一种改善腹腔热灌注化疗不良反应的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种医用配置品，具体涉及一种改善腹腔热灌注化疗不良反应的药物组合物，该药物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分为以下重量百分比的原料药制成的水提物：柴胡7％-11％，黄芪15％-21％，黄芩4％-8％，党参10％-14％，白术15％-21％，白芍7％-11％，枳实4％-8％，厚朴4％-8％，天花粉7％-11％，连翘5％-9％。该药物组合物药简力专，改善腹腔热灌注化疗不良反应的效果显著。

说明书

发明领域

本发明涉及一种医用配置品，具体涉含来自植物的未确定结构的药物制剂。

背景技术

腹膜转移肿瘤在临床较为常见，是因患者实体瘤癌细胞经血路腹膜转移或于腹膜直接种 植、生长所致，是晚期肿瘤最为常见的转移部位和转移方式。腹膜转移肿瘤多见于胃肠道肿 瘤、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或子宫癌等。腹膜转移肿瘤病情发展较快，患者预后差，临床治 疗困难，已成为当今社会关注的重点问题。国内外学者对此作了大量研究，1988年Fujimoto 等人在腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)的基础上，利用热疗能增加抗癌药疗效 的热动力效应，综合性地把热疗和化疗相结合，首次利用腹腔热灌注化疗(continuous  hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC)技术治疗胃肠恶性肿瘤，为胃肠癌 的治疗提供了新途径。随着临床的广泛运用，腹腔热灌注化疗被认为其具有明显的抗癌机制 和药代动力学优势，能有效杀灭腹腔内游离癌细胞，消除残存较小癌灶，能较为有效地防治 腹腔复发和肝转移，提高生存率、生活质量，是目前腹膜转移肿瘤较为合理的外科辅助治疗 手段。但临床上发现，在实施腹腔热灌注化疗后，患者经常会出现低热、腹痛、腹胀等不良 反应，这也是患者不能耐受治疗的原因之一。

中医药在治疗化疗后的不良反应上有相对的优势，其运用整体的治疗思想，综合评价机 体的异常，并给予中医药辨证治疗，为患者提供一种有效的辅助治疗手段，进一步提高了患 者的生存质量。对于腹腔热灌注化疗后患者的低热症状，中医认为是内伤发热，基本病机为 气血阴阳亏虚，脏腑功能失调，以低热为多，或自觉发热而体温并不升高。对于化疗后的腹 痛、腹胀症状，中医认为的基本病机为脾胃虚弱，中气亏虚，邪结中焦，气机升降阻隔阻滞， 痞塞不通。但目前发表的关于改善腹腔热灌注化疗不良反应的专利及论文均尚未见，冯海华 等人对槐耳颗粒辅助腹腔热灌注化疗联合高频热疗对胃肠肿瘤术后患者的疗效影响进行了观 察，其发现是通过增强机体的免疫功能能改善患者生活质量。目前临床上也是采取类似的方 法，如在化疗的同时给予注射参芪扶正注射液、香茹多糖注射液等增强免疫力的辅助治疗， 在干预化疗后的不良反应上并未采取相应的措施进行治疗。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种改善腹腔热灌注化疗不良反应的药物组合物，该 药物组合物药简力专，改善腹腔热灌注化疗不良反应的效果显著。

本发明解决上述问题的技术方案是：

一种改善腹腔热灌注化疗不良反应的药物组合物，该药物由有效成分和药学上可接受的 辅料组成，其特征在于，所述的有效成分为以下重量百分比的原料药制成的水提物：

柴胡7％-11％，黄芪15％-21％，黄芩4％-8％，党参10％-14％，白术15％-21％，白芍7％-11％， 枳实4％-8％，厚朴4％-8％，天花粉7％-11％，连翘5％-9％。

上述方案中，所述原料药的最佳配比是：

柴胡9％，黄芪18％，黄芩6％，党参12％，白术18％，白芍9％，枳实6％，厚朴6％， 天花粉9％，连翘7％。

本发明所述的药物组合物，其中所述的有效成分由以下方法制得：

按配比取原料药用水提取2-4次，每次加8-12倍水，煎煮1-3h，然后，合并煎煮液，过 滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.10-1.50的浸膏，即可。

上述浸膏加入药学上可接受的辅料按常规的方法可造成各种固体口服制剂，如颗粒剂、 片剂或胶囊剂。

本发明药物组合物中的有效成分由柴胡，黄芪，黄芩，党参，白术，白芍，枳实，厚朴， 天花粉，连翘共十味中药制成，其中，柴胡苦平，透表泄热，并能疏泄气机之郁滞，黄芪味 甘微温，入脾、肺经，补中益气，升阳固表，寓以“甘温除热”之意，与柴胡共为君药。臣以 黄芩和解清热，其降泄与柴胡之升散相制衡，使邪气得解，枢机得利；白芍敛阴柔肝，缓急 止痛为臣，与柴胡合用，以补养肝血，条达肝气，可使柴胡升散而无耗伤阴血之弊；配伍党 参、白术补气健脾，与黄芪合用，以增强其补益中气之功。佐以厚朴下气除满、枳实行气消 痞，与柴胡为伍，有升有降，加强舒畅气机之功，并奏升清降浊之效；天花粉、连翘清热生 津，导诸药入胃经及三焦，为佐使药。本药物组合物按照中医的辨证及理法组方，用现代制 药工艺制成有效的治疗腹腔热灌注化疗后不良反应的药物，经动物实验及随机对照临床试验 证明，能有效改善腹腔热灌注化疗后出现的反复低热、腹痛、腹胀等不良反应。制备本发明 药物组合物所用药材均为常见药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生 产。

下面将通过动物实验和临床试验来证明本发明具有的技术效果。

1、动物药效学实验

为验证本发明药物在治疗腹腔热灌注化疗不良反应的药理作用，为其临床应用提供科学 依据，特进行如下药效学实验。本实验采用SPF级雄性昆明小鼠，建立小鼠腹水瘤模型，观 察小鼠的体温、排便情况。

1.1实验材料

1.1.1实验对象

SPF级雄性昆明小鼠50只(由南方医科大学实验动物中心提供)，5-6w，体重18.0-20.0g， 平均19.2g。

1.1.2实验条件

清洁级动物房，温度为(22-25℃)，相对湿度40％-60％，12/12h明暗周期，自由进食饮 水。实验过程中对动物的饲养及取材均遵守实验动物管理与保护的有关规定。

1.1.3受试药品

实验组1：取下述实施例5的颗粒剂，加入蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含0.3g原料 药所制得的浸膏。

实验组2：取下述实施例4的颗粒剂，加入蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含0.3g原料 药所制得的浸膏。

实验组3：取下述实施例1的颗粒剂，加入蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含0.3g原料 药所制得的浸膏。

1.2实验方法

1.2.1小鼠腹水瘤模型的建立

50只雄性昆明小鼠，其中10只正常饲养，作为正常组，余40只按照以下方法建立模型： 取H22腹水瘤模型小鼠1只(购自南方医科大学药学院)，腹腔穿刺抽取腹水，加适量生理 盐水配制成细胞悬液，调整细胞数为1×10⁷/mL备用。用70％乙醇消毒40只小鼠腹部，每只 小鼠腹腔注入0.2mL H22腹水瘤细胞悬液(含癌细胞2×10⁶)。于腹腔内接种瘤细胞后次日开 始，每日予腹腔内注射加温过的5-Fu(20mg/kg，温度为43℃左右)，正常组则每日腹腔注射 等量的温热生理盐水(温度亦为43℃左右)。

1.2.2实验分组：接种后的40只小鼠随机分成模型组(无药物干预)、实验组1、实验组 2和实验组4四组，每组10只，其中实验组1～3每日灌胃一次，灌胃剂量为6g/kg，药物浓 度为0.3g/ml，给药容积为20ml/kg。正常组和模型组给予生理盐水0.5ml/d，共3天。观察记 录小鼠的直肠温度、平均进食量、大便粒数等。

1.2.3观察指标：小鼠一般状况，直肠温度、平均进食量、大便粒数等指标。

1.2.4数据统计：利用SPSS19.0软件进行数据统计分析，结果以均数±标准差表 示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异P<0.05。

1.3结果

1.3.1小鼠的一般状况

正常组的小鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反应 快。

模型组小鼠在注射5-Fu后出现体重减轻，精神萎靡，倦卧，反应迟钝，毛竖无光泽，动 作迟缓，尾卷缩，觅食饮水减少，排便量减少等现象。

本发明药物组造模结束后开始灌胃进行药物治疗，与模型组对比，各组小鼠的低靡状态 均有一定的缓解，具体实验组1<实验组2<实验组3。

1.3.2小鼠的体重变化

用药前各组小鼠体重差异无统计学意义(P>0.05)。24h起，模型组的体重明显低于 正常组。实验组与模型组比较，实验组1、实验组2小鼠的体重在48h的体重明显高于模型 组，而实验组3效果更明显，在24h时体重即明显高于模型组。(见表1)

表1 小鼠的体重(g)变化

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.3.3小鼠直肠温度变化

实验前，各组小鼠直肠温度无统计学差异(P>0.05)。8h、16h、24h、48h、72h时，模型 组小鼠直肠温度均明显高于正常组；实验组1小鼠直肠温度在24h、72h时明显小于模型组； 实验组2小鼠直肠温度在72h时明显低于模型组；而实验组3小鼠直肠温度在8h起均明显低 于模型组，并趋于正常。(见表2)

表2 小鼠直肠温度(℃)变化

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.3.4小鼠平均进食量比较

实验前，各组小鼠平均进食量无统计学差异(P>0.05)。从第1天起，模型组小鼠的平均 进食量均低于正常组。从第2天起，实验组3小鼠的平均进食量平均高于模型组，而实验组 1、实验组2与模型组的差异未见统计学意义。(见表3)

表3 小鼠平均进食量(g/天)比较

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.3.5小鼠的大便粒数

实验前，各组小鼠大便粒数无统计学差异(P>0.05)。从第1天起，模型组小鼠大便粒数 均明显比正常组少。与模型组对比，实验组3从第1天起小鼠的大便粒数明显增多，实验组 1在第3天时才明显增多，而实验组2实验前后均未见统计学意义。(见表4)

表4 小鼠的大便粒数(颗/只/天)

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.4结论

本实验通过对药物干预小鼠腹水瘤模型温热化疗后的多项指标的综合研究，验证了本药 物组合对腹水瘤小鼠温热化疗后出现的不良反应有改善作用，可调整温热化疗后可能出现的 低热症状，增强机体免疫力，改善食欲，促进胃肠道蠕动，增加排便量，一定程度上防治了 温热化疗产生的不良反应。

2、临床研究

2.1病例选择

所选病例来源于广州南方医院2012年10月至2014年10月收治的经腹腔热灌注化疗后 出现发热、腹痛、腹胀等不良反应的晚期胃肠癌患者，共60例，男42例，女18例，平均年 龄(58.5士12.4)岁。其中胃癌患者32例，结直肠癌患者28例。其中行胃癌根治手术9例、 姑息手术10例，结直肠癌根治手术17例、姑息手术6例，18例因腹腔广泛转移仅做活检及 热灌注化疗。

2.2病例选择标准

2.2.1病例纳入标准：所有患者均经手术或者内镜病理诊断确诊为胃肠道恶性肿瘤，TNM 分期均为III-IV期，并经腹腔热灌注化疗。由患者本人及法定委托人一起签署腹腔热灌注化 疗知情同意书。

2.2.2排除标准：有严重心、肝、肾疾患及原有其他脑病，急、慢性感染，糖尿病、恶性 肿瘤等危、重疾病患者；以及不合作与中断治疗者，不列入本治疗范围。

2.3治疗方法

2.3.1分组资料：将符合病例选择标准的病人，按照随机分组方法，随机分为常规组、对 照组、治疗组3组，每组20例，3组性别、年龄、病程、肿瘤病理评分等比较差异无统计学 意义(P>0.05)，具有可比性。

2.3.2服药方法

基础治疗：胃肠癌患者剖腹或腔镜探查后，可切除的肿瘤行根治性或姑息性切除，腹腔 广泛转移或大量恶性腹腔积液的，切取部分肿瘤活检，后进行常规腹腔热灌注化疗，方法为： 经超声定位在超声引导下采用24号穿刺针在左上腹、左下腹、右上腹、右下腹四个位置行腹 腔穿刺放置导管(实为循环灌注的出入水管)。按照说明及无菌要求将管路安装于灌注机上， 用生理盐水将循环管路中的空气全部排净后，将顺铂、氟尿嘧啶、地塞米松、生理盐水(3000～ 5000m1)加入腹腔热灌注专用袋内进行腹腔热灌注化疗，根据患者腹腔容积逐渐续加生理盐水 直至腹腔全部充满灌注液，开启腹腔热灌注化疗设备。设定治疗温度43℃，灌注速度为 500ml/min，治疗时间90min。然后开启持续循环灌注，通过治疗设备的加温及控温系统保持 灌注液体的温度，持续循环灌注保持进液量及出液量的动态平衡。腹腔热灌注化疗结束后灌 注液自然引出体外。灌注隔日一次，3次为一疗程。全部治疗结束1～2d后拔出腹腔留置导 管。

常规组：行热灌注化疗后，按住院常规治疗进行，对发生的发热、腹痛、腹胀等不良反 应予以监测，如患者温度在38.5℃以上不能耐受者，给予物理降温等对症治疗。

对照组：在常规组治疗的基础上，选取出自金代名医李东垣《脾胃论》中的经典名方补 中益气汤作为对照。具体处方为：黄芪18g、党参6g、白术9g、炙甘草9g、当归3g、陈皮 6g、升麻6g、柴胡6g。方中的药物组成及用量均参照中医《方剂学》中的处方，制备方法与 下述实施例1相同。温开水冲服，每日2次，于热灌注化疗后1h及13h服用，第2日起于每 日7、19时服用，各用10g(1小包)，连服7天。

治疗组：在常规组治疗的基础上，采用下述实施例1所制备的颗粒剂，温开水冲服，每 日2次，于热灌注化疗后1h及13h服用，第2日起于每日7、19时服用，各用15g(1小包)， 连服7天。

3组均以1周为1疗程，1疗程后评定疗效。

2.4评价指标

2.4.1安全性观察：包括一般生命指标(血压、心率、呼吸)、血常规、尿常规、心肝肾 功能检查及不良反应检测。一般生命指标一天两次，其他指标于治疗前后各检查一次。

2.4.2疗效性观察：

2.4.2.1观察方法：腹腔热灌注化疗术后0h、8h、16h、24h及第2、3、7天的体温及治 疗前后腹胀感改善情况。

2.4.3统计学方法：计量资料采用t检验，计数资料采用χ²检验，等级资料采用Ridit检 验。

2.5疗效评定标准

①临床治愈：无自觉腹胀症状，体温连测3d皆正常。

②显效：自觉腹胀明显改善或仍有轻度腹胀，体温正常，但患者自觉仍发热。

③有效：自觉腹胀症状减轻或中度腹胀，但体温时有波动。

④无效：治疗前后腹胀、发热症状无改善。

2.5结果

以临床治愈、显效与有效的和作为总有效率计算的数据基础，3组临床疗效比较，常规组总 有效率治疗组总有效率为86.96％，对照组为67.39％，两组比较，具有显著性差异(P＜0.05)。

表1 3组临床疗效比较

注：与常规组比较，*：P<0.05；与对照组比较，^#：P<0.05

2.6结论

本试验通过中药干预胃肠癌患者热灌注化疗后产生的发热、腹胀等不良反应，验证了本 药物组合对腹腔热灌注化疗后出现的不良反应有改善作用，能尽快使患者的体温恢复至正常、 腹胀症状消失，改善患者的生活质量。

在临床观察过程中，未发现本药物有任何不良毒副反应，表明本药物为一安全有效制剂。

具体实施方式

实施例1(颗粒剂)

处方：柴胡1500g，黄芪3000g，黄芩1000g，党参2000g，白术3000g，白芍1500g，枳 实1000g，厚朴1000g，天花粉1500g，连翘1200g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并煎煮 液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.50的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真 空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材， 过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成15克一包。

服用方法：每次15g，每日2次，温开水冲服。

实施例2(片剂)

处方：柴胡1169g，黄芪3340g，黄芩668g，党参1837g，白术3006g，白芍1670g，枳实 1336g，厚朴1169g，天花粉1503g，连翘1002g。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮 液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.49的浸膏，按重量比加入4倍的糊精，80℃真空 干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过 16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：每次2片，每日2次，温开水送服。

实施例3(胶囊剂)

处方：柴胡1336，黄芪3006，黄芩1169，党参2338，白术3257，白芍1503，枳实835， 厚朴751，天花粉1336，连翘1169。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.12的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干 燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过 16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：每次3粒，每日2次，温开水送服。

实施例4(颗粒剂)

处方：柴胡1480，黄芪3207，黄芩1315，党参2138，白术2960，白芍1315，枳实668， 厚朴822，天花粉1480，连翘1315。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮 液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真 空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材， 过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成15克一包。

服用方法：每次15g，每日2次，温开水冲服。

实施例5(颗粒剂)

处方：柴胡1784，黄芪3164，黄芩973，党参1784，白术2506，白芍1298，枳实973， 厚朴1136，天花粉1784，连翘1298。

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮 液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真 空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材， 过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成15克一包。

服用方法：每次15g，每日3次，温开水冲服。