(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，包含生理有效量的(S)-琥珀酸美托洛尔、释放阻滞剂、药学上适用的赋形剂以及构型稳定剂。由于pH的改变会导致(S)-琥珀酸美托洛尔含量发生较大改变，主要由于(S)-琥珀酸美托洛尔在碱性条件下会降解，构型改变为(R)-美托洛尔形成消旋体，这样会极大影响(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片在体内特定的碱性条件下的稳定性，本发明加入特殊的构型稳定剂大大降低了(S)-琥珀酸美托洛尔的损失，提高了(S)-琥珀酸美托洛尔的稳定性，使其可以在24小时内均匀释放药物，并且释放效果理想工艺简单、成本低廉适合大规模生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释 片及及其制备方法。

背景技术

美托洛尔，化学名称为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基] -2-丙醇，是一种对心脏具有高度选择性的β1受体阻滞剂，结构式如下：

美托洛尔是上世纪70年代开发的心脏选择性β1受体阻断剂，用于治 疗高血压、心绞痛、心肌梗塞、肥厚性心肌病等疾病，是高血压患者的初 始及长期使用的降压药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使 用，是目前临床常用药物。市场上流通的主要是酒石酸美托洛尔和琥珀酸 美托洛尔。

美托洛尔在1969年由瑞典的Hassle实验室研发成功，自1975年阿斯 利康以其酒石酸盐形式上市，商品名“倍他乐克”，1991年国内最早由阿斯 利康上市酒石酸美托洛尔缓释片。由于酒石酸美托洛尔溶解性问题，阿斯 利康公司又开发了商品名为“Toprol-XL”的琥珀酸美托洛尔缓释片，并于 1992年获美国FDA批准，用于治疗高血压和心绞痛。

美托洛尔做为β受体阻滞剂用于高血压治疗经典药物，但是已上市的 是外消旋体药物为基础，副作用较大，所以开发药效高，副作用小的单一 对映体手性药物以成为新药创制的一个热点。美托洛尔分子中含有一个手 性碳原子，因此美托洛尔包括两个对映异构体，分别为(S)-美托洛尔和(R)- 美托洛尔。2005年，印度Emcure公司在印度上市了琥珀酸S-美托洛尔原 料及琥珀酸S-美托洛尔缓释片，商品名为“METPURE-XL”，该药在其他 国家尚未上市，从已经上市的外消旋美托洛尔的基础和文献报告，(S)-美 托洛尔与β1受体的亲和力是(R)-美托洛尔的500倍，(R)-美托洛尔对β2 受体的亲和活性是(S)-美托洛尔的十倍。进一步研究表明，(S)-美托洛尔具 有心脏选择性，即使高剂量也不会对β2受体产生阻滞作用，与其他药物 几乎无药物相互作用；而(R)-美托洛尔没有心脏选择性，高剂量会产生β2 受体阻断作用，相对于(R)-美托洛尔，(S)-美托洛尔的药物作用会提高 40-50％。(S)-美托洛尔对β1受体的阻断作用为(R)-美托洛尔的33倍，(R)- 美托洛尔较(S)-美托洛尔副作用多。

从已上市的外消旋美托洛尔的基础及文献报道，制备更强活性的(S)- 琥珀酸美托洛尔缓释片具有广阔的市场前景，但是(S)-美托洛尔在pH改变 后会对构型有较大影响，可以使其变为(R)-美托洛尔，因此，如何提高缓 释片中(S)-美托洛尔的稳定性显得尤为重要。

发明内容

本发明提供了一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，该(S)- 琥珀酸美托洛尔缓释片中通过添加特殊辅料保证S构型美托洛尔含量稳 定不会转化为消旋体，并且24小时内能够稳定释放活性药物，避免药物 突释现象，可减少服药次数，提高患者的服药顺应性；同时，该制备方法 工艺简单，适合大规模生产。

本发明通过以下技术方案实现：

一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片，包含生理有效量的(S)-琥珀酸 美托洛尔、释放阻滞剂、药学上适用的赋形剂以及构型稳定剂；

所述的构型稳定剂选自磷酸二氢盐和磷酸一氢盐中的至少一种。

其中，(S)-琥珀酸美托洛尔分散于(S)-琥珀酸美托洛尔中。

本发明添加了特殊辅料构型稳定剂，调节pH呈弱酸性，提高了(S)- 美托洛尔的含量稳定性，避免了(S)-美托洛尔不会大量的转化为(R)-美托洛 尔形成消旋体降低缓释片作用。

作为优选，所述的构型稳定剂为磷酸二氢钠。

作为优选，所述(S)-琥珀酸美托洛尔在缓释片中的含量为11.875mg (折合为酒石酸美托洛尔12.5mg)。

本发明(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片释放阻滞剂选自可以在水中溶胀的 高分子物质，采不同规格的释放阻滞剂和赋形剂进行配比能使其达到24 小时内均匀释放。

所述的释放阻滞剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 海藻酸钠、羧甲基纤维素及其钠盐、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸 树脂类、卡波姆、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈 蜡、微晶蜡中的一种或几种，重量占缓释片重量的20％-50％。作为优选， 所述的释放阻滞剂选自羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲 纤维素K100M或羟丙甲纤维素SH4000以及羧甲基纤维素钠中的一种或 几种。

所述药学上适用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、 润滑剂和助流剂中的至少一种。

所述的填充剂选自淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡 萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢 钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝和羧甲基纤维素钙中的至少一种；优选直 压型乳糖、可压性淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙或微晶纤维素；进一 步优选为可压性淀粉、直压型乳糖、微晶纤维素。

作为优选，所述粘合剂选自水或乙醇。

作为优选，所述润滑剂选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸、硬 脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘 油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠。

作为优选，所述助流剂选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化 硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉。

所述的润滑剂和助流剂优选为硬脂酸镁和二氧化硅以质量配比1:0.2 -2组成。

本发明还提供了一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，包括以 下步骤：

(1)将(S)-琥珀酸美托洛尔及除填充剂之外的赋形剂分别粉碎，过 80目筛；

(2)将(S)-琥珀酸美托洛尔与释放阻滞剂、填充剂混合均匀，加入构 型稳定剂，然后加入80％-95％乙醇溶液制成软材，60±5℃热风循环烘箱 干燥，然后以20目筛整粒得到颗粒；

(3)将步骤(2)得到的颗粒与其余赋形剂混合均匀后进行压片得到 所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片。

同现有技术相比，本发明制得的片剂释放度好，在体外溶出度试验中， 第一小时释放25％以下，第4小时释放20％-40％，第8小时释放 40％-60％，第20小时释放80％以上，能够稳定释放药物，符合药典标准。 本发明(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片，可用于制备治疗高血压或心绞痛等相 关疾病的药物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例以举例的方式 给出，并不构成对本发明的限制。

实施例1

处方：

制备方法：

将(S)-琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合均匀，快速 搅拌混合均匀，加入90％乙醇溶液200ml将磷酸二氢钠融入其中，快速 搅拌5分钟制软材；14目筛制粒；在热风循环烘箱中，60±5℃干燥5小 时后20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，8mm冲头压片， 将购买自上海卡乐康包衣技术有限公司的薄膜包衣粉，加入到搅拌的水 中，配成薄膜包衣粉固含量16％的混悬液，继续搅拌，包衣过程中不间断 搅拌，包衣增重＞1.0％，共1000片。得到的缓释片按照2010年版《中 国药典》中相关方法进行检查，检测结果见表1。

表1实施例1得到的缓释片的检测结果

实施例2

制备：将(S)-琥珀酸美托洛尔、乳糖、羟丙甲纤维素混合均匀，快速 搅拌混合均匀，加入80％乙醇溶液200ml将磷酸二氢钠融入其中，快速 搅拌5分钟制软材；14目筛制粒；在热风循环烘箱中，60±5℃干燥5小 时后20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，8mm冲头压片， 将薄膜包衣粉，加入到搅拌的水中，配成薄膜包衣粉固含量16％的混悬液， 继续搅拌，包衣过程中不间断搅拌，包衣增重＞1.0％，共1000片。检测 结果见表2。

表2实施例2得到的缓释片的检测结果

实施例3

制备：将(S)-琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合均匀， 快速搅拌混合均匀，加入90％乙醇溶液200ml，快速搅拌5分钟制软材； 14目筛制粒；在热风循环烘箱中，60±5℃干燥5小时后20目筛整粒， 加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，8mm冲头压片，将购买自上海卡乐 康包衣技术有限公司的薄膜包衣粉，加入到搅拌的水中，配成薄膜包衣粉 固含量16％的混悬液，继续搅拌，包衣过程中不间断搅拌，包衣增重＞ 1.0％，共1000片。检测结果见表3。

表3实施例3得到的缓释片的检测结果

将各实施例得到的缓释片在室温下放置5天后，检测其中美托洛尔S 构型的含量，测定结果见表4。

表4实施例1～3的缓释片的S构型美托洛尔含量变化

实施例 S构型美托洛尔含量 实施例1 99.96％

实施例2 99.98％ 实施例3 88.71％

由表4的结果可知，加入磷酸二氢钠后，缓释片中的S构型美托洛尔 的稳定性大大提高，不容易转化为相应的R构型。