一种匹维溴铵的合成方法

摘要

本发明涉及一种匹维溴铵的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，合成新的中间体，通过该中间体合成匹维溴铵的反应条件温和，原料反应完全，减少副反应的发生，得到匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，大幅提高了产物顺式异构体的含量。

说明书

发明领域

本发明涉及治疗肠易激综合症药物匹维溴铵的合成方法，并提供一种合成匹维溴铵的新的中间体，以及该中间体的合成方法。

背景技术

肠易激综合征（IBS）是一种非常普遍的胃肠功能紊乱性疾病，占成年人群的14%-22%，以腹痛、腹胀、大便习惯性改变和性状异常为主要症状，是没有器质性改变的一种慢性肠功能紊乱性疾病。通过近年来人们的临床研究表明，匹维溴铵的治疗效果远优于同类其他药物，且安全、副作用少，患者对该药有良好的耐受性。

匹维溴铵由法国苏威制药公司开发，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的疼痛、肠蠕动异常及不适等疾病。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其他钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用，匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。其化学名为4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，具体结构式如下：

匹维溴铵具有旋光性，具有临床治疗效果的是其顺式异构体，而其旋光性主要来自关键中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜烷（式Ⅳ），式Ⅳ化合物不纯会引起后续的副反应发生，使得终产品纯度低不易精制。   

关于匹维溴铵合成路线已有很多文献报道，大部分路线也都是先合成式Ⅳ化合物，再通过该关键中间体与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得匹维溴铵。

文献报道匹维溴铵的合成大致有三条路线，其中使用较多的是以β-蒎烯(1)为原料，与多聚甲醛缩合生成诺卜醇(2)，再氢化制得氢化诺卜醇(3)，(3)与氯乙基吗啉(4)缩合成中间体式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应得目标产物匹维溴铵，路线如下图所示。另一种是诺卜醇(2)先与4-(2-氯乙基)吗啉(4)缩合,再氢化,然后与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应制得匹维溴铵。第三条路线是诺卜醇先氢化，与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后，溴代，再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄(5)反应制得匹维溴铵。此三条路线没有太大的区别，均是以诺卜醇或氢化诺卜醇与4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反应，在实验过程中我们发现，两原料都不能完全反应，导致生成的中间体式Ⅳ化合物杂质过多，而匹维溴铵的旋光性来自于其主要的中间体式Ⅳ化合物。式Ⅳ化合物不纯会引起后续的副反应，使得终产品纯度低不易精制。

发明内容

本发明提供了一种匹维溴铵新的合成方法，此方法从更加廉价易得的起始原料吗啉和酰化剂入手，反应条件温和，原料反应完全，避免了大量副反应的发生；并且，能够使匹维溴铵具有治疗作用的顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%，解决了产物中旋光性问题，有效提高了产物的顺式异构体含量。同时，本发明提供一种合成匹维溴铵的新的中间体（式Ⅲ），以及该中间体的合成方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种合成匹维溴铵的新的中间体化合物，其结构式如下：

同时，本发明提供了一种合成匹维溴铵新的中间体（式Ⅲ）的方法，步骤如下：

（1）  式Ⅰ化合物在缚酸剂的作用下与酰化剂反应，生成式Ⅱ化合物；

（2）  将诺卜醇在溶剂中催化还原，生成氢化诺卜醇；

（3）  式Ⅱ化合物与氢化诺卜醇在碱存在下反应，生成式Ⅲ化合物；

其中式Ⅱ化合物的Y选自 Cl、Br或I。

具体地，合成新中间体式Ⅲ化合物的步骤为：

（1）  将式Ⅰ化合物与缚酸剂溶于溶剂中，加入酰化剂反应，加碱溶液，萃取，浓缩得式Ⅱ化合物；

（2）  将诺卜醇、溶剂、催化剂混合，在还原剂作用下反应，过滤催化剂，减压蒸馏得氢化诺卜醇；

（3）  将氢化诺卜醇、溶剂、碱混合，再加入式Ⅱ化合物反应，萃取，加酸搅拌至成盐,加pH调节剂,萃取，得式Ⅲ化合物。

其中，上述方法步骤（1）中所述酰化剂为

其中X选自 Cl、Br、I或C1-C4酰氧基。

上述合成方法步骤（1）中所用缚酸剂可以与反应中产生的酸发生反应，并与之成盐，避免了酸对反应平衡的影响，加速反应的进行。发明人对缚酸剂种类进行筛选，选择缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。步骤（1）的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种。

为了使上述合成方法中的步骤（1）反应更快、更完全，缩短反应时间，提高反应效率，还可以向步骤（1）中加入催化剂，催化剂不参与反应，只提高反应速率，优选催化剂为4-二甲氨基吡啶。

上述步骤（2）反应催化剂为钯碳、雷尼镍中的一种，还原剂为氢气，反应溶剂为乙醇、甲醇中的一种。

上述步骤（3）在碱性条件下完成反应，为了能使步骤（3）中氢化诺卜醇与式Ⅱ化合物的反应顺利进行，并有较高的产率，本发明人对碱的种类进行筛选，选择碱为氢化钠、乙醇钠、金属钠、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺中的一种。步骤（3）中的反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。

上述方法步骤（1）中碱溶液为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液中的一种；萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一种。

上述方法步骤（3）中萃取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一种；酸为盐酸；pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。

本发明还提供一种经新中间体式Ⅲ化合物合成匹维溴铵方法，具体的步骤为：

（1）式Ⅲ化合物经还原得到式Ⅳ化合物；

（2）将式Ⅳ化合物与2-溴-4,5-二甲氧基苄溴反应生成匹维溴铵

。

对上述步骤（1）中还原剂进行筛选，最终确定还原剂选自NaBH₄/碘，NaBH₄/BF₃·乙醚，NaBH₄/BF₃·四氢呋喃，氢化铝锂或乙硼烷中的一种。

本发明得到一种合成匹维溴铵的新的中间体(式Ⅲ化合物)，还原式Ⅲ化合物中的羰基即可得高产率、高纯度的决定匹维溴铵顺式异构体含量的关键中间体（式Ⅳ化合物），克服了文献报道的反应路线中的缺陷，能够使匹维溴铵顺式异构体含量≥99%，反式异构体含量≤1%。 

另外，本发明在合成匹维溴铵新的中间体方法中，通过吗啉与酰化剂反应制得式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物中的Y基团更活泼，在与氢化诺卜醇反应的过程中，Y基团更易离去，并且在反应过程中式Ⅱ化合物更易反应完全，后处理简单，减少杂质产生，提高产率，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

 实施例1

中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物和46.5g三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯51.8g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉14.4g，产率76.6%。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm：4.07 (s, 2H), 3.71-3.53 (m, 8H) ; LC/MS: 163.8[M]。

室温下，将乙醇120mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇18g，产率88.9%。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm：3.67-3.59(m, 2H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.97-1.84(m, 5H), 1.70-1.65(m, 2H), 1.48-1.46(m, 2H), 1.23(s, 3H), 1.18(s, 3H)。

将15.4g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入4.4g氢化钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩，加盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.87g式Ⅲ化合物，产率88.2%。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm：4.11(s, 2H), 3.67-3.48(m, 8H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.12-1.82(m, 6H), 1.73-1.66(m, 2H),1.52-1.42(m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.00(s, 3H),0.87(d, J=9.5Hz, 1H)；LC/MS: 296.2 [M+H⁺]。

实施例2

中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物，36.3g吡啶和2.8g 4-二甲氨基吡啶溶于90mL甲苯中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯38.9g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-溴乙酰基）吗啉14.1g，产率75%。

室温下，将甲醇120mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇18g，产率88.9%。

将14.3g氢化诺卜醇溶于50mL二甲基亚砜, 0℃下分批加入11.6g乙醇钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加12.7g 4-（2-溴乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用甲苯萃取。减压浓缩，加盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.8g式Ⅲ化合物，产率87.8%。氢谱与实施例1相同。

实施例3

中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物和44.5g二异丙基乙胺溶于80mL二氧六环中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰溴45.3g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，二氯乙烷萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氟乙酰基）吗啉14.23g，产率75.7%。

室温下，将乙醇110mL，诺卜醇20g，雷尼镍 1.4g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.9g，产率88.4%。

将12.3g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入3.5g金属钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙醚萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钾溶液调pH=7,乙醚萃取，干燥，减压浓缩得到15.77g式Ⅲ化合物，产率87.6%。氢谱与实施例1相同。

实施例4

中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物、9.3g氢氧化钠和9.7g碳酸氢钠溶于120mL四氢呋喃中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯58.5g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钾溶液，甲苯萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉14.16g，产率75.3%。

室温下，将乙醇120mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.8g，产率87.9%。

将16.4g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入5.1g氢化钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.69g式Ⅲ化合物，产率87.2%。氢谱与实施例1相同。

实施例5

中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物，30.5g三乙胺，8g吡啶和1.4g 4-二甲氨基吡啶溶于100mL三氯甲烷中，搅拌均匀。0℃下滴加2-氯乙酸酐78.5g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸钾溶液，乙醚萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉14.31g，产率76.1%。

室温下，将甲醇100mL，诺卜醇20g，雷尼镍 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.6g，产率87%。

将18.4g氢化诺卜醇溶于80mL N,N-二甲基甲酰胺, 0℃下分批加入9.76g氢氧化钠, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用二氯乙烷萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸钾溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.61g式Ⅲ化合物，产率86.7%。氢谱与实施例1相同。

实施例6

中间体式Ⅲ化合物的合成

将10g式Ⅰ化合物、27.3g吡啶和5.6g 4-二甲氨基吡啶溶于80mL乙腈中，搅拌均匀。0℃下滴加一氯乙酰氯52g，TLC检测反应完全。加饱和碳酸氢钠溶液，二氯乙烷萃取，干燥，减压浓缩得到4-（2-氯乙酰基）吗啉13.98g，产率74.4%。

室温下，将乙醇110mL，诺卜醇20g，Pd/C 1g，在6-7kg氢气压力下反应完全，过滤催化剂，用乙醇洗涤，减压蒸去乙醇，得到二氢化诺卜醇17.7g，产率87.5%。

将13.3g氢化诺卜醇溶于60mL四氢呋喃, 0℃下分批加入16g三乙胺, 室温搅拌, 至没有气泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙酰基）吗啉的四氢呋喃溶液, TLC检测反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩，加浓盐酸, 搅拌至成盐完全, 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，取出滤饼用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7,乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到15.7g式Ⅲ化合物，产率87.2%。氢谱与实施例1相同。

实施例7

匹维溴铵合成

将10g 式Ⅲ化合物溶于80mL 四氢呋喃溶液中，加6.5g NaBH₄, 搅拌，0℃下滴加24.1g BF3·四氢呋喃, 0℃反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.2g式Ⅳ化合物，产率75.8%。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm：3.73-3.69(m, 4H), 3.56-3.52(m, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.58-2.55(m, 2H), 2.51-2.48(m, 4H), 2.32-2.30(m, 1H),1.96-1.45(m, 9H),1.17(s, 3H), 1.00(s, 3H), 0.89-0.86(d, J=9.5Hz, 1H)；LC/MS: 282.1 [M+H⁺]。

     将6g式Ⅳ化合物和8.5g 2-溴-4,5-二甲氧基苄溴溶于60mL丁酮中，加热回流反应，TCL检测反应完全，过滤，丁酮洗涤，减压烘干，得匹维溴铵11.6g，产率92.1%。顺式异构体≥99%，反式异构体≤1%。

实施例8

匹维溴铵合成

将10g 式Ⅲ化合物溶40mL 四氢呋喃溶液中，加5.2g 氢化铝锂反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.1g式Ⅳ化合物，产率74.7%。氢谱与实施例7相同。

将6g式Ⅳ化合物和6.51g 2-溴-4,5-二甲氧基苄溴溶于50mL二氯甲烷中，加热回流反应，TCL检测反应完全，过滤，二氯甲烷洗涤，减压烘干，得匹维溴铵11.4g，产率90.5%。顺式异构体≥99%，反式异构体≤1%。

实施例9

匹维溴铵合成

    将10g式Ⅲ化合物溶于60mL 四氢呋喃溶液中，加6.7g 乙硼烷反应。TLC检测反应完全。滴加水淬灭反应，用丙烯酸乙酯/氢氧化钠水溶液萃取，有机相干燥，减压浓缩，得到7.05 g式Ⅳ化合物，产率74.2%。氢谱与实施例7相同。

将6g式Ⅳ化合物和9.7g 2-溴-4,5-二甲氧基苄溴溶于70mL乙酸乙酯中，加热回流反应，TCL检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压烘干，得匹维溴铵11.3g，产率89.7%。顺式异构体≥99%，反式异构体≤1%。