁺的计算值444；实测值444。

实施例2 - 化合物1-2的制备：

将1-1 (4.55 g, 10.6 mmol)在50 mL  DCM中的溶液用5 mL TFA处理并搅拌1小时。将不完全的反应然后用5 mL TFA再处理。在再搅拌1小时后，将反应混合物浓缩至干。将油状残留物溶解在4：1 DCM：MeOH中，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到1-2；中间体II。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1 H), 7.96 (1 H), 5.65 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.15-3.12 (m, 2 H), 2.93-2.89 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；MS (EI) C₁₆H₂₂N₇O [M+H]⁺的计算值328；实测值328。

实施例3 - 化合物1-10的制备：

将1-2 (25 mg, 0.076 mmol)在1 mL DMF中的溶液加入到含有氯甲酸3-(三氟甲基)苯基酯(24 mg, 0.10 mmol)的反应瓶中。加入三乙胺(0.021 mL, 0.15 mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将混合物过滤，用DMSO (1 mL)洗涤过滤器。滤液经反相HPLC纯化，并将纯化的级分在减压下浓缩，得到1-10，为TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.55-7.53 (m, 4 H), 5.90 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.82-3.60 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.36-2.30 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₄H₂₅F₃N₇O₃ [M+H]⁺的计算值516；实测值516。

实施例4 - 化合物1-13的制备：

步骤 1：中间体 III的制备。

将 4,6-二氯-5-硝基嘧啶(2.00 g, 10.3 mmol)在20 mL  THF中的溶液冷却至-78℃，并用i-Pr₂NEt (2.00 mL, 11.5 mmol)处理，随后滴加33%甲胺的乙醇溶液(1.30 mL, 10.9 mmol)。将混合物搅拌60分钟，并使其升温至室温。LC/MS分析表明良好转化成所需的中间体；6-氯-N-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺。浓缩至干以除去乙醇，然后再溶解在THF中，并再次浓缩以除去乙醇痕迹。MS (EI) C₅H₆ClN₄O₂ [M+H]⁺的计算值189；实测值189。

在单独的烧瓶中，将(S)-3-((6-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.50 g, 4.42 mmol)溶解在THF (20 mL)中，并用60%氢化钠的矿物油悬浮液(1.30 g, 32.5 mmol)处理。将反应??搅拌20分钟。接着，在THF中加入上述中间体，将反应在室温搅拌。在搅拌30分钟后，LC/MS分析显示产物已形成。用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(0-50% EtOAc/DCM)纯化，得到(S)-3-((6-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₁₄H₂₂N₅O₅ [M+H]⁺的计算值 340；实测值340。

将(S)-3-((6-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.50 g, 4.42 mmol)、Pd/C (0.235 g, 0.221 mmol)在乙酸乙酯(10 mL)中的悬浮液置于真空中，并用氢气净化三次。将悬浮液在氢气(气球)气氛下剧烈搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。所得残余物通过SiO₂色谱法(0-20% MeOH/DCM, 然后0-100% EtOAc/DCM梯度)纯化，得到所需产物；中间体III。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.51 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 2.82-2.81 (m, 3 H), 2.13-1.95 (m, 2 H), 1.36-1.34 (m, 9 H)；MS (EI) C₁₄H₂₄N₅O₃ [M+H]⁺的计算值310；实测值310。

步骤 2： 1-13的制备。

将中间体III(25 mg, 0.081 mmol)在1 mL DMF中的溶液用6-甲氧基-5-甲基烟醛(25 mg, 0.17 mmol)随后用偏亚硫酸钠(30 mg, 0.16 mmol)处理。将反应混合物加热至100℃并搅拌6小时。冷却至室温。过滤并通过反相色谱法纯化，得到所需产物的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 5.80 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.62 (m, 1 H), 3.50-3.44 (m, 2 H), 3.38-3.33 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 1.38-1.36 (m, 9 H)；MS (EI) C₂₂H₂₉N₆O₄ [M+H]⁺的计算值441；实测值441。

实施例4A -  1-43的制备：

向(S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-3) (9 g, 21 mmol)的DCM (100 mL)溶液中，加入 TFA (25 mL)，将反应在20℃搅拌2小时。将混合物冷却，加入碳酸氢钠水溶液(饱和的, 100 mL)，并用二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物在减压下浓缩，得到(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤(中间体V)。MS (EI) C₁₆H₂₀N₇O [M+H]⁺的计算值 326；实测值326。

向中间体V (50 mg, 0.15 mmol)的DCM (3 mL)溶液中，加入TEA (0.04 mL, 0.3 mmol)和氯甲酸乙酯(0.04 mL, 0.3 mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应浓缩，得到残余物，将其通过制备性HPLC(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到1-43。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.13–3.97 (m, 2 H), 3.78–3.39 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 2.35-2.20 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.22-1.15 (m, 3 H)。MS (EI) C₁₉H₂₄N₇O₃ [M+H]⁺的计算值398；实测值398。

实施例4B - 1-47的制备：

步骤1和2：4-(苄基氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。

将消旋-反式-3-(苄基氧基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (按照WO 1999/64399中所述制备)(100 mg, 0.34 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物用戴斯-马丁试剂(430 mg, 1 mmol)处理，并在室温搅拌 2小时。将反应混合物用DCM(20 mL)稀释，用NaHCO₃水溶液(10 mL)和Na₂SO₃水溶液(10 mL)洗涤，然后干燥 (Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。将残余物通过SiO₂色谱法(乙酸乙酯/石油醚 1：10)纯化，得到3-(苄基氧基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₁₆H₂₂NO₄ [M+H]⁺的计算值292；实测值292。

将消旋-3-(苄基氧基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (200 mg, 0.69 mmol)在DCM (20 mL)中的混合物用双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST) (460 mg, 2 mmol)处理，并在室温搅拌15小时。该混合物用NaHCO₃水溶液(20 mL)洗涤并浓缩，然后通过 SiO₂ 色谱法(乙酸乙酯/石油醚 1：10)纯化，得到消旋-4-(苄基氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₁₆H₂₂F₂NO₃ [M+H]⁺的计算值314；实测值314。

步骤3和4：1-47的制备。

在室温将消旋-4-(苄基氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.16 mmol)和10% Pd(OH)₂/C (10 mg)在MeOH (10 mL)中的悬浮液在H₂气氛下搅拌15小时。将混合物过滤并浓缩，得到消旋-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₉H₁₆F₂NO₃ [M+H]⁺的计算值224；实测值224。

将中间体 IV (37 mg, 0.13 mmol)、消旋-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (30 mg, 0.13 mmol)在THF (3 mL)中的混合物用60％NaH在矿物油中的悬浮液(11 mg, 0.27 mmol)处理，并在室温下搅拌15小时。加入水 (0.5 mL)，并将混合物浓缩至干。将残余物通过SiO₂色谱法(MeOH / DCM 1：10)纯化，得到1-47。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (s, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 6.05-5.90 (m, 1 H), 4.39-4.34 (m, 2 H), 3.87-3.66 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H), 1.38-1.30 (m, 12 H)。MS (EI) C₂₁H₂₆F₂N₇O₃ [M+H]⁺的计算值462；实测值462。

实施例4C –  1-49的制备：

在0℃向中间体Ⅴ(100 mg, 0.307 mmol)在DCM (20 mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA (0.107 mL, 0.615 mmol)，随后逐滴加入三光气(36.5 mg, 0.123 mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃用2-(二甲基氨基)乙醇(23 mg, 0.26 mmol)处理。将所得混合物在室温下再搅拌1小时并冷却，加入水(10 mL)，用DCM(2 x 30 mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相色谱法纯化，得到1-49。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 6.03–5.97 (m, 1 H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.31–4.20 (m, 2 H), 3.88–3.62 (m, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 2.78–2.66 (m, 2 H), 2.42–2.32 (m, 8 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₁H₂₉N₈O₃ [M+H]⁺的计算值441；实测值441。

实施例4D –  1-51的制备：

步骤1、2、和3：中间体VI和VII的制备。

向用氮气惰性气氛净化并维持的5-L 4-颈圆底烧瓶中，置入6-氯-9H-嘌呤 (150 g, 971 mmol)的DMSO (2 L)溶液和碳酸钾(202 g, 1.46 mol)。随后在室温搅拌下逐滴加入碘乙烷(228 g, 1.46 mol)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后通过加入2 L水停止反应。将得到的溶液用3 x 1 L二氯甲烷萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(EtOAc/己烷；1：1)纯化，得到6-氯-9-乙基-9H-嘌呤。

向用氮气惰性气氛净化并维持的3-L 4-颈圆底烧瓶中，在THF (500 mL)中置入60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(18.5 g, 462 mmol)。随后在0℃搅拌下逐滴加入(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (72 g, 385 mmol)在THF (540 mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌15分钟。在室温下向此中分几批加入6-氯-9-乙基-9H-嘌呤 (70 g, 383 mmol)。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过加入500 mL水终止，用6 x 300 mL乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过SiO₂ 色谱法(DCM/MeOH；20：1)纯化，得到(3S)-3-[(9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (中间体VI)。

向用氮气惰性气氛净化并维持的5-L 4-颈圆底烧瓶中，置入HN(iPr)Cy (44.8 g, 318 mmol)在THF (1.4 L)中的溶液。随后于-78℃搅拌下逐滴加入 2.4 N n-BuLi (126 mL)，将所得溶液在-78℃搅拌30分钟。于-78℃搅拌下，向该溶液中逐滴加入(3S)-3-[(9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (70 g, 210 mmol)在THF (700 mL)中的溶液。在-78℃搅拌另外30分钟后，将该混合物在-78℃用碘(80.5 g, 317 mmol)的THF (420 mL)溶液处理。所得溶液在-78℃再搅拌1小时，然后通过加入500/1000 mL的NH₄Cl水溶液(500 mL)和Na₂SO₃水溶液(1000 mL)停止反应。将得到的溶液用2 x 500 mL乙酸乙酯萃取，将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(EtOAc/石油醚, 1：1)纯化，得到(3S)-3-[(8-碘-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (中间体VII)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59-8.39 (d, 1 H), 5.99-5.75 (s, 1 H), 4.45-4.15 (m, 2 H), 3.90–3.40 (m, 4 H), 2.45–2.15 (m, 2 H), 1.70–1.45 (m, 12 H)。MS (EI) C₁₆H₂₂IN₅O₃ [M+H]⁺的计算值460；实测值460。

步骤 4： 1-51的制备。

向小瓶中装入中间体VII(140 mg, 0.305 mmol)、2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(83 mg, 0.31 mmol)、和PdCl₂(dppf)-DCM (22 mg, 0.030 mmol)。使烧瓶真空/用氩气反充三次。加入二噁烷(3 mL)，接着加入2 N Na₂CO₃ (0.11 mL, 0.22 mmol)。将小瓶在85℃加热16小时，通过硅胶塞过滤，用DCM和MeOH洗涤。浓缩并经反相色谱法纯化，得到1-51的TFA盐。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.34-8.32 (d, 1 H), 7.30-7.28 (d, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 4.32-4.29 (m, 2 H), 3.49-3.45 (m, 4 H), 2.45-2.15 (m, 2 H), 1.37-1.35 (m, 9 H), 1.29-1.26 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₂H₂₇F₂N₆O₄ [M+H]⁺的计算值477；实测值477。

化合物1-4至1-9、1-11、1-36至1-38以实施例3所述的类似方式使用相应的氯甲酸酯试剂和中间体 II制得。

化合物1-12、1-40至1-42以实施例1所述的类似方式使用相应的醇和中间体I制得。

化合物1-14 至1-35和1-39以实施例4所述的类似方式使用相应的醛(化合物1-32使用多聚甲醛)制得。

化合物1-45以实施例1A所述的类似方式制得；其中将(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代为 3-乙基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(经由J. Med. Chem. 2010, 53, 6730-6746中概述的路线制备)。

化合物1-46以实施例1A所述的类似方式制得；其中将(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代为顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(经由WO 2005/014582 A1中概述的路线制备)。

化合物1-48 以实施例1A所述的类似方式制得；其中将(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代为(2R,3R)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(经由Tetrahedron  Lett. 2011, 52, 5036-5038和WO 2009/013211 A2中概述的路线制备)。

化合物1-50以实施例4C所述的类似方式由中间体 V制得。

表1

表2的化合物实施例

实施例5 - 化合物2-2的制备：

步骤 1： 3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。

将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.00 g, 5.34 mmol)在10 mL THF中的溶液用60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(250 mg, 6.25 mmol)处理。将混合物搅拌10分钟，然后加入中间体 I (350 mg, 1.27 mmol)在10 mL DMF中的混合物。将反应混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释并用1 N NaOH、水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将油状残余物通过SiO₂色谱法(0-30% MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS (EI) C₂₁H₃₀N₇O₃ [M+H]⁺的计算值428；实测值428。

步骤 2： 8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤的制备。

将3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.50 g, 3.51 mmol)在10 mL二噁烷中的溶液用4 M HCl二噁烷溶液(4.0 mL, 16 mmol)处理。将反应混合物搅拌直至LC/MS分析表明完全转化成脱保护的胺。将混合物浓缩至干，得到8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤的HCl盐。MS (EI) C₁₆H₂₂N₇O [M+H]⁺的计算值328；实测值328。

步骤 3： 环戊基(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备。

将8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤的 HCl盐(40 mg, 0.10 mmol)在1 mL DMF中的溶液，用三乙胺(0.070 mL, 0.50 mmol)随后用环戊基甲酰氯(25 mg, 0.19 mmol)处理。将混合物搅拌过夜，过滤，并通过反相色谱法纯化，在适当的LC级分冻干后，得到2-2的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 5.88-5.80 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.85-3.37 (m, 4 H), 3.81 (m, 3 H), 2.80 (m, 1 H), 2.53 (m, 3 H), 2.35-2.14 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.65-1.55 (m, 4 H), 1.50-1.42 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₂H₃₀N₇O₂ [M+H]⁺的计算值424；实测值424。

实施例6 - 化合物2-39的制备：

在0℃将中间体 II(30 mg, 0.092 mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(14 mg, 0.11 mmol)在1 mL DMF中的溶液用i-Pr₂NEt (0.10 mL, 0.57 mmol)和丙烷膦酸酐(T3P；0.11 mL, 0.25 mmol)处理。将小瓶密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用DMSO (1 mL)洗涤过滤器。将粗产物溶于2 mL DMSO/DMF中，通过反相HPLC纯化。将所需的级分在减压下浓缩，得到2-39。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00-3.60 (m, 4 H), 2.53-2.52 (m, 3 H), 2.35-2.20 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₁H₂₆N₉O₂ [M+H]⁺的计算值436；实测值436。

实施例6A –  2-15的制备：

将在乙腈(1.5 mL)中含有中间体 II (25 mg, 0.076 mmol)、2-氰基乙酸(9 mg, 0.1 mmol)、PS-三苯基膦(119 mg, 0.229 mmol)和三氯乙腈(0.038 mL, 0.38 mmol)的混合物加热至150℃，进行10分钟。一旦冷却，将混合物过滤，用DMSO (1.5 mL)洗涤残余物。将合并的有机萃取物经反相色谱法进行纯化，得到2-15的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 3.82 (m, 3 H), 3.88-3.54 (m, 4 H), 2.53 (m, 3 H), 2.33-2.19 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。MS (EI) C₁₉H₂₃N₈O₂ [M+H]⁺的计算值395；实测值395。

实施例7 - 化合物2-88的制备：

将中间体 II (100 mg, 0.305 mmol)在2 mL DMF中的溶液用噁唑-4-甲酸(100 mg, 0.884 mmol)和HATU(2-1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸甲铵( hexafluorophosphate methanaminium)；200 mg, 0.526 mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过反相色谱法纯化，随后将所需级分冻干，得到2-88的TFA盐。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64-8.61 (m, 1 H), 8.48-8.47 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 3.95-3.60 (m, 2 H), 3.81-3.80 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.35-2.20 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₀H₂₃N₈O₃ [M+H]⁺的计算值423；实测值423。

实施例7A -  2-107的制备：

向环丙烷甲酸(27 mg, 0.31 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液中加入HATU (88 mg, 0.23 mmol)和4-甲基吗啉(0.034 mL, 0.31 mmol)。将混合溶液在20℃搅拌15分钟，然后加入(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤 (中间体V) (50 mg, 0.15 mmol)，并将该溶液在20℃搅拌15小时。将混合物冷却，加入水(10 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过制备型反相HPLC进行纯化，用含0.05% TFA的乙腈/水洗脱，得到2-107。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 5.87-5.98 (m, 1 H), 4.37-4.36 (m, 2 H), 4.08-3.70 (m, 2 H), 3.67-3.39 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.51-2.24 (m, 2 H), 1.84-1.75 (m, 1 H), 1.36-1.34 (m, 3 H), 0.67-0.57 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₀H₂₄N₇O₂ [M+H]⁺的计算值394；实测值394。

实施例7B –  2-137和2-138的制备：

向1-44 (0.17 g, 0.38 mmol)在MeOH (2 mL)中的溶液中加入4 N HCl 二噁烷(1 mL)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到盐酸盐。MS (EI) C₁₆H₁₉FN₇O [M+H]⁺的计算值344；实测值344。将该中间体溶于二氯甲烷(2 mL)中，用三乙胺(0.2 mL, 1.4 mmol)随后用环丙基甲酰氯(44 mg, 0.42 mmol)处理。将混合溶液在20℃搅拌0.5小时，浓缩至干，残余物通过制备型反相HPLC纯化，用含有10 mM NH₄HCO₃的乙腈/水洗脱，得到2-137和2-138的混合物。然后将外消旋混合物使用以下条件通过手性柱色谱法拆分：柱AD-H 4.6x250mm 5um, CO₂/EtOH (0.1% DEA), 柱温40℃。化合物2-137被洗脱于3.8分钟，而其对映异构体 2-138被洗脱于5.1分钟。

化合物2-137：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.20 (s, 2 H), 8.66 (m, 1 H), 6.11-6.00 (m, 1 H), 5.60-5.39 (m, 1 H), 4.51-4.46 (m, 2 H), 4.29-3.90 (m, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.50-1.47 (m, 3 H), 1.00-0.90 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₀H₂₃FN₇O₂ [M+H]⁺的计算值412；实测值412。

化合物2-138：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 2 H), 8.68-8.64 (m, 1 H), 6.13-5.99 (m, 1 H), 5.61-5.38 (m, 1 H), 4.52-4.45 (m, 2 H), 4.32-3.88 (m, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 1.89-1.81 (m, 1 H), 1.51-1.46 (m, 3 H), 1.01-0.84 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₀H₂₃FN₇O₂ M+H]⁺的计算值412；实测值412。

实施例7C –  2-139和2-140的制备：

步骤1和2：2-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯的制备。

在0℃向消旋-2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯 (500 mg, 2.37 mmol；该双环的合成描述在WO 2005/000806中)在MeOH (4.7 mL)的溶液中，分数份加入硼氢化钠(134 mg, 3.55 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，升温至室温并连续搅拌过夜。该混合物用饱和氯化铵水溶液停止反应，减压蒸发甲醇。所得含水残留物用CH₂Cl₂ (3x)萃取，将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到消旋-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物，其未经进一步纯化使用。

向消旋-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯 (243 mg, 1.14 mmol)在THF (9 mL)中的溶液中，加入60%NaH在矿物油中的悬浮液(150 mg, 3.75 mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，之后加入中间体 IV (250 mg, 0.91 mmol)。将反应升温至室温并搅拌15小时。然后用水(10 mL)停止反应，并用乙酸乙酯(2 x10 mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法(30～100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到消旋-2-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₂₃H₃₀N₇O₃ [M+H]⁺的计算值452；实测值452。

步骤3、4和5：对映异构体2-139和2-140的制备。

向烧瓶中装入消旋-2-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯 (323 mg, 0.715 mmol)和DCM (2 mL)。向该溶液中加入TFA (0.50 mL)。将反应在室温搅拌5.5小时，然后真空除去溶剂，将残余物置于高真空下3小时，得到消旋-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤的TFA盐，其未经进一步纯化使用。MS (EI) C₁₉H₂₁N₇O [M+H]⁺的计算值352；实测值352。

向小瓶中加入消旋-6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、TFA (0.333 g, 0.715 mmol)、环丙烷甲酸(0.068 mL, 0.86 mmol)、HATU (0.299 g, 0.787 mmol)、DMF (4.77 mL)和i-Pr₂NEt (1.0 mL, 5.7 mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc和水稀释，再然后用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水、硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-20% EtOAc至10：1：1：1 EtOAc/MeOH/丙酮/水，在EtOAc中)纯化，得到环丙基((1R,2S,4S和1S,2R,4S)-2-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)甲酮。此外消旋混合物然后通过手性SFC使用Chiralpak, AD-H, 21 x 250 (mm)柱分离，用25% MeOH/CO₂以70 mL/min的流速洗脱，得到2-139 (保留时间4.75分钟)和2-140 (保留时间7.85分钟)。化合物2-139和2-140是环丙基([(1R,2R,4S)或(1S,2S,4R)]-2-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)甲酮。

化合物2-139：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 5.51–5.28 (m, 1 H), 5.06–4.83 (m, 1 H), 4.71–4.41 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.40–2.02 (m, 1 H), 1.99–1.37 (m, 6 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.79–0.65 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₂H₂₆N₇O₂ [M+H]⁺的计算值420；实测值420。

化合物2-140：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 5.51–5.28 (m, 1 H), 5.06–4.83 (m, 1 H), 4.71–4.41 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.40–2.02 (m, 1 H), 1.99–1.37 (m, 6 H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.79–0.65 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₂H₂₆N₇O₂ [M+H]⁺的计算值420；实测值420。

实施例7D -  2-147的制备：

向1-51 (35 mg, 0.073 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入 TFA (0.11 mL, 1.5 mmol)。该混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应减压浓缩，得到(S)-8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤TFA。MS (EI) C₁₇H₁₉F₂N₆O₂ [M+H]⁺的计算值377；实测值377。

向小瓶中，在DMF (1 mL)中加入(S)-8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤TFA (40 mg, 0.11 mmol)  环丙烷甲酸(0.008 mL, 0.1 mmol)、HATU (49 mg, 0.13 mmol)和DIEA (0.11 mL, 0.64 mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，然后过滤并通过反相HPLC纯化，得到2-147，为TFA盐。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)：δ 8.67 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.34-8.32 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 6.05-5.95 (m, 1 H), 4.41-4.38 (m, 2 H), 4.12-3.55 (m, 4 H), 2.50-2.35 (m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 1 H), 1.41 (t, 3 H), 0.92-0.77 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₁H₂₃F₂N₆O₃ [M+H]⁺的计算值445；实测值445。

化合物2-1、2-2、2-8、2-9、2-11至2-14、和2-90至2-93以实施例5所述的类似方式由相应的酰氯和中间体 II制得。

化合物2-4 和2-5以实施例7所述的类似方式由相应的羧酸和中间体 II制得，并将其中的HATU试剂替代为EDC和HOBt。

化合物2-6、2-7、2-10以实施例7所述的类似方式由相应的羧酸和中间体 II制得。

化合物2-16至2-23以实施例6A所述的类似方式由相应的羧酸和取代的吡咯烷制得。

化合物2-24以实施例7所述的类似方式由相应的羧酸和取代的吡咯烷制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱AS-H 2.1x250mm 5um, 流速70 mL/min, 6分钟的运行时间, 流动相15% MeOH, 85% CO2 (含有 0.25%二甲基乙基胺), 波长220 nm, 0.25 mL 80 mg/mL MeOH溶液的注射剂。化合物2-24洗脱于4.8分钟，而其对映异构体洗脱于3.8分钟。

化合物2-25和2-26以实施例5所述的类似方式由相应的酰氯和中间体V 制得。

化合物2-27至2-87以实施例6所述的类似方式由相应的羧酸和取代的吡咯烷制得。

化合物2-89由化合物1-34以实施例5所述的类似方式制得。

化合物2-94由化合物1-13以实施例5所述的类似方式制得。

化合物2-95由化合物1-35以实施例5所述的类似方式制得。

化合物2-96由化合物1-39以实施例5所述的类似方式制得。

化合物2-97以实施例5所述的类似方式由相应的酰氯和取代的吡咯烷制得。

化合物2-98由化合物1-48以实施例5所述的类似方式制得。

化合物2-99由化合物1-47以实施例5所述的类似方式制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱AY-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速2.55, 共溶剂 MeOH：ACN=1：1 (0.1% DEA), 共溶剂流速0.45, 柱温40℃。化合物2-99洗脱于23.0分钟，而其对映异构体洗脱于11.8分钟。

化合物2-100由化合物1-46以实施例5所述的类似方式制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱AD-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速2.55, 共溶剂MeOH：ACN=1：1(0.1% DEA), 共溶剂流速0.45, 柱温40℃。化合物2-100洗脱于7.1分钟，而其对映异构体洗脱于15.2分钟。

化合物2-101至2-104以实施例6所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得。

化合物2-105和2-106以实施例7所述的类似方式由中间体II和相应的羧酸制得。

化合物2-107至2-116、2-121至2-123、2-128、2-129、2-136以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得。

化合物2-117至2-120以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：Thar SFC Prep 80, 柱ChiralPak OJ-H 20x250mm 5um, 流速70 g/min, 流动相CO₂/EtOH 90/10 (0.1% DEA), 反压100 bar, 波长214 nm, 柱温35°C, 循环时间7.6分钟, 每次注射14 mg 20 mg/mL MeOH溶液。2-117、2-118、2-119和2-120的保留时间分别为4.07、4.18、5.51和6.64分钟。

化合物2-124和2-125以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱OZ-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速1.95, 共溶剂MeOH (0.1% DEA), 共溶剂流速1.05, 柱温40℃。化合物2-124洗脱于4.5分钟，而其对映异构体 2-125洗脱于3.9分钟。

化合物2-126和2-127以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱OZ-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速1.95, 共溶剂MeOH (0.1% DEA), 共溶剂流速1.05, 柱温40℃。化合物2-126洗脱于2.8分钟，而其对映异构体 2-127洗脱于4.7分钟。

化合物2-130和2-131以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱OZ-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速1.95, 共溶剂MeOH (0.1% DEA), 共溶剂流速1.05, 柱温40℃。化合物2-130洗脱于4.4分钟，而其对映异构体 2-131洗脱于6.0分钟。

化合物2-132和2-133以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱OZ-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速1.95, 共溶剂MeOH (0.1% DEA), 共溶剂流速1.05, 柱温40℃。化合物2-132洗脱于4.2分钟，而其对映异构体 2-133洗脱于6.9分钟。

化合物2-134和2-135以实施例7A所述的类似方式由中间体 V和相应的羧酸制得，然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：柱OZ-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速1.95, 共溶剂MeOH (0.1% DEA), 共溶剂流速1.05, 柱温40℃。化合物2-134洗脱于3.4分钟，而其对映异构体 2-135洗脱于5.1分钟。

化合物2-141以实施例7A所述的类似方式将N-Boc-3-羟基吡咯烷代替为N-Boc-3-羟基-3-甲基吡咯烷制得。

化合物2-142至2-146以实施例7D(化合物2-147)所述的类似方式制得。

表 2

表3的化合物实施例

实施例8 - 化合物3-2的制备：

将6-氯-N⁴-甲基嘧啶-4,5-二胺(300 mg, 1.89 mmol)在1 mL DMF中的溶液用三氯化铁(III)六水合物(204 mg, 0.756 mmol)随后用6-(三氟甲基)烟醛(364 mg, 2.08 mmol)处理。将反应混合物升温至85℃，用空气通过反应混合物鼓泡，并搅拌48小时。在此时间后，冷却至室温，加入水(30 mL)，用DCM(30 mL×2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(1：60至1：40 MeOH/DCM)纯化，得到6-氯-9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤。MS (EI) C₁₂H₈ClF₃N₅ [M+H]⁺的计算值314；实测值314。

在0℃将(S)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (10 mg, 0.070 mmol)在1 mL无水THF 中的溶液用60%氢化钠在矿物油中的悬浮液(3.0 mg, 0.77 mmol)处理。将反应在室温搅拌10分钟，然后用6-氯-9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤 (20 mg, 0.064 mmol)处理并搅拌过夜。该反应用甲醇(10 mL)终止并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(MeOH-DCM 1：30)纯化，得到3-2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.20 (s, 1 H), 8.62-8.60 (m, 1 H), 8.48-8.40 (m, 1 H), 7.92-7.90 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.04-4.02 (m, 3 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 2 H), 3.74-3.60 (m, 1 H), 2.50-2.31 (m, 4 H), 1.21-1.16 (m, 3 H)；MS (EI) C₁₉H₂₀F₃N₆O₂ [M+H]⁺的计算值421；实测值421。

实施例8A –  3-31的制备：

将6-氯-9H-嘌呤 (15.0 g, 97.4 mmol)、DMSO (200 mL)和K₂CO₃ (20.2 g, 146 mmol)的混合物逐滴用CH₃I (20.7 g, 146 mmol)处理，并在室温搅拌过夜。加入水(500 mL)，将所得混合物用DCM(2 x 500 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(1：1 石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到6-氯-9-甲基-9H-嘌呤。MS (EI) C₆H₆ClN₄ [M+H]⁺的计算值169；实测值169。

将N-异丙基环己胺(1.9 g, 13 mmol)在THF (30 mL)中的混合物冷却至-78℃，然后逐滴加入n-BuLi (5.3 mL, 2.5 M, 13 mmol)，并在-78℃搅拌10分钟。接着，逐滴加入6-氯-9-甲基-9H-嘌呤 (1.5 g, 8.9 mmol)在THF ( 10 mL)中的溶液，在-78℃搅拌15分钟。向该混合物中，逐滴加入I₂ (3.4 g, 13 mmol)在THF (10 mL)中的溶液，并在-78℃搅拌所得混合物1小时。该反应通过加入NH₄Cl 水溶液(20 mL)终止。加入Na₂SO₃ 水溶液(10 mL)，并将沉淀物过滤。滤液用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-氯-8-碘-9-甲基-9H-嘌呤。MS (EI) C₆H₅ClIN₄ [M+H]⁺的计算值295；实测值295。

将(S)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (60 mg, 0.4 mmol)在THF (3 mL)中的溶液用60%NaH在矿物油中的悬浮液(24 mg, 1 mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，加入6-氯-8-碘-9-甲基-9H-嘌呤 (100 mg, 0.34 mmol)。反应在室温搅拌15小时。将反应混合物然后用水(10 mL)稀释，用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(DCM/MeOH：20/1)纯化，得到3-31。MS (EI) C₁₃H₁₇IN₅O₂ [M+H]⁺的计算值402；实测值402。

实施例8B - 3-32的制备 ：

将3-31 (80 mg, 0.20 mmol)在甲苯(2 mL)和水(0.2 mL)中的溶液用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(68 mg, 0.4 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (16 mg, 0.02 mmol)、和Na₂CO₃ (64 mg, 0.6 mmol)处理。将混合物在110℃搅拌15小时，用水(10 mL)稀释，用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到3-32。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 2 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 6.04-6.00 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 6 H), 3.89-3.76 (m, 4 H), 2.48-2.35 (m, 4 H), 1.17-1.11 (m, 3 H)。MS (EI) C₂₀H₂₃FN₅O₃ [M+H]⁺的计算值400；实测值400。

实施例8C -  3-46和3-47的制备：

将消旋-反式-4-乙基吡咯烷-3-醇 (100 mg, 0.87 mmol) (其制备如J. Med. Chem., 2010, 53,  6730-6746中所述)、环丙烷甲酰氯(94 mg, 0.90 mmol)、三乙胺(0.14 mL, 1.50 mmol)在DCM (5 mL)中的混合物在25℃搅拌3小时。结束后，加入水，将混合物用EtOAc(5 mL x 3)萃取和浓缩。将所得固体用乙醚(15 mL x 3)洗涤，得到消旋-环丙基(3-乙基-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。MS (EI) C₁₀H₁₈NO₂ [M+H]⁺的计算值184；实测值184。

在0℃，向消旋-反式-环丙基(3-乙基-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮 (100 mg, 0.55 mmol)在THF (25 mL)中的搅拌溶液中，加入氢化钠(28 mg, 0.70 mmol, 60%,  在矿物中)，然后加入中间体 IV (137 mg, 0.50 mmol)。加入后，将所得混合物在25℃搅拌15小时。减压蒸发溶剂，加入水(2 mL)，将混合物用DCM(40 mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用水(5 mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。硅胶色谱法(DCM：MeOH=10：1)，得到3-46。MS (EI) C₂₂H₂₈N₇O₂ [M+H]⁺的计算值422；实测值422。

消旋体化合物通过手性柱色谱法使用以下条件分离：AS-H (4.6 x 250 mm, 5um), CO₂ 流速：2.25, 共溶剂：MeOH (0.5% DEA), 共溶剂流速：0.75, 柱温：40.1℃；得到3-47，其洗脱于3.6分钟，其对映异构体洗脱于2.5分钟。3-47的数据：¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 9.11 (s, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 5.78-5.71 (m, 1 H), 4.45-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.46 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 2.58-2.45 (m, 1 H), 1.86-1.66 (m, 2 H), 1.47-1.43 (m, 4 H), 1.12-1.05 (m, 3 H), 0.88-0.93 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₂H₂₈N₇O₂ [M+H]⁺的计算值422；实测值422。

实施例8D –  3-48的制备：

(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤以中间体 II (实施例2)所述的类似方式，使用DCM中的TFA由中间体 VI制得。MS (EI) C₁₁H₁₆N₅O [M + H]⁺ 的计算值234，实测值234。

接着，将(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤至(S)-环丙基(3-((9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮的转换以制备 2-39 (实施例6)的类似方式使用丙烷膦酸酐(T3P)、i-Pr₂Net和环丙烷甲酸(carbonic acid)来完成。MS (EI) C₁₅H₂₀N₅O₂ [M + H]⁺的计算值302；实测值302。

将含有在脱气二噁烷(0.15 mL)中的乙酸钯(II)(0.003 g, 0.013 mmol)和丁基-1-金刚烷基膦(0.0095 g, 0.027 mmol)的密封管#1用氩气净化，并加热至50℃，进行30分钟。通过将2-氯-5-甲氧基吡啶(0.019 g, 0.13 mmol)、(S)-环丙基(3-((9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮 (0.020 g, 0.13 mmol)、新戊酸(0.009 g, 0.086 mmol)、和氟化铯(0.030 g, 0.20 mmol)组合在脱气的二噁烷(0.4 mL)中，制备了密封管＃2。然后向密封管＃2中加入乙酸钯 – 丁基-1-金刚烷基膦混合物，将反应管用氩气净化，密封，并升温至110℃，进行12小时。将反应??冷却，用DCM(4.0 mL)和水(4.0 mL)稀释，并使用分液漏斗分配。将有机萃取物收集并在真空中浓缩，将残余物溶于DMSO (1.0 mL)，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，得到3-48的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)；8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)；8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)；7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)；5.93-5.81 (m, 1 H)；4.77-4.76 (m, 2 H)；4.06-3.78 (m, 5 H)；3.66-3.65 (m, 1 H)；3.60-3.36 (m, 1 H)；2.39-2.21 (m, 2 H)；1.82-1.72 (m, 1 H)；1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)；0.74-0.68 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₁H₂₄N₆O₃ [M + H]⁺的计算值409；实测值409。

实施例4E –  3-49的制备：

将(S)-3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；中间体VII (0.3 g, 0.65 mmol)在DCM (8.0 mL)中的溶液逐滴用TFA(2.0 mL, 26 mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌3小时，并浓缩得到(S)-9-乙基-8-碘-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤TFA，为粗油状物。MS (EI) C₁₁H₁₅IN₅O [M+H]⁺的计算值360；实测值360。

在反应??容器中装入(S)-9-乙基-8-碘-6-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-嘌呤TFA (0.030 g, 0.063 mmol)和环丙烷甲酸(0.017 g, 0.20 mmol)。接着，加入DMF (1.1 mL)和DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol)，将反应搅拌5分钟。接着，加入丙基膦酸酐(T3P)溶液(0.10 mL,  50% w/w，在DMF中)。将反应容器盖好并在环境温度下搅拌12小时。将反应用水(5.0 mL)稀释，并使用分液漏斗用DCM (2 x 5 mL)萃取。将收集的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮，其未经进一步纯化使用。MS (EI) C₁₅H₁₉IN₅O₂ [M + H]⁺的计算值428；实测值428。

向微波小瓶中加入(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮 (0.027 g, 0.063 mmol)、3-甲基-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶( 0.038 g, 0.15 mmol)、磷酸三钾(0.053 g, 0.35 mmol)、Si-DPP Pd (0.050 g, 0.013 mmol, 0.26 mmol/g；购自Silicycle目录号R390-100)、二噁烷(1.0 mL)、和水(0.30 mL)。将该反应小瓶密封，并在微波中120℃下照射30分钟。将反应用水(2.0 mL)稀释，并使用相分离器SPE筒用DCM (5.0 mL)萃取。收集的洗脱液在真空中浓缩，将残余物溶于DMSO(1.0 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，得到3-49的TFA盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 4.37-4.33 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88-3.74 (m, 1 H), 3.66 (s, 1 H), 3.60-3.38 (m, 1 H), 2.43-2.14 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.83-1.73 (m, 1 H), 1.31 (m, 3 H), 0.75-0.66 (m, 4 H)。MS ESI C₂₂H₂₇N₆O₃ [M + H]⁺ 的计算值423，实测值423。

实施例8F –  3-66和3-67的制备：

步骤1和2：4-(二氟甲基)吡咯烷-3-醇的HCl盐的合成.

向消旋-反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (操作程序参见J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2166–2167；100 mg, 0.30 mmol)在DCM (3 mL)中的混合物中，加入 BAST (0.17 mL, 0.90 mmol)，将反应在室温搅拌15小时。接着，加入碳酸氢钠水溶液(饱和, 3 mL)，将该混合物用DCM(2x3 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(饱和, 3 mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(30：1 石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到消旋-反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。MS (EI) C₁₆H₃₂F₂NO₃Si [M+H]⁺的计算值352；实测值352。将油状物溶解在DCM(2 mL)中，在室温下用4M HCl/1,4-二噁烷(0.5 mL, 2.0 mmol)处理，并搅拌15小时。除去溶剂，得到4-(二氟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (EI) C₅H₁₀F₂NO [M+H]⁺的计算值138；实测值138。

步骤3-5：3-66和3-67的合成。

将4-(二氟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(35 mg, 0.20 mmol)在DCM (3 mL)中的混合物冷却至-5℃，加入三乙胺(61 mg, 0.60 mmol)，然后加入环丙烷甲酰氯(25 mg, 0.24 mmol)，将该混合物在0℃搅拌2小时。加入MeOH (0.1 mL)，将混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物用乙醚(20 mL)洗涤，过滤，并浓缩滤液，得到消旋-反式-环丙基(3-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，为黄色油状物，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (EI) C₉H₁₄F₂NO₂ [M+H]⁺的计算值206；实测值206。

向消旋-反式-环丙基(3-(二氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮 (40 mg, 0.20 mmol)、6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤 (54 mg, 0.20 mmol)在THF (3 mL)中的混合物中，加入60% NaH (12 mg, 0.30 mmol)，然后将所得混合物搅拌15小时。加入EtOAc (10 mL)，将混合物用水(5 mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(10：1 DCM/MeOH)纯化，得到外消旋产物。MS (EI) C₂₁H₂₄F₂N₇O₂ [M+H]⁺的计算值444；实测值444。该物质通过手性色谱法拆分。条件：柱OJ-H 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速2.55, 共溶剂MeOH：ACN=1：1 (0.1%DEA), 共溶剂流速0.45, 柱温40℃。化合物3-66洗脱于5.5分钟，而化合物3-67洗脱于7.9分钟。

3-66的特征数据：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 2 H), 8.63-8.64 (m, 1 H), 6.42-6.05 (m, 2 H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H),  4.34-3.86 (m, 4 H), 3.31 – 3.10 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 1.93–1.74 (m, 1 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.93-0.86 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₁H₂₄F₂N₇O₂ [M+H]⁺的计算值444；实测值444。

3-67的特征数据：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 2 H), 8.64-8.63 (m, 1 H), 6.42-6.05 (m, 2 H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.34-3.86 (m, 4 H), 3.31 – 3.10 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 1.93–1.74 (m, 1 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.93-0.86 (m, 4 H)。MS (EI) C ₂₁H₂₄F₂N₇O₂ [M+H]⁺的计算值444；实测值444。

实施例8G –  3-68和3-69的制备：

步骤1和 2： 4-(氟甲基)吡咯烷-3-醇HCl的制备

向消旋-反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.15 mmol；对于该物质的合成参见J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,  2166 –2167)在DCM (2 mL)中的混合物中加入BAST (0.056 mL, 0.30 mmol)，将混合物在室温搅拌15小时。接着，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(1 mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。最后，残余物通过硅胶色谱法(10：1 石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物。然后将该油状物溶解在DCMDCM (3 mL)中，用4 N HCl/1,4-二噁烷(0.5 mL, 2.0 mmol)处理，并在室温搅拌15小时。将混合物浓缩，得到标题产物；其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (EI) C₅H₁₁FNO [M+H]⁺的计算值120；实测值120。

步骤3至5： 3-68和3-69的制备。

将消旋-反式-4-(氟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐 (8 mg, 0.05 mmol)、DCM (2 mL)和三乙胺(13 mg, 0.13 mmol)的混合物冷却至0℃，加入环丙烷甲酰氯(6 mg, 0.06 mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，加入MeOH (0.1 mL)，并升温至室温。将反应混合物搅拌10分钟并浓缩至干。MS (EI) C₉H₁₅FNO₂ [M+H]⁺的计算值188；实测值188。向消旋-反式-环丙基(3-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)甲酮 (8 mg, 0.04 mmol)、6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤 (12 mg, 0.044 mmol)在THF (2 mL)中的混合物中，加入60%NaH在矿物油中的悬浮液(3 mg, 0.08 mmol)，将得到的混合物在室温搅拌15小时。加入EtOAc (10 mL)，将混合物用水(5 mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物通过SiO₂色谱法(10：1 DCM/MeOH)纯化，得到3-68和3-69的混合物。MS (EI) C₂₁H₂₅FN₇O₂ [M+H]⁺的计算值426；实测值426。

对映异构体通过手性柱色谱法使用下列条件分离：RegisCell 4.6x250mm 5um, CO₂ 流速2.55, 共溶剂1：1 MeOH/MeCN (含有0.1% DEA), 共溶剂流速0.45, 柱温40℃。化合物3-68洗脱于5.3分钟，而化合物3-69洗脱于6.7 分钟。

3-68的特征数据：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (s, 2 H), 8.63-8.62 (m, 1 H), 5.96-5.88 (m, 1 H), 4.81-3.59 (m, 8 H), 3.34–2.90 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 1.90–1.72 (m, 1 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.93-0.63 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₁H₂₅FN₇O₂ [M+H]⁺的计算值426；实测值426。

3-69的特征数据：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (s, 2 H), 8.63-8.62 (m, 1 H), 5.96-5.88 (m, 1 H), 4.81-3.59 (m, 8 H), 3.34–2.90 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 1.90–1.72 (m, 1 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.93-0.63 (m, 4 H)。MS (EI) C₂₁H₂₅FN₇O₂ [M+H]⁺的计算值426；实测值426。

化合物3-1、3-3至3-30和3-61以实施例8所述的类似方式由氯二氨基嘧啶和相应的醛制得。

化合物3-33 至3-45以实施例8B所述的类似方式由3-31和相应的硼酸或硼酸酯制得。

化合物3-50至3-60以实施例8E(化合物3-49)所述的类似方式使用适当的硼酸酯和羧酸制得。

化合物3-62以实施例8C所述的类似方式制得，其使用如WO 2012/125893中所述的1-苄基-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇；然后使用手性柱色谱法拆分。条件：柱AS-H (4.6x250mm, 5um), CO₂ 流速2.25, 共溶剂MeOH, 共溶剂流速0.75, 柱温39.7℃。化合物3-62洗脱于2.2分钟，而其对映异构体洗脱于1.7分钟。

化合物3-63和3-64以实施例8C所述的类似方式制得，其使用如WO 2009/61879中所述的5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇；然后使用手性柱色谱法拆分。条件：柱AS-H (4.6x250mm, 5um), CO₂ 流速2.25, 共溶剂MeOH (含有0.5% DEA), 共溶剂流速0.75, 柱温40.1℃。化合物3-63洗脱于1.9分钟，而3-64洗脱于2.7分钟。

化合物3-65以实施例8C所述的类似方式制得，其使用市售的反式-4-甲基吡咯烷-3-醇；然后使用手性柱色谱法拆分。条件：柱AS-H (4.6x250mm, 5um), CO₂ 流速2.25, 共溶剂MeOH (含有0.5% DEA), 共溶剂流速0.75, 柱温40.1℃。化合物3-65洗脱于3.6 分钟，而其对映异构体洗脱于3.0分钟。

表 3

表4的化合物实施例

实施例9 - 化合物4-3的制备：

将中间体 II (25 mg, 0.076 mmol)和三乙胺(0.025 mL, 0.18 mmol)在1.5 mL DMF中的溶液加入到含有三氟甲磺酰氯(17 mg, 0.10 mmol)的小瓶中。将小瓶在室温搅拌2小时，过滤，将过滤器用1.5 mL DMSO洗涤。将含粗产物的滤液在3 mL 1：1 DMSO/DMF中通过反相HPLC纯化。所需级分在减压下浓缩，得到4-3，为TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.95 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.74-3.72 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.39-2.35 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.24 Hz, 3 H)；MS (EI) C₁₇H₂₁F₃N₇O₃S [M+H]⁺的计算值460；实测值460。

包括在下面表4中的化合物以实施例9类似的方式使用中间体吡咯烷和相应的磺酰氯制得。

表 4

表5的化合物实施例

实施例10 - 化合物5-4的制备：

将中间体 II (25 mg, 0.076 mmol)在1.5 mL DMF中的溶液加入到含有硅聚合物支持的DMAP(Si-DMAP；294 mg, 0.229 mmol)和2-异氰酰-2,4,4-三甲基戊烷(16 mg, 0.10 mmol)的小瓶中。将小瓶密封，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用1.5 mL DMSO洗涤过滤器。将粗产物溶于3 mL 1：1 DMSO/DMF，通过反相HPLC纯化，所需级分在减压下浓缩，得到5-4，为TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 2.23-2.16 (m, 2 H), 1.65 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.26 (m, 6 H), 0.90 (s, 9 H)；MS (EI) C₂₅H₃₉N₈O₂ [M+H]⁺的计算值483；实测值483。

实施例10A - 化合物5-9的制备：

向N-甲基乙胺(0.020 g, 0.34 mmol)和三乙胺(0.070 mL, 0.50 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入碳酸双(三氯甲基)酯(0.030 g, 0.10 mmol)。将反应在20℃搅拌0.5小时，然后加入中间体 V (0.080 g, 0.25 mmol)。将反应在环境温度下搅拌15小时，浓缩，并通过反相色谱法(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到5-9。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.13 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 4.46 (q, 2 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.79-3.77 (m, 1 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.58-3.57 (m 1 H), 3.27 (q, 2 H), 2.84 (m, 6 H), 2.34 (m, 2 H), 1.47 (t, 3 H), 1.17 (t, 3 H)。MS (EI) C₂₀H₂₇N₈O₂ [M+H]⁺的计算值411；实测值411。

实施例10B - 化合物5-27的制备：

将中间体 V的HCl 盐 (0.25 g, 0.69 mmol)和CDI (0.22 g, 1.4 mmol)在THF (50 mL)中的溶液用i-Pr₂NEt (0.27 mL, 1.5 mmol)处理，并加热至75℃，进行12小时。将反应混合物浓缩，残余物通过SiO₂色谱法(0 - 10% MeOH/DCM)纯化，得到(S)-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮。MS (EI) C₂₀H₂₂N₉O₂ [M+H]⁺的计算值420；实测值420。

将(S)-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮 (0.25 g, 0.60 mmol)在乙腈(75 mL)中的溶液用碘甲烷(0.15 mL, 2.4 mmol)处理，并在室温搅拌12小时。将反应物浓缩，用乙醚(10 mL)研磨过夜。然后将混合物过滤，得到(S)-1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3- 鎓(ium)碘化物。MS (EI)的计算值C₂₁H₂₄N₉O₂⁺ [M+H]⁺434；实测值434

将(S)-1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物(0.020 g, 0.046 mmol)、3-氟氮杂环丁烷(0.011 g, 0.15 mmol)、和DIEA (0.040 mL, 0.23 mmol)悬浮于DMA (0.90 mL)中的混合物密封，并加热至70℃进行8小时。将反应过滤并通过反相HPLC纯化，得到5-27的TFA盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.38-5.24 (m, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 4.27-4.11 (m, 2 H), 4.00-3.84 (m, 2 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.55-3.39 (m, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 1.32 (t, 3 H)。MS (EI) C₂₀H₂₄FN₈O₂ [M+H]⁺的计算值427；实测值427。

实施例10C -化合物5-12的制备：

将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.60 g, 3.0 mmol)、中间体 IV (0.40 g, 1.5 mmol)和60% NaH (0.80 g, 20 mmol)在THF (30 mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物冷却，用水(4.0 mL)停止反应，用DCM(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10 mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为粗制的残余物。MS (EI) C₂₂H₃₀N₇O₃ [M+H]⁺的计算值440；实测值440。

在0℃，向 4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.10 g, 0.23 mmol)在DCM (5.0 mL)中的搅拌混合物中，加入TMSI (0.70 g, 3.5 mmol)。将反应??搅拌2小时并浓缩，得到粗残余物。MS (ESI) C₁₇H₂₂N₇O [M+H]⁺的计算值340；实测值340。

在0℃，向Et₃N (1.0 mL, 7.5 mmol)、N-甲基苯胺 (0.40 g, 3.7 mmol)和甲苯(30 mL)的混合物中，逐滴加入在甲苯 (5.0 mL)中的三光气(0.39 g, 1.3 mmol)。将反应??搅拌2小时，得到甲基(苯基)氨基甲酰氯，为粗溶液。在0℃向9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤HI盐(0.10 g, 0.30 mmol)、DIEA (0.15 mL, 0.88 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中，逐滴加入在甲苯中的甲基(苯基)氨基甲酰氯(3.0 mL, 0.33 mmol, 0.11 M)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，用DCM(30 mL)稀释，用 NaHCO₃ 水溶液(10 mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到5-12。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.14-7.11 (m, 3 H), 5.48 (m, 1 H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.75-3.72 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.76-1.72 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₅H₂₉N₈O₂ [M+H]⁺的计算值473；实测值473。

实施例10D - 化合物5-13的制备：

向小瓶中的 3-甲氧基氮杂环丁烷HCl (0.020 g, 0.17 mmol)于DCM (3.3 mL)和TEA (0.092 mL, 0.66 mmol)中的溶液加入三光气(0.030 g, 0.10 mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1小时。同时，在单独的小瓶中，将中间体 V的HCl盐(0.060 g, 0.17 mmol)连同三乙胺(0.050 mL, 0.36 mmol)一起悬浮于DCM (0.50 mL)中。将溶液在环境温度下搅拌1小时，在这之后形成悬浮液。然后通过注射器将此悬浮液加入到第一个小瓶中，该反应在环境温度下搅拌16小时。然后将DCM在氩气流中蒸发，粗反应混合物然后再悬浮于DMF (1.0 mL)中。加入附加部分的TEA (0.10 mL)，将小瓶加热至50℃，进行72小时。将反应小瓶然后冷却，用DMSO(0.90 mL) 稀释，并通过反相制备型HPLC纯化，得到5-13的TFA盐。然后将该TFA盐溶解在甲醇中，并通过1g SiliPrep^TM硅-碳酸盐筒洗脱，得到中性5-13。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.17 – 4.04 (m, 2 H), 4.04–3.92 (m, 1 H), 3.78–3.61 (m, 3 H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.49–3.37 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31–2.11 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₁H₂₇N₈O₃ [M + H]⁺的计算值 439；实测值439。

实施例10E – 化合物5-28的制备：

向中间体 VII (500 mg, 1.1 mmol)在二噁烷(20 mL)和水(0.5 mL)中溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.0 g,  3.7 mmol)、碳酸钾(964 mg,  7.0 mmol)和Pd(dppf)Cl₂  (174 mg, 0.213 mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物通过加入水(30 mL)停止反应，用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法(25%乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到(S)-3-(9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₂₂H₂₆F₃N₆O₃ [M+H]⁺的计算值479；实测值479。

向(S)-3-(9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (500 mg, 1.05 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3 mL)。所得溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物通过加入水(20 mL)停止反应，用DCM(9 x 20 mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤。MS (EI) C₁₇H₁₈F₃N₆O [M+H]⁺的计算值379；实测值379。

向(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤 (100 mg, 0.26 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯 (59 mg, 0.29 mmol)和三乙胺(40 mg, 0.40 mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(163 mg, 1.32 mmol)和三乙胺(210 mg, 2.1 mmol)，将该混合物在60℃搅拌2天。将反应混合物通过加入水(20 mL)停止反应，用石油醚(3 x 30 mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，通过制备型TLC(30：1 DCM/MeOH)纯化，得到5-28。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.58 (d,  J = 6.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.42-4.38 (q, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.13-4.09 (m,  2 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.76-3.71 (m,3 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.58-3.48 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.28-2.23 (m, 2 H), 1.37 (t, J = 5.4 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₂H₂₅F₃N₇O₃ [M+H]⁺的计算值492；实测值492。

化合物5-1至5-3和5-5至5-7以实施例10所述的类似方式由中间体 II和相应的异氰酸酯制得。

化合物5-8 以实施例10所述的类似方式由中间体V 和相应的异氰酸酯制得。

化合物5-15和5-16以实施例10D所述的类似方式由相应的氮杂环丁烷和吡咯烷胺制得；然后将外消旋混合物通过手性柱色谱法使用以下条件拆分：Chiralpak柱, IA, 21 x 250 mm, 流速70 mL/min, 8分钟的运行时间, 流动相40% MeOH/ CO2, 波长220 nm, 0.25 mL 20 mg/mL MeOH溶液的注射剂。化合物5-15洗脱于3.4分钟，而其对映异构体 5-16洗脱于5.6分钟。

化合物5-8以实施例10所述的类似方式使用中间体V 和相应的异氰酸酯制得。

化合物5-10和5-11以实施例10A所述的类似方式使用中间体V 和相应的胺制得。

化合物5-14至5-16以实施例10D所述的类似方式使用中间体V 和相应的胺制得。

化合物5-17至5-26以实施例10B所述的类似方式使用中间体V 和相应的胺制得。

表5

表6的化合物实施例

实施例11 - 化合物6-3的制备：

将中间体 II (25 mg, 0.076 mmol)在1.5 mL DMF中的溶液用AcOH (0.075 mL)、4-(二甲基氨基)苯甲醛(15 mg, 0.10 mmol)和粉末状3埃分子筛(75 mg)处理。将小瓶密封，并在40℃搅拌过夜。接着，向小瓶中加入Si-氰基硼氢化物(239 mg, 0.229 mmol)，将反应混合物在40℃再次搅拌过夜。将混合物过滤，用DMSO (1.5 mL)洗涤过滤器。将粗产物在3 mL 1：1 DMSO/DMF中通过反相HPLC纯化。所需级分在减压下浓缩，得到化合物6-3，为TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.69 (m, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 3.85-3.20 (m, 4 H), 2.88 (m, 6 H), 2.50 (m, 3 H), 2.75-2.20 (m, 2 H), 1.33 (td, J = 7.2, 2.3 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₅H₃₃N₈O [M+H]⁺的计算值461；实测值461。

实施例11A - 化合物6-5的制备：

在0℃和N₂压力下，向(S)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (100 mg, 0.70 mmol)在THF (7 mL)中的溶液中，加入 LiAlH₄ (80 mg, 2.1 mmol)。将所得混合物在室温搅拌15小时。加入(水0.1 mL)、NaOH (0.1 mL, 4 M)和水(0.3 mL)，将反应混合物过滤。浓缩滤液，得到(S)-1-丙基吡咯烷-3-醇。MS (EI) C₇H₁₆NO [M+H]⁺的计算值130；实测值130。

向(S)-1-丙基吡咯烷-3-醇 (90 mg, 0.70 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中，加入60%于矿物油中的 NaH(60 mg, 2.4 mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，加入中间体 I (240 mg, 0.86 mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时，用水(10 mL)稀释，用EtOAc(10 mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到6-5。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 5.81-5.78 (m, 1 H), 4.30-4.25 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.33-3.13 (m, 1 H), 2.96-2.87 (m, 2 H), 2.67-2.46 (m, 7 H), 2.18-2.16 (m, 1 H), 1.62-1.46 (m, 5 H), 0.96-0.94 (m, 3 H)。MS (EI) C₁₉H₂₈N₇O [M+H]⁺的计算值370；实测值370。

化合物6-1、6-2、6-4以实施例11所述的类似方式制得。

化合物6-6以实施例11A 所述的类似方式使用中间体IV和1-苄基-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇(其制备描述在WO 2012/125893中)制得。

表 6

表7的化合物实施例

实施例12 - 7-1的制备：

将中间体 II (30 mg, 0.092 mmol)在1 mL DMF中的溶液加入到含有2-氯嘧啶(23 mg, 0.20 mmol)的小瓶中。接着，加入碳酸铯(65 mg, 0.20 mmol)，将反应升温至100℃。在搅拌1小时后，LC/MS分析表明良好转化为预期产物。过滤反应混合物，用DMSO稀释，并通过反相色谱法纯化，得到7-1的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1 H), 8.35 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 6.63 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 4.13 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.89 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.45-2.30 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₀H₂₄N₉O [M+H]⁺的计算值406；实测值406。

实施例12A – 化合物7-16的制备：

在室温向中间体 V (60 mg, 0.18 mmol)和1-溴-2-甲基苯(63 mg, 0.37 mmol)在甲苯(15 mL)中的溶液中，加入Pd₂(dba)₃ (3 mg, 0.004 mmol)、Cs₂CO₃ (21 mg, 0.060 mmol)和Xphos (2 mg, 0.004 mmol)。在氮气气氛下，将所得混合物在100℃搅拌12小时，用甲苯(50 mL)稀释，然后用H₂O (3 x 50 mL)洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物经制备反相HPLC纯化，得到7-16的TFA盐。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.98–6.93 (m, 1 H), 6.86–6.80 (m, 1 H), 5.98–5.92 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.78–3.72 (m, 1 H), 3.55–3.48 (m, 1 H), 3.41–3.35 (m, 1 H), 3.19–3.13 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.58–2.48 (m, 1 H), 2.37–2.27 (m, 4 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₃H₂₆N₇O [M+H]⁺的计算值416；实测值416。

实施例12B – 化合物7-19的制备：

向管中加入中间体 V HCl (0.025 g, 0.069 mmol)、氯化(2-二环己基膦基-?2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II) (0.0082 g, 0.0010 mmol) 、碳酸铯(0.068 g, 0.21 mmol)、溴苯(0.011 g, 0.069 mmol)和二噁烷(0.70 mL)。将反应容器用氩气净化，密封，升温至90℃，进行8小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶于DMSO(1.0 mL)中，过滤，然后通过反相制备型HPLC(乙腈/水/NH₄OH改性剂)纯化，得到7-19。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 7.13 (t, 2 H), 6.58 (t, 1 H), 6.54 (d, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 4.33 (q, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.47-3.44 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.44-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.30 (m, 1 H), 1.29 (t, 3 H)。MS (EI) C₂₂H₂₄N₇O [M + H]⁺的计算值402；实测值402。

实施例12C – 化合物7-27的制备：

在0℃向(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (352 mg, 1.75 mmol在THF (20 mL)中的溶液中，加入 60%在矿物油中的氢化钠(72 mg, 1.8 mmol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌60分钟，然后加入中间体 IV (400 mg, 1.46 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌15小时，用冰-水(100 mL)停止反应，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水(2 x 50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(2%-5%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到 (S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS (EI) C₂₂H₃₀N₇O₃ [M+H]⁺的计算值440；实测值440。

在10℃向(S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (500 mg, 1.14 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(3 mL)。将所得溶液在25℃搅拌1小时。将所得混合物浓缩并溶于水(15 mL)中，用饱和碳酸钾水溶液将pH调节至10。所得混合物用DCM(10 x 50 mL)萃取。将合并的级分经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(哌啶-3-基氧基)-9H-嘌呤。MS (EI) C₁₇H₂₂N₇O [M+H]⁺的计算值340；实测值340。

向(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(哌啶-3-基氧基)-9H-嘌呤 (100 mg, 0.29 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中，加入2-溴吡啶(50 mg, 0.32 mmol)和碳酸钾(61 mg, 0.44 mmol)。将所得混合物在120℃搅拌12小时。将反应??冷却并通过加入水(100 mL)终止，用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取，将有机萃取液合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂得到残余物，其通过反相HPLC(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到7-27。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ  9.17 (s, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.07 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 6.62 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.23  (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1 H), 3.90-3.80 (m, 1 H), 3.57-3.52 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22-2.12 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 2 H),  1.68-1.67 (m, 1 H),  1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₂H₂₅N₈O [M+H]⁺的计算值 417；实测值417。

化合物7-2至7-15以实施例12所述的类似方式使用相应的芳基卤化物制得。

化合物7-17和7-18以实施例12A所述的类似方式使用相应的芳基卤化物制得。

化合物7-20至7-26 以实施例12B所述的类似方式使用相应的芳基卤化物制得。

表 7

表8的化合物实施例

实施例13 - 8-1的制备：

在0℃向3-羟基环戊烷甲酸乙酯(100 mg, 0.65 mmol)在5 mL THF中的溶液中，加入60% NaH在矿物油中的悬浮液(40 mg, 0.98 mmol)，在室温搅拌15分钟。接着，加入中间体 I (150 mg, 0.54 mmol)，并搅拌混合物过夜。将反应混合物用甲醇(5 mL)停止反应并浓缩。接着，加入NaHCO₃水溶液(10 mL) 和乙酸乙酯(10 mL)并分离。将水层通过加入1 N HCl水溶液酸化至pH ~ 5，用DCM(三次5 mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到中间体酸。MS (EI) C₁₈H₂₃N₆O₃ [M+H]⁺的计算值371；实测值371。

将该中间体酸溶于DMF (3 mL)，用HATU (100 mg, 0.26 mmol)处理，并搅拌15分钟。接着，加入吗啉(20 mg, 0.22 mmol)和4-甲基吗啉(45 mg, 0.44 mmol)，将反应混合物搅拌过夜，然后用水(5 mL)停止反应，用DCM(三次5 mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过反相色谱法(水/MeCN，含有0.05% TFA) 纯化，得到所需产物8-1。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.84-5.83 (m, 1 H), 4.28 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.69-3.58 (m, 8 H), 3.34-3.24 (m, 1 H), 2.57-2.54 (m, 4 H), 2.23-2.04 (m, 5 H), 1.48 (t, J = 4.8 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₂H₃₀N₇O₃ [M+H]⁺的计算值440；实测值440。

包括在以下表8中的化合物以实施例13公开的类似方式制得。

表 8

表9的化合物实施例

实施例14 - 化合物9-1的制备：

将消旋的顺式-(3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯 (550 mg, 2.73 mmol)在3 mL 二噁烷中的溶液用60%氢化钠在矿物油中的悬浮液(175 mg, 4.38 mmol)处理。将悬浮液搅拌10分钟，然后用中间体I(800 mg, 2.89 mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。经SiO₂色谱法(0-40% MeOH/DCM)，得到所需的顺式产物9-1，为外消旋物。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.88-1.83 (m, 2 H), 1.68-1.58 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₂H₃₂N₇O₃ [M+H]⁺的计算值442；实测值442。

实施例15 - 化合物9-3的制备：

将9-1 (100 mg, 0.226 mmol)在2 mL  DCM中的溶液用TFA (0.14 mL, 1.75 mmol)处理并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩至干。将残余物溶解在2mL DCM中，用i-Pr₂NEt (0.040 mL, 0.23 mmol)随后用四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(50 mg, 0.34 mmol)处理。搅拌1小时，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于DMSO中，过滤，并通过反相纯化法(MeCN/水，含有TFA添加剂)纯化，随后将级分浓缩，得到9-3的TFA盐。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 (m, 4 H), 3.20 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 1 H), 1.55-1.45 (m, 4 H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₃H₃₂N₇O₃ [M+H]⁺的计算值454；实测值454。

实施例15A – 化合物9-10的制备：

将9-6 (170 mg, 0.400 mmol)和HCl 二噁烷(4 M, 3 mL, 12 mmol)在MeOH (3 mL)中的混合物搅拌并在40℃加热2小时。在减压下除去溶剂，得到反式-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6 yl)氧基)环丁胺的HCl盐。

在0℃向反式-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)-环丁胺 的HCl盐(50 mg, 0.082 mmol)和TEA (0.1 mL, 0.72 mmol)在DCM (4 mL)中的混合物中加入乙磺酰氯(15 mg, 0.12 mmol)。加入后，将所得混合物搅拌4小时，缓慢升温至室温。将反应混合物浓缩，残余物通过反相HPLC(MeCN/水，含有10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到化合物9-10。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 5.67-5.64 (m, 1 H), 4.50-4.44 (m, 2 H), 4.27-4.24 (m, 1 H), 3.09-3.01 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.78-2.59 (m, 4 H), 1.52-1.44 (m, 3 H), 1.38-1.28 (m, 3 H)。MS (EI) C₁₈H₂₄N₇O₃S [M+H]⁺的计算值418；实测值418。

化合物16 - 化合物9-4的制备：

步骤 1： 顺式-N-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)环戊基)-2-硝基吡啶-3-胺的制备。

将消旋体9-1 (300 mg, 0.679 mmol)在3 mL DCM中的溶液用TFA (0.4 ml, 5.2 mmol)处理，并在室温搅拌过夜。用DCM稀释反应，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。接着将残余物溶于3mL DCM中，用i-Pr₂NEt (0.50 ml, 2.9 mmol)随后用3-氟-2-硝基吡啶(130 mg, 0.915 mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜，然后，再加入额外的i-Pr₂NEt (0.50 ml, 2.9 mmol)和3-氟-2-硝基吡啶(130 mg, 0.915 mmol)。在搅拌2天后，将反应用DCM稀释，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，和浓缩。经SiO₂色谱法(0-30% MeOH/DCM梯度)，得到所需产物9-a。MS (EI) C₂₂H₂₅N₉O₃ [M+H]⁺的计算值464；实测值464。

步骤 2：顺式-1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)环戊基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮 (9-4)的制备。

将顺式-N-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)环戊基)-2-硝基吡啶-3-胺9-a(225 mg, 0.485 mmol)在3 mL MeOH中的混合物用10% Pd/C (50 mg, 0.047 mmol)处理。将悬浮液置于真空下，用氢气净化三次，将氢气球加至该搅拌反应过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤，并浓缩滤液至干。将残余物再溶解在3mL DCM中，用CDI(250 mg, 1.54 mmol)处理，并搅拌过夜，然后将不完全反应再加入额外的CDI (250 mg, 1.54 mmol)，并再搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，溶解于DMSO中，并通过反相色谱法纯化。将所需组分冻干，得到所需产物9-4的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.56 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 6.82 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.17-2.14 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₃H₂₆N₉O₂ [M+H]⁺4的计算值60；实测值460。

化合物9-2、9-5、9-6 以实施例14所述的类似方式制得。

化合物9-7和9-8 以实施例15所述的类似方式制得。

化合物9-9 以实施例15所述的类似方式制备成外消旋形式，对映异构体然后通过手性柱色谱法使用以下条件分离：柱：AD-H 4.6x250mm 5um, 共溶剂：MeOH (0.1%DEA)；柱温：40.8℃；共溶剂流速：0.9.  化合物9-9洗脱于4.24分钟，而其对映异构体洗脱于6.61分钟。

表 9

表10的化合物实施例

实施例17 - 化合物10-1的制备：

在0℃将 (S)-3-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.1 g, 5.4 mmol)在18 mL THF中的溶液用60% 氢化钠的矿物油悬浮液(0.42 g, 11 mmol)分批处理。将悬浮液在室温搅拌15分钟，然后加入中间体 I (1.15 g, 4.20 mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用10 mL 甲醇停止反应并浓缩。粗混合物通过SiO₂色谱法(10%至20% EtOAc/己烷梯度)纯化，得到10-1。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 4.75-4.65 (m, 1 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.10-4.00 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.60-3.40 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.51-2.48 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H)；MS (EI) C₂₁H₃₀N₇O₂S [M+H]⁺的计算值444；实测值444。

实施例18 - 化合物10-2的制备：

将10-1 (150 mg, 0.34 mmol)和mCPBA (150 mg, 0.85 mmol)在5 mL DCM中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用2 M Na₂SO₃水溶液(10 mL)停止反应，将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过SiO₂制备性薄层色谱法(25% EtOAc/己烷)纯化，得到10-2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 4.75-4.62 (m, 1 H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.00-3.49 (m, 4 H), 2.78 (s, 3 H), 2.70-2.30 (m, 2 H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H)；MS (EI) C₂₁H₃₀N₇O₄S [M+H]⁺的计算值476；实测值476。

实施例19 -  10-4的制备：

在0℃将10-1 (300 mg, 0.67 mmol)在3 mL DCM中的溶液用1 mL TFA处理。将反应在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基硫基)-9H-嘌呤，为TFA盐，10-a。MS (EI) C₁₆H₂₂N₇S [M+H]⁺的计算值344；实测值344。

在0℃将8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基硫基)-9H-嘌呤 TFA盐10-a(70 mg, 0.20 mmol)在3 mL DCM中的溶液丙酰氯(28 mg, 0.22 mmol)和Et₃N (50 mg, 0.50 mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，浓缩，并通过反相色谱法(MeCN/水，含有0.05% TFA)纯化，得到10-4。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 4.70-4.60 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.10-3.90 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.65-3.40 (m, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.55-2.40 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 2 H), 2.20-1.90 (m, 1 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10-0.90 (m, 3 H)；MS (EI) C₁₉H₂₆N₇OS [M+H]⁺的计算值400；实测值400。

实施例20 -  10-6的制备：

将化合物10-4 (80 mg, 0.20 mmol)和mCPBA (112 mg, 0.50 mmol)在DCM (5 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用Na₂SO₃ 水溶液(5 mL, 2 M)停止反应，将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过制备型TLC(AcOEt/己烷：10：30)纯化，得到10-6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 4.70-4.60 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.85-3.30 (m, 4 H), 2.70 (s, 3 H), 2.50-2.20 (m, 4 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.90 (m, 3 H)；MS (EI) C₁₉H₂₆N₇O₃S [M+H]⁺的计算值432；实测值432。

化合物10-3 以类似于实施例19的方式制得。

化合物10-5和10-7以类似于实施例20的方式制得。

化合物10-8和10-9以类似于实施例20的方式制得，其中将酰氯试剂代替为合适的氯甲酸酯试剂。

化合物10-10和10-11以类似于实施例7的方式制得，其中将中间体II 代替为8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基硫基)-9H-嘌呤并使用适当的羧酸。

化合物10-12和10-13以类似于实施例12的方式制得，其中将中间体II代替为8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-((S)-吡咯烷-3-基硫基)-9H-嘌呤并使用适当的芳基卤化物。

表 10

表11的化合物实施例

实施例21 -  11-1的制备：

向甲基三苯基碘化鏻(10 g, 25 mmol)在甲苯(150 mL)中的悬浮液中，加入六甲基二硅基氨基锂的1.0 M THF溶液(25 mL, 25 mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后，在0℃经10分钟加入到3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (4.6 g, 25 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中。除去冰浴，让混合物升温至室温。然后将混合物在室温搅拌过夜，用石油醚(30 mL)稀释，通过硅胶垫过滤，用石油醚洗涤，浓缩滤液，得到3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.90 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H)。

在氮气氛下将3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200 mg, 1.09 mmol)在无水THF (1 mL)中的溶液在0℃用0.5 M 9-BBN的THF溶液(2.4 mL, 1.2 mmol)处理。将混合物在70℃加热2.5小时，冷却到室温。将溶液用中间体 I (300 mg, 1.09 mmol)、PdCl₂(dppf) (80 mg, 0.11 mmol)、K₂CO₃ (300 mg, 2.19 mmol)、水(1 mL)和DMSO (2 mL)处理。使用微波辐射将混合物在100℃加热30分钟，然后通过SiO₂色谱法(1：20 EtOAc/石油醚)纯化，得到所需化合物11-1。MS (EI) C₂₂H₃₂N₇O₂ [M+H]⁺的计算值426；实测值426。

实施例22 -  11-2的制备：

将11-1 (200 mg, 0.47 mmol)在4 M HCl 二噁烷(3 mL)中的溶液搅拌1小时，然后浓缩至干并再溶于DMF(2 mL)中。将溶液用四氢-2H-吡喃-4-甲酸(26 mg, 0.20 mmol)、HATU (100 mg, 0.28 mmol)和i-Pr₂NEt (72 mg, 0.56 mmol)处理，最后搅拌20小时。将反应混合物通过反相色谱法(水/MeCN，含有10 mM NH₄HCO₃)纯化，得到11-2：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 4.29 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.95-3.76 (m, 5 H), 3.75-3.62 (m, 1 H), 3.47-3.39 (m, 2 H), 3.34-3.32 (m, 4 H), 2.97-2.70 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.17-2.05 (m, 1 H), 1.80-1.64 (m, 6 H), 1.49 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)；MS (EI) C₂₃H₃₂N₇O₂ [M+H]⁺的计算值438；实测值438。

包括在下表11 中的化合物11-3 按照以上示出的实施例22中所述化合物11-2 的类似方式制得。

表 11

表12的化合物实施例

实施例23 – 化合物12-1的制备：

步骤1和2：(S)-1-(3-(9-甲基-8-(甲基硫基)-9H-嘌呤-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制备。

将N-异丙基环己胺(1.3 g, 8.9 mmol)和THF (30 mL)的混合物冷却至-78℃，然后在相同温度下经15分钟逐滴加入n-BuLi (3.6 mL, 2.5 M, 8.9 mmol)。逐滴加入6-氯-9-甲基-9H-嘌呤 (1.0 g, 5.9 mmol)在THF (10 mL)中的溶液并搅拌15分钟，然后加入S-甲基硫代磺酸甲酯 (S-methyl methanesulfonothioate)(1.1 g, 8.9 mmol)，将反应在-78℃搅拌1小时。加入 NH₄Cl水溶液(30 mL)，将该混合物用EtOAc (3x50 mL)萃取。将合并的有机萃取物分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到固体。该固体用乙醚洗涤，得到6-氯-9-甲基-8-(甲基硫基)-9H-嘌呤。MS (EI) C₇H₈ClN₄S [M+H]⁺的计算值215；实测值215。

将(S)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (400 mg, 2.79 mmol)在THF (20 mL)中的混合物用NaH (112 mg, 60%, 2.79 mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。加入6-氯-9-甲基-8-(甲基硫基)-9H-嘌呤 (500 mg, 2.33 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15小时。加入水(20 mL)，将该混合物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷：2：1)纯化，得到(S)-1-(3-((9-甲基-8-(甲基硫基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮。MS (EI) C₁₄H₂₀N₅O₂S [M+H]⁺的计算值322；实测值322。

步骤3和4： 12-1的制备。

将(S)-1-(3-((9-甲基-8-(甲基硫基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (100 mg, 0.31 mmol)、AcOH (5.0 mL)和水(2.0 mL)的混合物冷却至0℃，然后加入KMnO₄ (120 mg, 0.78 mmol)，将反应在0℃搅拌3小时。加入水(10 mL)，和加入H₂O₂ (30%, 0.2 mL)，直到混合物变成无色。将混合物用DCM(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，残余物通过制备型TLC(硅胶, DCM/MeOH：10：1)纯化，得到(S)-1-(3-((9-甲基-8-(甲基磺酰基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮。MS (EI) C₁₄H₂₀N₅O₄S [M+H]⁺的计算值354；实测值354。

将(S)-1-(3-((9-甲基-8-(甲基磺酰基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (20 mg, 0.057 mmol)、Cs₂CO₃ (37 mg, 0.11 mmol)和DMF (1.0 mL)的混合物用2,3-二甲基苯酚(8 mg, 0.07 mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌15小时，并在减压下除去溶剂。残余物通过制备型TLC(硅胶, DCM/MeOH：10：1)纯化，得到12-1。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.45 (s, 1 H), 7.23-7.10 (m, 3 H), 5.91-5.82 (m, 1 H), 3.90-3.49 (m, 7 H), 2.40-2.25 (m, 7 H), 2.18 (s, 3 H), 1.10 (q, J= 7.6 Hz, 3 H)。MS (EI) C₂₁H₂₆N₅O₃ [M+H]⁺的计算值396；实测值396。

化合物12-2至12-4以实施例23 (化合物12-1)所述的类似方式制得。

表12

表13的化合物实施例

实施例24 –  13-1的制备：

在高真空搅拌下，将含有氟化铯(0.149 g, 0.98 mmol)的密封反应容器中加热至150℃，进行4小时。将小瓶在高真空下冷却至环境温度，充入氩气，接着加入N,2-二甲基丙-1-胺 (0.017 g, 0.20 mmol)、(S)-3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、中间体 VII (0.030 g, 0.065 mmol)在DMSO (0.35 mL)中的溶液。将反应加热至100℃，进行12小时。将反应??冷却，用DMSO稀释至1.0 mL，并过滤。滤液通过反相制备型HPLC纯化，得到13-1的TFA盐。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1 H), 5.71-5.68 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.67-3.60 (m, 1 H), 3.47-3.33 (m, 4 H), 3.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.26-2.11 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 1 H), 1.50-1.20 (m, 9 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.87 (m, 6 H)。MS (EI) C₂₁H₃₅N₆O₃ [M + H]⁺的计算值419；实测值419。

实施例25 –  13-7的制备：

向反应容器中，在DMSO (0.35 mL)中加入(S)-3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中间体 VII(0.023 g, 0.050 mmol)、N-甲基丙-2-胺 (0.014 g, 0.20 mmol)、氟化钾(0.030 g, 0.50 mmol)。将反应加热至100℃保持10小时，冷却，用DMSO稀释至1.0 mL，并过滤。滤液通过反相制备型HPLC纯化，得到13-7的TFA盐。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1 H), 5.67 (m, 1 H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.89-3.83 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.49-2.44 (m, 1 H), 2.30-2.10 (m, 2 H), 1.50-1.40 (m, 12 H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。MS ESI C₂₀H₃₃N₆O₃ [M + H]⁺的计算值405；实测值405。

化合物13-2至13-6和13-8以实施例25所述的类似方式使用相应的胺制得。

表13

表14的化合物实施例

实施例26 - 化合物14-1的制备：

将化合物3-31(15 mg, 0.12 mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸 (15 mg, 0.12 mmol)、K₂CO₃ (21 mg, 0.15 mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol)在二噁烷(3 mL)和水(1 mL)中的混合物加热至85℃，进行16小时。此时之后，将混合物冷却至室温，真空除去溶剂，加入水(20 mL)和DCM (20 mL)，分离，水层用DCM (2 x 30 mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。然后将残留物经制备反相HPLC纯化，得到14-1，为TFA盐。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.52 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.41-4.37 (m, 4 H), 3.99-3.96 (m, 3 H), 3.87-3.77 (m, 2 H), 3.72-3.62 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.38-2.27 (m, 3 H), 1.52-1.47 (m, 3 H), 1.19-1.14 (m, 3 H)。MS (EI) C₁₉H₂₆N₅O₃ [M+H]⁺的计算值372；实测值372。

实施例27 - 化合物14-3的制备：

将用于制备中间体 IV所述的6-氯-N⁴-乙基嘧啶-4,5-二胺(170 mg, 1.0 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物用FeCl₃六水合物(68 mg, 0.25 mmol)处理，随后用 3-甲基丁醛(190 mg, 2.0 mmol)处理。将内容物在密封容器中加热至80℃，进行16小时，然后冷却至室温。浓缩溶剂，残余物通过硅胶色谱法(10-30% EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-9-乙基-8-异丁基-9H-嘌呤，为白色油状物。MS (EI) C₁₁H₁₆ClN₄ [M+H]+的计算值239；实测值239。

在0℃，向(S)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (34 mg, 0.24 mmol)在无水THF (2 mL)中的溶液中，加入NaH (12 mg, 0.3 mmol, 60%，在矿物油中)。将混合物在该温度下搅拌10分钟，然后加入6-氯-9-乙基-8-异丁基-9H-嘌呤 (48 mg, 0.2 mmol)。在N₂ 气氛下，将反应混合物然后在室温搅拌15小时。加入水(20 mL)，将该混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(30 mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用2：1 EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到14-3。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44-8.42 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.27-4.22 (m, 2 H), 3.93-3.87 (m, 1 H), 3.81-3.71 (m, 2 H), 3.70-3.58 (m, 1 H), 2.76-2.74 (m, 2 H), 2.46-2.37 (m, 5 H), 1.42-1.39 (m, 3 H), 1.14-1.09 (m, 3 H), 1.01-0.99 (m, 6 H)。MS (EI) C₁₈H₂₈N₅O₂ [M+H]⁺的计算值346；实测值346。

实施例28 - 化合物14-5的制备：

将用于制备中间体 IV所述的6-氯-N⁴-乙基嘧啶-4,5-二胺(1.2 g, 7.0 mmol)在无水DCM (20 mL)和吡啶(13 mL, 140 mmol)中的混合物用二氟乙酸酐(2.4 g, 14 mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌16小时。加入另一份的二氟乙酸酐(2.4 g, 14 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。加入水(20 mL)，将该混合物用DCM(2 x20 mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在硅胶色谱法上(用70/30 石油醚/EtOAc洗脱)纯化，得到6-氯-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤，为白色固体。MS (EI) C₈H₈ClF₂N₄ [M+H]⁺的计算值233；实测值233。

在0℃向(S)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (38 mg, 0.26 mmol)在无水THF (2 mL)中的溶液中，加入 NaH (13 mg, 0.33 mmol, 60%，在矿物中)。将混合物在此温度下搅拌10分钟，然后加入6-氯-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤 (51 mg, 0.22 mmol)。然后搅拌该反应混合物15小时。加入水(20 mL)，该混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(30 mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用2：1 石油醚/EtOAc洗脱)纯化，得到14-5。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 52 Hz, 1 H),  6.03-5.99 (m, 1 H), 4.54-4.48 (m, 2 H), 4.02-3.63 (m, 4 H), 2.47-2.34 (m, 4 H), 1.52-1.48 (m, 3 H), 1.17-1.11 (m, 3 H)。MS (EI) C₁₅H₂₀F₂N₅O₂ [M+H]⁺的计算值340；实测值340。

化合物14-2以实施例26所述的类似方式使用环丙烷硼酸制得。

化合物14-4以实施例27所述的类似方式制得。

化合物14-6和14-7 以实施例28所述的类似方式使用三氟乙酸酐制得。

表14

表15的化合物实施例

实施例29 –  15-1和15-2的制备：

步骤1和2：15-1的制备。

向中间体 VII (1.6 g, 3.5 mmol)在EtOH (40 mL)中的溶液中，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(190 mg, 0.35 mmol)、乙酸钯(38 mg, 0.17 mmol)和乙酸钠(572 mg, 6.97 mmol)。在一氧化碳气氛(20个大气压)下，将反应混合物在110℃搅拌24小时。将得到的混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法(10% EtOAc/石油醚)纯化，得到(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。

向(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(650 mg, 1.6 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中，加入2,2,2-三氟乙胺(20 mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(488 mg, 3.21 mmol)。将混合物在100℃搅拌24小时并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(5-20% EtOAc/石油醚)纯化，得到15-1。MS (EI) C₁₉H₂₆F₃N₆O₄ [M+H]⁺的计算值459；实测值459。

步骤3和4：15-2的制备。

向15-1 (370 mg, 0.81 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2 mL)，并在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺三氟乙酸盐。将残余物溶解于THF (15 mL)中，并在0℃用三乙胺(540 mg, 5.3 mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(140 mg, 0.67 mmol)处理。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时，随后加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(420 mg, 3.4 mmol)。将混合物在60℃搅拌24小时，然后浓缩，并通过反相色谱法(MeCN/水，含10 mM NH₄HCO₃水溶液改性剂)纯化，得到15-2。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.85 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.29-4.01 (m, 5 H), 3.96-3.82 (m, 3 H), 3.74-3.63 (m, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.41-2.22 (m, 2 H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS (EI)的计算值C₁₉H₂₅F₃N₇O₄ [M+H]⁺472；实测值472。

实施例30 –15-4的制备。

向反应容器中加入(S)- 6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯 (其如合成15-1所述制得；0.030 g, 0.074 mmol)、二噁烷(0.5 mL)、和环己胺(0.10 g, 1.0 mmol)。将反应容器密封，并升温至100℃，进行12小时。将完成的反应在真空中浓缩，溶解在DMSO (1.0 mL)中，并通过反相HPLC(乙腈/水，含0.1％TFA改性剂)纯化。将收集的级分合并，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物收集，用硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到15-4。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)；8.63 (s, 1 H)；5.84 (d, J = 14.1 Hz, 1 H)；4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)；3.79-3.77 (m, 1 H)；3.66-3.63 (m, 1 H)；3.49-3.47 (m, 2 H)；3.06-3.04 (m, 1 H)；2.27-2.18 (m, 2 H)；1.78-1.71 (m, 4 H)；1.61-1.58 (m, 1 H)；1.46-1.28 (m, 16 H)；1.13-1.08 (m, 1 H)。MS (EI) C₂₃H₃₅N₆O₄ [M + H]⁺的计算值 459，实测值459。

化合物15-3和15-5如同15-4 (实施例30)所述使用相应的胺制得。

表15

测量化合物抑制剂内在效力的HTRF PI3K 生物化学试验

PI3激酶生化试验被开发用于测量α、β、δ、和γ PI3K亚型酶的内在效力和化合物依赖性抑制。该试验被开发并由Upstate 制造的试剂盒(Millipore 目录号33-047)进一步优化，且已为HTS和SAR筛选进行了配置。简要地说，该操作程序利用酶反应底物磷脂酰(3,4,5)三磷酸(PIP3)对GRP1血小板白细胞C激酶底物同源(PH)结构域的精密特异性和高亲和力来产生信号。在缺失PIP3时，形成HTRF(均相时间分辨荧光能量转移)复合物，其包含铕(Eu)-标记的抗-GST、GST标记的GRP1-PH结构域、生物素-PIP3和抗生蛋白链菌素轭合的APC。由PI3-激酶活性所产生的天然PIP3以竞争方式破坏PH结构域的生物素-PIP3，导致能量转移(HTRF复合物)损失和信号减少。该试验的格式对PI3K所有4种亚型来说是相同的；不同之处在于达到强检测窗口所用的酶浓度。α、β、和δ试验以0.5、1和0.3 nM酶运行，γ试验以 5 nM酶运行。ATP浓度在α、β、和δ试验中为100 uM，在γ试验中为50 uM ATP。所有反应在5uM PIP2下运行。

试验方案

跨越柱3至柱12和柱13至柱22制板的384-孔聚丙烯源，将化合物连续稀释(3倍，于100％DMSO中)，以产生各试验化合物的10种浓度的剂量响应。柱1、2、23和24包含仅DMSO或药理学上已知的对照抑制剂。一旦滴定完成，将2.5 nL的化合物在384孔板上重新格式化，并一式四份通过非电分配(acoustic dispense)转移至1536测定板(Greiner)以测定所有4种PI3K亚型酶。

PI3-激酶生物化学试验使用Upstate 提供的HTRF试剂盒(Millipore)进行了优化。该试验试剂盒包含六种试剂：1) 4X反应缓冲剂；2) 天然PIP2(底物)；3) 终止剂(EDTA)；4) 检测混合物A(抗生蛋白链菌素-APC)；5) 检测混合物B(Eu-标记的抗-GST加GST标记的PH结构域)；6) 检测混合物C。另外，获得或购买了下列产品：PI3激酶(α14-602、β14-603、γ14-558和δ14-604 , Upstate；Millipore)、二硫苏糖醇(Sigma, D-5545)、腺苷-5'三磷酸 (InVitrogen, 目录号AS001A)、天然PIP3 (PI(3,4,5)P3, diC8, H⁺, CELLSIGNALS, INC. 目录号907) DMSO (Sigma, 472301)。

PI3激酶反应缓冲液通过将原液用去离子水1：4稀释制得。将DTT、PIP2和生物素-PIP3在使用的当天以5 mM、5 mM 和25 nM的终浓度加至1536测定板。通过使用BioRaptor，在1X反应缓冲液中，向所有孔中加入1.25 ul PI3K (以两倍的最终浓度)，启动酶的加入和化合物预孵育。将板在室温孵育15分钟。通过使用BioRaptor，加入1.25 ul 2X底物溶液(PIP2和ATP，在1X反应缓冲液中)，启动反应。在室温将板在加湿室??中孵育一小时。通过使用BioRaptor，向所有孔中加入0.625 uL终止溶液，将反应终止。然后通过使用BioRaptor，向所有孔中加入0.625 uL检测溶液(在使用前2小时制备，其将检测混合物C、检测混合物A、和检测混合物B以18：1：1的比例组合在一起)，将终止后的反应物进行处理，以检测产品形成。在黑暗中孵育一小时后，在Envision读板器上，设置为330nm激发和在620nM (Eu)和665nM (APC)双发射检测，测量了HTRF信号。

数据分析

HTRF信号的损失是由于PH结构域的生物素化PIP3被PI3K-依赖的PIP2至PIP3转化所替换。就增加的产品和时间这两方面而论，这个信号损失是非线性。这种非线性检测会影响IC₅₀计算的准确性；因此，需要校正系数，以获得更准确??的IC₅₀值。这种校正来自在单独测定板中运行而得的 PIP3标准曲线。使用测定板各孔中的受体(APC)对供体(铕)荧光的比率，计算了所有数据。各化合物浓度的百分比抑制计算如下：%抑制 = 100x (荧光比率-CtrlB)/(CtrlA-CtrlB)，其中 CtrlA= PI3激酶反应+已知的参比抑制剂，和CtrlB=PI3K + DMSO。然后将％抑制数据拟合至方程：％抑制 = min + (Max-min)/1+([抑制剂]/IC50)^n)，其中min是抑制剂的％抑制，max是在DMSO对照中的信号，n为Hill斜率，计算了IC₅₀。

生物学数据

下表对本发明所公开的生物学数据进行了制表。使用上述方法学，收集了生物学数据。对于每种化合物，列出了PI3K δ IC₅₀ 值和对PI3K α的相对选择性、以及在该试验中所给药化合物的物理形式。

对于给定化合物的相对选择性的确定被定义为(PI3K-α IC₅₀值/PI3K-δ IC₅₀值)的相对比值。

化合物筛选形式PI3K δ IC₅₀>对PI3K α的相对选择性1-1中性4.3>101-2中性2100>51-3TFA盐8.3>101-4TFA盐17>101-5TFA盐110 1-6TFA盐1441-7TFA盐340 1-8TFA盐90 1-9TFA盐28>101-10TFA盐300 1-11TFA盐65 1-12中性61031-13TFA盐2.6>101-14甲酸盐99>101-15甲酸盐30>101-16甲酸盐1200>91-17甲酸盐28>101-18甲酸盐98>101-19甲酸盐28>101-20甲酸盐65>101-21甲酸盐660>101-22甲酸盐210>101-23甲酸盐140>101-24甲酸盐4400>21-25甲酸盐330>101-26甲酸盐13>101-27甲酸盐590>101-28甲酸盐320>101-29甲酸盐35>101-30TFA盐130031-31中性2100>51-32中性1400>71-33中性4.0>101-34TFA盐0.7>101-35TFA盐0.5>101-36TFA盐12>101-37TFA盐33>101-38TFA盐8.1>101-39TFA盐6.9>101-40中性85>101-41中性94>101-42中性4600>21-43中性18>101-44中性3.3>101-45中性90>101-46中性3.7>101-47中性22>101-48中性4.0>101-49中性38>101-50中性37>101-51TFA盐15>102-1TFA盐68>102-2TFA盐9.4>102-3TFA盐28>102-4TFA盐22>102-5TFA盐77>102-6TFA盐31>102-7TFA盐17>102-8中性4.3>102-9中性160032-10TFA盐28>102-11TFA盐110022-12TFA盐960 2-13TFA盐550 2-14TFA盐80012-15TFA盐38>102-16TFA盐6.3>102-17TFA盐12>102-18TFA盐12 2-19TFA盐480 2-20TFA盐67 2-21TFA盐11012-22TFA盐19>102-23TFA盐12 2-24中性1.2>102-25TFA盐13>102-26TFA盐8.5>102-27中性6.5>102-28中性7.2>102-29中性4112-30中性109 2-31中性3052-32中性4.7>102-33中性3.0>102-34中性130 2-35中性26>102-36中性22>102-37中性2.2>102-38中性1972-39中性35>102-40中性1222-41中性1162-42中性24032-43中性21102-44中性5.292-45中性100 2-46中性5.3>102-47中性86012-48中性3.6>102-49中性68 2-50中性12082-51TFA盐14>102-52TFA盐23>102-53TFA盐70 2-54TFA盐210 2-55TFA盐68 2-56TFA盐25>102-57中性7.2>102-58TFA盐3.7>102-59TFA盐15022-60TFA盐79 2-61TFA盐26>102-62TFA盐30>102-63TFA盐29102-64TFA盐13>102-65TFA盐36>102-66TFA盐27>102-67TFA盐8.7>102-68TFA盐27>102-69TFA盐5.1>102-70TFA盐270 2-71TFA盐15>102-72TFA盐1692-73中性5.4>102-74中性88 2-75中性2852-76中性150 2-77中性10>102-78中性74 2-79中性20>102-80中性1462-81中性3152-82中性110 2-83中性1900 2-84中性23>102-85中性76 2-86中性12>102-87TFA盐41>102-88TFA盐19>102-89TFA盐0.5>102-90TFA盐56>102-91TFA盐4.0>102-92TFA盐22>102-93TFA盐0.6>102-94TFA盐2.1>102-95TFA盐2.2>102-96TFA盐1.6>102-97TFA盐160>102-98中性2.8>102-99中性17>102-100中性17>102-101TFA盐39>102-102TFA盐70>102-103TFA盐25>102-104TFA盐88>102-105TFA盐7.0>102-106TFA盐13>102-107TFA盐2.8>102-108TFA盐1.5>102-109TFA盐3.0>102-110TFA盐1.2>102-111中性9.8>102-112中性50>102-113TFA盐5.8>102-114中性9.3>102-115中性41>102-116TFA盐4.4>102-117中性7.3>102-118中性4.1>102-119中性1.2>102-120中性<1.0>102-121TFA盐13>102-122中性16>102-123中性<1.0>102-124中性110>102-125中性3.0>102-126中性38>102-127中性1.0>102-128TFA盐12>102-129TFA盐1.3>102-130中性1.4>102-131中性46>102-132中性24>102-133中性1.0>102-134中性8.3>102-135中性5.2>102-136中性14>102-137中性6.3>102-138中性660>102-139中性170>102-140中性390>102-141中性8.7>102-142TFA盐9.3>102-143TFA盐1.0>102-144TFA盐20>102-145TFA盐3.0>102-146TFA盐3.4>102-147TFA盐14>103-1中性7.2>103-2中性99>103-3中性19>103-4中性120>103-5中性44>103-6中性7.8>103-7中性37>103-8中性66>103-9中性3.8>103-10中性23>103-11中性6.5>103-12TFA盐3.6>103-13中性24>103-14中性10>103-15中性5.7>103-16中性4.7>103-17中性16>103-18中性58>103-19中性130>103-20中性36>103-21TFA盐3.1>103-22中性23>103-23中性<1.0>103-24中性2.2>103-25中性<1.0>103-26中性<1.0>103-27中性6.3>103-28中性<1.0>103-29中性44>103-30中性4.3>103-31中性140>103-32中性6.4>103-33中性10>103-34中性9.3>103-35中性2.5>103-36中性4.6>103-37TFA盐8.4>103-38TFA盐2.0>103-39中性300>103-40中性2.4>103-41中性<1.0>103-42中性2.4>103-43中性18>103-44中性1.1>103-45中性23>103-46中性20>103-47中性6.1>103-48TFA盐240>103-49TFA盐<1.0>103-50TFA盐2.1>103-51TFA盐<1.0>103-52TFA盐1.6>103-53TFA盐<1.0>103-54TFA盐<1.0>103-55TFA盐<1.0>103-56TFA盐<1.0>103-57TFA盐<1.0>103-58TFA盐1.5>103-59TFA盐<1.0>103-60TFA盐<1.0>103-61中性<1.0>103-62中性2.3>103-63中性380>103-64中性1.3>103-65中性2.9>103-66中性4.1>103-67中性260>103-68中性2.6>103-69中性850>104-1TFA盐200 4-2TFA盐530 4-3TFA盐1000 4-4TFA盐360 4-5TFA盐1500 4-6TFA盐220 4-7TFA盐4600 4-8中性170>105-1TFA盐230 5-2TFA盐650 5-3TFA盐9.2>105-4TFA盐4.7>105-5TFA盐630 5-6TFA盐11055-7TFA盐10>105-8中性19>105-9中性10>105-10中性28>105-11中性1.3>105-12中性46>105-13中性1.8>105-14中性5.9>105-15中性6.2>105-16中性16>105-17TFA盐32>105-18TFA盐9.5>105-19TFA盐3.8>105-20TFA盐7.3>105-21TFA盐34>105-22TFA盐5.7>105-23TFA盐21>105-24TFA盐10>105-25TFA盐4.3>105-26TFA盐14>105-27TFA盐5.1>105-28中性<1.0>106-1TFA盐270>106-2TFA盐300>106-3TFA盐3100 6-4TFA盐440 6-5中性380>106-6中性28>107-1TFA盐21>107-2TFA盐5.2>107-3TFA盐10>107-4TFA盐12>107-5TFA盐37>107-6TFA盐30>107-7TFA盐680>107-8TFA盐17>107-9TFA盐160>107-10TFA盐128>107-11TFA盐26>107-12TFA盐19>107-13TFA盐5.7>107-14TFA盐120>107-15TFA盐216>107-16中性85>107-17中性1.7>107-18中性4.1>107-19中性9.1>107-20TFA盐18>107-21TFA盐2.2>107-22TFA盐44>107-23TFA盐47>107-24TFA盐10>107-25TFA盐11>107-26TFA盐32>107-27中性73>108-1中性22099-1中性400 9-2中性140 9-3TFA盐29089-4TFA盐120 9-5中性96>109-6中性220>109-7TFA盐330>109-8中性120>109-9中性170>109-10中性150>1010-1中性23>1010-2中性160810-3中性18>1010-4中性11>1010-5中性960510-6中性210510-7中性3.8>1010-8中性37>1010-9中性30>1010-10中性19>1010-11中性25>1010-12中性6.0>1010-13中性5.5>1011-1中性560>1011-2中性290>1011-3中性250>1012-1中性2400412-2中性110>1012-3中性380>1012-4中性120>1013-1TFA盐150>1013-2中性830>1013-3中性700>1013-4中性380>1013-5中性120>1013-6中性920>1013-7中性580>1013-8中性570>1014-1中性93>1014-2中性580>1014-3中性240>1014-4中性890>1014-5中性100>1014-6中性99>1014-7中性430>1015-1TFA盐31>1015-2中性9.9>1015-3中性150>1015-4中性72>1015-5中性310>10