一种治疗肌萎缩侧索硬化症的中药组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗肌萎缩侧索硬化症的中药组合物及其制备方法，主要由如下重量份的原料药制成：淫羊藿2-5份、麸炒白术1-3份、茯苓1-3份。此外，本发明还公开了上述中药组合物的制备方法。药理研究证实，本发明的中药组合物具有提高肢体力量，延缓肌肉萎缩进程，延长生存期，延缓运动神经元凋亡作用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗肌萎缩侧索硬化症的中药组合物。

背景技术

肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种不可逆的致死性运动神经元疾病，病变主要侵犯脊髓前角、脑干和额叶皮质运动神经元，导致其发生进行性改变而引起相应的上、下运动神经元损害，临床表现主要为肌肉逐渐萎缩与进行性肢体瘫痪。患者多在首次出现症状后的3～5年内死于呼吸衰竭。发病以中老年人为主，平均发病年龄约59岁，发病率在1/10万～3/10万，有家族性倾向。

目前国际上对ALS唯一批准的治疗用药是抗兴奋性氨基酸毒性的药物利鲁唑(Riluzole)，它是一种谷氨酸的拮抗剂，可以减少谷氨酸引起的细胞激活毒性。大量临床研究结果显示，Riluzole可以延长患者三个月的生存时间。

中医传统文献中无“肌萎缩侧索硬化症”之名，根据其临床特征，认为ALS应属于“痿病”范畴。本病病机特点以五脏内伤，精血受损为主，肝脾肾三脏虚损是其病因。目前已有的临床报道显示一些临床验方在改善临床症状、提高生存质量方面取得一定效果，如芪龙益气散[陈金亮,胡军勇,王殿华.芪龙益气散治疗肌萎缩侧索硬化症后期慢性呼衰的疗效观察[J].中国中药杂志,2008(18):2142-2143.]、肌萎灵制剂[陈金亮,平阳,王殿华.肌萎灵系列制剂治疗肌萎缩侧索硬化症240例疗效观察[J].新中医,2005(09):38-39.]、金水散[冯树军,马其江,孙法丽,等.金水散对肌松弛、肌无力影响的药效学研究[J].中国临床医生,2005,33(2):53-54.]、中药复方提取物[吴友贵,支惠萍,高俊鹏.中药复方提取物治疗肌萎缩侧索硬化症的临床研究[J].神经病学与神经康复学杂志,2004.1(4):201-203.]等。支惠萍等人采用益气、养阴，助阳的治疗原则发明了一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂及其制备方法[支惠萍,蒋健,高月求,等.一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物制剂及其制备方法[P].申请号：200710039887.5]，临床研究显示具有改善痿证患者中医症候积分的作用。

本发明从脾肾亏虚的病机入手，开发了一种治疗肌萎缩侧索硬化症的中药复方。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗肌萎缩侧索硬化症的中药组合物。该中药组合物用淫羊藿、麸炒白术、茯苓等中药为主要原料制成。药理研究证实，本发明的中药复方各个组方的水提取物口服给药具有提高肢体力量，延缓肌肉萎缩进程，延长生存期，延缓运动神经元凋亡作用。

本发明与神经研究基础相结合，从组织学，免疫组织化学诸方面考察了淫羊藿、麸炒白术、茯苓及与之配伍的中药复方的作用，为进一步的成药开发和临床应用提供科学的实验依据。

本发明处方以淫羊藿、麸炒白术、茯苓三味药材组成，基于脾肾亏虚的痿病病机，本方以补肾健脾为主。淫羊藿为君药，辛温助阳，强筋骨，白术、茯苓为臣药，益气健脾，脾胃得健，气血得以化生，则形体充盈。肾为先天之本，脾胃为后天之本，共奏益气健脾，补肾填精之功。

本发明进行了如下研究：

1、研究比较筛选出对肌萎缩侧索硬化症合理有效的复方；

2、研究复方制剂的最优制备工艺；

3、通过药理药效学研究，验证复方对提高肌肉力量，延长生存时间，延缓运动神经元凋亡等方面的作用效果。

在本发明的一方面，提供一种治疗肌萎缩侧索硬化症的中药组合物，主要由如下重量份的原料药制成：淫羊藿2-5份、麸炒白术1-3份、茯苓1-3份。

上述原料药的优选配比是：淫羊藿2-4份、麸炒白术1-2份、茯苓1-2份。

可以按照以上配比使用淫羊藿，麸炒白术，茯苓三味中药。

也可以在上述淫羊藿，麸炒白术，茯苓三味中药的基础上加入其它药物，组合成多种组方，发挥不同程度的功效。

作为本发明优选的技术方案，所述原料药还包括下列药物中的一种或几种：黄芪2-6份，党参2-6份，山茱萸1-4份，五味子1-4份，地黄2-4份，牡丹皮2-4份。

作为本发明优选的技术方案，所述原料药还包括如下：黄芪2-6份或党参2-6份

作为本发明优选的技术方案，所述原料药还包括如下：山茱萸1-4份和/或五味子1-4份。

作为本发明优选的技术方案，所述原料药还包括如下：地黄2-6份和/或牡丹皮2-4份。

本发明复方可以采用中药制剂的常规方法制备，例如将原料药物进行水煎，或用醇水混合物提取，然后浓缩干燥水煎液或提取液，制成干燥浸膏粉，将浸膏粉与药物添加适当的辅料，用本领域技术人员常规的制药方法，制备成中药内服颗粒制剂。

在本发明的另一方面，提供一种所述的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：按所述重量份称取原料药，加8-12倍水煎煮，微沸60min-90min，滤过，药渣加6-10倍水，微沸45min-60min滤过；合并两次煎煮液，减压浓缩干燥，粉碎，浸膏粉加适量辅料，制得中药组合物颗粒制剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：经药理研究证实，本发明的中药组合物具有提高肢体力量，延缓肌肉萎缩进程，延长生存期，延缓运动神经元凋亡作用，保持体重稳定，可用于治疗肌萎缩侧索硬化症。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

实施例1本发明药物制剂的制备

淫羊藿5份(500g)，麸炒白术3份(300g)，茯苓3份。(300g)

按上述配比称取药材饮片，加10倍水煎煮，微沸90min，滤过，药渣加6倍水，微沸1h，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩至相对密度1.25-1.30，干燥，浸膏粉加适量乳糖，糊精，硬脂酸镁，混合均匀，制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例2本发明药物制剂的制备

淫羊藿10份(1000g)，麸炒白术2份(200g)，茯苓2份(200g)。

按上述配比称取药材饮片，加10倍水煎煮，微沸60min，滤过，药渣加8倍水，微沸60min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩至相对密度1.25-1.30，干燥，浸膏粉加适量乳糖，糊精，硬脂酸镁，混合均匀，制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例3本发明药物制剂的制备

淫羊藿4份(400g)，麸炒白术6份(600g)，茯苓6份(600g)。

按上述配比称取药材饮片，加10倍水煎煮，微沸60min，滤过，药渣加8倍水，微沸60min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩至相对密度1.25-1.30，干燥，浸膏粉加适量乳糖，糊精，硬脂酸镁，混合均匀，制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例4本发明药物制剂的制备

淫羊藿2.5份(250g)，麸炒白术1.5份(150g)，茯苓1.5份(150g)，黄芪3份(300g)，山茱萸2份(200g)，地黄2.5份(250g)。

按上述配比称取药材饮片，加12倍水煎煮，微沸90min，滤过，药渣加8倍水，微沸60min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩，以适量糊精为底料，喷入浓缩液，流化床一步制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例5本发明药物制剂的制备

淫羊藿4份(400g)，麸炒白术2份(200g)，茯苓2份(200g)，党参2份(200g)，五味子1份(100g)，牡丹皮4份(400g)

按上述配比称取药材饮片，加8倍水煎煮，微沸60min，滤过，药渣加8倍水，微沸45min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩，以适量糊精为底料，喷入浓缩液，流化床一步制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例6本发明药物制剂的制备

淫羊藿3份(300g)，麸炒白术2份(200g)，茯苓2份(200g)，党参6份(600g)，牡丹皮1份(100g)

按上述配比称取药材饮片，加8倍水煎煮，微沸60min，滤过，药渣加6倍水，微沸45min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩至相对密度1.25-1.30，以适量糊精为底料，喷入浓缩液，流化床一步制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例7本发明药物制剂的制备

淫羊藿3份(300g)，麸炒白术3份(300g)，茯苓3份(300g)，黄芪2.5份(250g)，山茱萸3.5份(350g)

按上述配比称取药材饮片，加12倍水煎煮，微沸90min，滤过，药渣加8倍水，微沸60min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩，以适量糊精为底料，喷入浓缩液，流化床一步制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例8本发明药物制剂的制备

淫羊藿2.5份(250g)，麸炒白术2.5份(250g)，茯苓2.5份(250g)，黄芪2.5份(250g)，五味子2份(200g)，地黄2.5份(250g)

按上述配比称取药材饮片，加10倍水煎煮，微沸60min，滤过，药渣加8倍水，微沸60min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩，混以适量糊精，干燥，干法制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

实施例9本发明药物制剂的制备

淫羊藿4份(400g)，麸炒白术2份(200g)，茯苓2份(200g)，党参2份(200g)，山茱萸2份(200g)，牡丹皮1份(100g)

按上述配比称取药材饮片，加12倍水煎煮，微沸90min，滤过，药渣加8倍水，微沸45min，滤过。合并两次煎煮液，减压浓缩，以适量糊精为底料，喷入浓缩液，流化床一步制粒，制成1000g，包装，每包20克，每日2次，每次1包。

以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述：

试验例1本发明中药组合物的药理研究

1)动物及分组： 

动物：SOD1-G93A小鼠198只，同窝野种小鼠18只。

分组：空白对照组(同窝野种小鼠)18只：纯水灌胃。

模型组18只：纯水灌胃。

给药1-9组，每组18只SOD1-G93A小鼠，分别予以实施例1-9处方提取物，给药量根据各处方量折算。

给药10组18只：处方：黄芪3份(300g)，生地2份(200g)，仙灵脾2份(200g)，巴戟天1份(100g)，山茱萸1份(100g)，即专利申请号200710039887.5公开的中药组合物。

2)所需试剂、药品：

中药提取物：以本发明实施例及专利申请号200710039887.5公开的中药组合物行提取浓缩，浓缩液直接真空干燥所得，不含辅料，使用时以适量水溶解。

生理盐水。 

3)给药：

空白对照组：灌胃，纯水；

模型组：灌胃，纯水；

给药组：灌胃，中药提取物水溶液。

4)检测指标

(1)发病时间：检测模型组及给药组小鼠的发病时间。从63日龄(9周龄)开始使用Rotarod仪器(4cm直径，20rpm)对小鼠的运动能力进行评测。最初7天，每天让每只小鼠在Rotarod仪器上练习跑步5min，并重复一次，使之习惯这项运动，并由此得到一个基线运 动值。从70日龄(10周龄)开始，隔天测试一次，记录小鼠在Rotarod仪器上运动的时间(5min为上限)，每次实验重复测量3次，取其最好成绩并做记录。SOD1-G93A转基因小鼠的发病日期判定为：如某次实验小鼠在Rotarod仪器上运动的最好成绩小于5min，则该天记录为小鼠的发病日期。

(2)生存时间：观察模型组及给药组小鼠的生存时间。SOD1-G93A转基因小鼠发病后逐渐表现出进行性步态不稳，静止性震颤，随后逐渐出现双下肢肌肉萎缩，疾病最后阶段小鼠双下肢完全瘫痪，不能自主进食，而根据实验动物伦理学要求，应在小鼠不能自主进食前将其处死。转基因小鼠的死亡日期判定为：将小鼠侧卧放置，如其不能在30秒内发生翻正反射(即翻身为正常姿态)，则判定其死亡，该天记录为小鼠的死亡日期。

(3)足迹分析(步态，步长等)：各组小鼠统一在120d时，利用TSE行为学系统分析模型组及给药组小鼠的步态，步长等参数。

5)结果

(1)本发明中药组合物对G93A转基因小鼠发病期及生产时间的影响

利用Rotarod的方法测试小鼠的运动能力，翻身实验测定小鼠的生存周期。如表1所示，不同浓度中药给药组均能不同程度延迟小鼠发病时间或延长生存期，其中给药4组为最优结果，其平均发病时间为118.24±1.89天，生存周期为154.34±2.60天；而模型组G93A平均发病时间为112.67±2.39天，生存周期为138.65±2.71天，给药4组提取物可延缓G93A小鼠发病6天，而生存周期则显著延长了16天。给药10组平均发病时间为115.12±2.83，生存周期为146.45±2.13，给药4组与给药10组相比，可延缓G93A小鼠发病3天，而生存周期则显著延长了8天。

表1不同中药组合物对G93A转基因小鼠动物发病时间及生存周期的影响

各组给药组与模型组进行显著性比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01

(2)本发明中药组合物对转基因小鼠行为学的影响(步频，步长)

对实验结束前的SOD1模型对照组及给药组小鼠步频、步长分析，从表2可知模型组与空白组相比，小鼠运动能力大幅下降，不同配比给药组可不同程度改善步频和步长参数，其中给药4组效果最优，与模型组比较，步频要快29％，步长距离长11％，具有明显的改善效果。给药4组与给药10组相比，步频要快18％，步长距离长4％，具有较明显的改善效果。

表2不同中药组合物对G93A转基因小鼠动物120天时步频及步长的影响

^△代表统计模型组与空白组比较是否显著性差异，^△表示P<0.05，^△△表示P<0.01；*代表统计各给药组与模型组比较是否存在显著性差异，*表示P<0.05，**表示P<0.01。