使用拉喹莫德治疗狼疮关节炎

摘要

本发明提供一种治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的方法，其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德（laquinimod）或其药学上可接受的盐。本发明还提供用于治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的拉喹莫德或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，以用于治疗罹患狼疮关节炎的个体。

说明书

本申请案请求2010年3月3日提交的美国临时申请案第61/339,355号的优先权， 所述临时申请案的全部内容特此以引用的方式并入本文中。

在整个本申请案中，不同公开案是通过第一作者和公开年份来提及的。这些公开案 的完全引用呈现在紧接权利要求书之前的参考文献章节中。在参考文献章节中以全文引 用的公开案的揭示内容特此以引用的方式并入本申请案中，以更充分地描述截止本文所 述发明的日期为止的技术发展水平。

背景技术

狼疮关节炎，其特征在于身体关节的发炎和疼痛，是一种在系统性红斑狼疮 （Systemic Lupus Erythematosus，SLE）患者的亚群中出现的并发症，并且是造成狼疮患 病者关节疼痛的最常见原因。

SLE是一种令人衰弱的自身免疫疾病，其具有极大临床多样性并且可以通过不同方 式来表现自身，并且导致多种并发症，例如关节炎、关节痛以及肌痛，取决于患者和所 侵袭的身体部分。SLE的准确病因尚未确定，但激素、遗传、病毒以及环境因素可能促 成所述疾病。不同种族以及不同地理区域之间的SLE发病率有所不同，发生率为每 100,000个人中15到50例（比弗拉（Bevra）,2001）。SLE最常见于育龄期妇女（15-44 岁）中，女性/男性比为4.3到13.6（派特利（Petri）,2002）。可能涉及几乎所有身体系 统，包括肌肉骨骼系统、粘膜皮肤系统、心血管系统、神经系统、呼吸系统、肾脏系统、 眼部系统、血液系统以及胃肠系统。

由于SLE的极大临床多样性和特发性，特发性SLE的管理取决于其特定表现形式 和严重程度（默克手册（The Merck Manual）,1999）。因此，被建议用于治疗SLE的药 疗法一般未必能有效治疗SLE的所有表现形式以及由SLE产生的并发症（例如狼疮关 节炎）。

关节、肌肉以及它们的支撑结构是SLE中最常涉及到的系统，侵袭53-95%的患者 （华莱士（Wallace）,2007）。90%以上的SLE患者在其患病过程中将在某个时刻经历关 节和/或肌肉疼痛，而据估计SLE患者中关节炎发病率高于50%（华莱士（Wallace）, 2007）。

美国风湿病学会（American College of Rheumatology）在1982年制定了11条准则 （在1997年被修订），作为在临床试验中实施SLE定义的分类工具。美国风湿病学会修 订了关于系统性红斑狼疮的分类准则，将狼疮关节炎定义为“两个或两个以上周边关节 的非腐蚀性关节炎，伴有触痛、肿胀或渗液”。

狼疮关节炎以盈亏（waxing and waning）模式造成关节疼痛、僵硬、肿胀、触痛以 及发热。最通常受到侵袭的关节是距身体中心最远的关节，例如手指、手腕、肘、膝、 踝以及脚趾。一般僵硬发生在早晨醒来时，其随着时间推移逐渐加强，这是狼疮关节炎 的关键特征。然而，关节疼痛可能会在白天稍后出现。

在狼疮关节炎中，通常涉及若干关节，并且炎症将侵袭身体两侧的类似关节。所有 大关节和小关节都可能受到侵袭。然而，与类风湿性关节炎相比，狼疮关节炎致残程度 较低并且不太可能造成关节破坏。不到10%的狼疮关节炎患者将产生与软骨和骨骼弱化 相关的手脚畸形。

尽管关节、肌肉以及它们的支撑结构是SLE中最通常涉及到的系统，但迄今为止进 行的极少量临床试验主要评估这种器官系统对治疗的反应。对于狼疮关节炎尚无确定的 治疗或治愈法。疗法的主要目标是减轻症状并且改善功能。根据美国狼疮基金会（Lupus  Foundation ofAmerica），目前对于狼疮关节炎的治疗具有五个基本目标：减少发炎、抑 止免疫系统、预防并治疗病状的突然爆发、控制症状以及限制对身体和器官的任何损伤。

非类固醇消炎药（NSAID）、皮质类固醇、抗疟药以及多种免疫抑止剂药疗法是狼 疮关节炎患者的护理标准（格罗斯曼（Grossman）,2009）。为减少关节僵硬和疼痛，还 推荐低冲击性锻炼。除治疗狼疮关节炎以外，还应治疗所有伴随的SLE征象、症状以及 并发症。

尽管许多患者对于上文列出的护理标准药疗法不能作出响应或仅部分地响应，但长 期使用高剂量的皮质类固醇和免疫抑止剂疗法可能会产生深远的副作用。与活动性SLE 同时发生的感染性并发症和其用免疫抑止剂药疗法进行治疗是SLE患者中最常见的死 亡原因。

因此，明确需要关于狼疮关节炎治疗具有更好风险-效益特征曲线的替代疗法。

发明内容

本发明提供一种治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的方法，其包含向所述个体周期 性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德（LAQUINIMOD）或其药学上可接受的盐。

本发明还提供用于治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的拉喹莫德或其药学上可接 受的盐。

本发明进一步提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的 盐，以用于治疗罹患狼疮关节炎的个体。

具体实施方式

本发明提供一种治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的方法，其包含向所述个体周期 性投与有效治疗所述个体的量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的量有效降低个体中活动性狼疮 关节炎的临床征象或症状。在另一个实施例中，拉喹莫德的药学上可接受的盐是拉喹莫 德钠。

在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与是经口实现的。在 另一个实施例中，所投与的拉喹莫德的量是0.5-1.0毫克/天。在另一个实施例中，所投 与的拉喹莫德的量是0.5毫克/天。在另一个实施例中，所投与的拉喹莫德的量是1.0毫 克/天。

在一个实施例中，所述方法进一步包含投与皮质类固醇、免疫抑止剂、抗疟药、非 类固醇消炎药和/或COX2抑制剂。

在一个实施例中，周期性投药持续至少12周。

在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐是作为狼疮关节炎的单一疗法投 与。在另一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐是作为另一种狼疮关节炎治疗 的辅助疗法投与。

在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与降低个体的肿胀关 节计数。在另一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与降低个体的 触痛关节计数。在另一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与改善 个体的BILAG MSK反应。

在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与改善个体的BILAG 评分。

在一个实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与降低个体的C反应 性蛋白质水平、血清细胞因子水平、血清趋化因子水平和/或抗dsDNA水平。在另一个 实施例中，拉喹莫德或其药学上可接受的盐的周期性投与降低个体的疾病活动性评分 （Disease Activity Score）（使用28个关节计数（DAS28）、66个肿胀/68个触痛关节计数 （JC66/68））和/或降低个体的医师全面评估（physician global assessment，PGA）评分。

在一个实施例中，个体是人类。

本发明还提供一种治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的活动性狼疮关节炎的方法， 其包含向所述个体周期性投与有效治疗所述个体的活动性狼疮关节炎的量的拉喹莫德 或其药学上可接受的盐。

本发明还提供用于治疗罹患活动性狼疮关节炎的个体的拉喹莫德或其药学上可接 受的盐。

本发明进一步提供一种药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的 盐，以用于治疗罹患狼疮关节炎的个体。

对于前述实施例，预期本文所揭示的各实施例可应用于其它所揭示的各实施例。

应了解，在提供参数范围时，本发明还提供所述范围内的所有整数和其精确到十分 位的数。举例来说，“0.5-1毫克/天”包括0.5毫克/天、0.6毫克/天等直到1.0毫克/天。

揭示一种使用拉喹莫德治疗罹患狼疮（具体来说狼疮关节炎）的个体的方法。拉喹 莫德是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，其已被建议作为治疗多发性硬化 症（Multiple Sclerosis，MS）的口服调配物（波尔曼（Polman）,2005；桑德伯格-沃尔 海姆（Sandberg-Wollheim）,2005）。拉喹莫德和其钠盐形式描述于例如美国专利第 6,077,851号中。尚未报道拉喹莫德对狼疮关节炎的作用。如本文所述，投与拉喹莫德能 有效治疗罹患狼疮关节炎的个体。

投与拉喹莫德优于现有的狼疮关节炎治疗，因为拉喹莫德可经口投与并且不是免疫 抑止剂。另外，拉喹莫德具有独特作用机制，其在与护理标准物组合使用时提供潜在的 加和作用。

术语

如本文所用，并且除非另外规定，否则各以下术语将具有下文所阐述的定义。

如本文所用，如以毫克数度量的拉喹莫德的“量”或“剂量”是指制剂中存在的拉 喹莫德酸的毫克数，与制剂形式无关。因此，“0.5mg拉喹莫德的剂量”意指制剂中拉 喹莫德酸的量为0.5mg，与制剂形式无关。类似地，“1mg拉喹莫德的剂量”意指制剂 中拉喹莫德酸的量为1mg，与制剂形式无关。因此，当呈盐形式（例如拉喹莫德钠盐） 时，由于存在其它盐离子，因此提供0.5mg拉喹莫德的剂量所必需的盐形式的重量应大 于0.5mg。

如本文所用，“拉喹莫德”意指拉喹莫德酸或其药学上可接受的盐。

如本文所用，“罹患活动性狼疮关节炎的个体”意指已确诊患有活动性狼疮关节炎 的个体。

如本文所用，“关节触痛”被定义为静止时在压力下或在关节/关节操作的被动运动 时关节中存在触痛和/或疼痛。

如本文所用，“关节肿胀”是沿关节边缘可检测到的软组织肿胀。

如本文所用，“有效”在提及拉喹莫德的量时是指当以本发明的方式使用时拉喹莫 德的量足以产生所要治疗反应而无过度不良副作用（例如毒性、刺激或过敏反应）并且 与合理的效益/风险比相称。

如本文所用，“治疗”涵盖例如诱导病症的抑制、消退或停滞，或减轻、抑止、抑 制、降低病症的严重程度，消除或改善病症的症状。

如本文所用，“抑制”个体的疾病进程或疾病并发症意指预防或降低个体的疾病进 程和/或疾病并发症。

如本文所用，与狼疮关节炎相关的“症状”包括与狼疮关节炎相关的任何临床或实 验室表现形式并且不限于个体可感觉或观察到的症状。

如本文所用，“不列颠群岛狼疮评估组指数（British Isles Lupus Assessment Group  Index）”或“BILAG”指数是用于度量系统性红斑狼疮（SLE）的临床疾病活动性的已 验证全面计算机化指数，其是根据医师的‘治疗意向’原则产生。

BILAG评估由97个变量组成，一些变量是基于患者病史、一些变量是基于检查研 究结果并且其它是基于实验室/造影结果。问题根据九种系统来分组：体质系统、粘膜皮 肤系统、神经精神系统、肌肉骨骼系统、心脏呼吸系统、胃肠系统、眼部系统、肾脏系 统以及血液系统。

所述指数试图捕获在各评估之前先前4周的仅与SLE相关的疾病活动性。各临床变 量可记录为：

0.不存在。

1.改善。足以考虑减少治疗以及[在评估时存在改善并且持续至少2周或在整个最后 一周内完全消退]。

2.相同。与先前4周相比在最后4周内无改善并且无恶化或改善不满足改善准则。

3.加重。与先前4周相比在最后4周内恶化。

4.新发。在最后4周内出现新发或复发事件（与先前4周相比），其不具改善性。

基于这些变量各自的评分，各系统特定的预定算法对于各系统提供从A到E范围内 的疾病活动性评分：

等级‘A’=重度疾病活动性，需要用高剂量类固醇（>20毫克/天口服泼尼松龙 （prednisolone）或等效物或IV脉冲>500mg MP）、系统性免疫调节剂或高剂量抗凝血剂 进行治疗。

等级‘B’=中度疾病活动性，需要用低剂量口服类固醇（<20毫克/天泼尼松龙或等 效物）、IM或IA类固醇（等效于MP<500mg）、局部类固醇或免疫调节剂、抗疟药或症 状疗法（例如NSAIDS）进行治疗。

等级‘C’=轻度疾病。

等级‘D’=指示先前受侵袭但当前无活动性。

等级‘E’=尚未涉及到这个系统。

如本文所用，SLE疾病活动性指数“SLEDAI 2K”是开发作为SLE患者中的疾病活 动性的全面评估的已验证工具。它代表得到狼疮研究领域的一组专家的一致同意。 SLEDAI 2K评估9种器官系统中的24项描述信息（十六项临床表现形式和八项实验室 量度）。描述信息是用二分法评分（在先前30天内存在/不存在）基于临床重要性以不同 权重给出。描述信息应归因于活动性SLE，否则不应计分。SLEDAI 2K打算评估当前狼 疮活动性而非慢性损伤。

如本文所用，“评估者/医师全面评估(EGA)”是一种视觉模拟量表(Visual Analogue  Scale）。它根据医师主观评估来度量疾病活动性，从无活动性到加重的疾病活动性。在 每次访视时（除筛选以外）进行EGA。

如本文所用，“患者全面评估（PGA）”是一种视觉模拟量表。它度量他/她的总体健 康状况的个体感受，从极好到极差。如本文所用，“不良事件”或“AE”意指投与药物 产品的临床试验个体中的任何不适当的医学事件并且其与治疗不具有因果关系。因此不 良事件可为任何不利且非预期的征象，包括异常的实验室研究结果、症状或与使用研究 性药物产品短暂相关的疾病，无论是否考虑与研究性药物产品相关。

如本文所用，“药学上可接受的载剂”是指适于供人类和/或动物使用而无过度不良 副作用（例如毒性、刺激以及过敏反应）并且与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。 它可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂，用于向个体递送本发明化合物。

当提及给药时，符号标识“BID”指示剂量是以每天两次投与。符号标识“QD”指 示剂量是以每天一次投与。

使用鼠类模型进行多个实验以测试拉喹莫德对狼疮表现形式的作用（参看实例 1.1-1.4）。然而，尚未报道拉喹莫德对人类的狼疮关节炎的作用。因此，根据这些实验的 鼓舞人心的结果，起始临床试验（参看实例2）。

先前已在例如美国专利第6,077,851号中暗示拉喹莫德用于SLE的用途。然而，在 没有经验证据的情况下，仅仅根据这篇揭示案不能断然确定拉喹莫德将有效治疗由SLE 引起的所有并发症。'851专利未揭示拉喹莫德用于与本发明相关的SLE的特定亚群的用 途。也就是说，'851专利未揭示拉喹莫德用于狼疮关节炎的用途。另一方面，本发明人 已惊讶地发现拉喹莫德尤其有效用于治疗狼疮关节炎。

如本申请案中所用的拉喹莫德的药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、 钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐以及铁盐。拉喹莫德的盐调配物和其制备方法描述于例 如美国专利申请公开案第2005/0192315号和PCT国际申请公开案第WO 2005/074899 号中，所述公开案特此以引用的方式并入本申请案中。

剂量单位可包含单一化合物或其化合物的混合物。剂量单位可制成口服剂型，例如 片剂、胶囊、丸剂、散剂以及颗粒剂。

拉喹莫德可以与关于预期投药形式适当选择并且与常规制药实践一致的合适药学 稀释剂、增量剂、赋形剂或载剂（本文统称为药学上可接受的载剂）混合投与。单位优 选地呈适于经口投与的形式。拉喹莫德可单独投与，但通常与药学上可接受的载剂混合 并且以片剂或胶囊、脂质体形式或以聚结粉末形式共同投与。合适的固体载剂的实例包 括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可容易调配并且可制得易于吞咽或咀嚼；其它 固体形式包括颗粒和松散粉末（bulk powder）。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩 解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔融剂。举例来说，为以片剂或胶囊的单位剂型 经口投与，活性药物组分可与例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维 素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素等口服无毒的药学上可接受 的惰性载剂组合。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米 淀粉、天然和合成胶（例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠）、聚维酮（povidone）、羧甲 基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲 酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石等。崩解剂包括（不限于） 淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲纤维素钠、乙醇酸淀粉钠等。

可用于调配本发明的口服剂型的技术、药学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描 述于例如美国专利申请公开案第2005/0192315号、PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号、第WO 2007/047863号以及第WO 2007/146248号中。

用于制备适用于本发明的剂型的一般技术和组合物描述于以下参考文献中：7现代 制药学(Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克（Banker)和罗德斯(Rhodes） 编,1979）；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets）(利伯曼(Lieberman） 等人,1981）；安斯艾尔（Ansel）,药物剂型引言（Introduction to Pharmaceutical Dosage  Forms）第2版（1976）；雷明顿氏制药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）,第 17版（美国宾夕法尼亚州伊斯顿市默克出版公司（Mack Publishing Company,Easton, Pa.）,1985）；制药科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences）(戴维甘德顿(David  Ganderton）,崔佛琼斯（Trevor Jones）编,1992）；制药科学进展（Advances in  Pharmaceutical Sciences）第7卷（戴维甘德顿（David Ganderton）,崔佛琼斯（Trevor  Jones）,詹姆斯麦吉尼蒂（James McGinity）编,1995）；用于药物剂型的水性聚合物涂 层（Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms）（药物和制药科学 （Drugs and the Pharmaceutical Sciences）,36系列（詹姆斯麦吉尼蒂（James McGinity） 编,1989）；药物微粒载剂：治疗应用：药物和制药科学(Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences）,第61卷（阿伦霍兰 德(Alain Holland）编,1993）；药物向胃肠道的递送(Drug Delivery to the Gastrointestinal  Tract）（生物科学中的埃利斯霍伍德丛书：制药技术系列（Ellis Horwood Books in the  Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology）;J.G.哈迪（J.G.Hardy）,S.S. 戴维斯（S.S.Davis）,克莱夫G.威尔逊（Clive G.Wilson）编）；现代制药学药物和制 药科学（Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences）,第40卷（吉尔 伯特S.班克（Gilbert S.Banker）,克里斯多夫T.罗德斯（Christopher T.Rhodes）编）。 这些参考文献特此以全文引用的方式并入本申请案中。

通过参考以下的实验细节将更好地理解本发明，但所属领域的技术人员应容易了解 到：所详述的特定实验仅说明本发明，而本发明在其后所附权利要求书中更充分地描述。

实验细节

实例1：评估动物模型中拉喹莫德对SLE的作用

系统性红斑狼疮（SLE）是一种广泛性自身免疫性病症，其特征在于缺陷性T细胞 介导的反应和形成多种对自身抗原或改变的自身抗原具有反应性的抗体。SLE的特征主 要在于存在抗DNA抗体。这些自身抗体中的一些与相应的自身抗原组合，在循环血液 或直接在组织中形成免疫复合物，从而产生严重破坏。由免疫复合物诱发的肾小球肾炎 实际上是SLE患者的主要死亡原因。（NZBxNZW）F1是自发地发展SLE样疾病的易患 狼疮型小鼠，所述SLE样疾病包括抗dsDNA抗体（Ab）、蛋白尿以及免疫复合物沉着 （ICD）。（NZBxNZW）F1（NZB/W）鼠类模型是自发性SLE的特点。

在许多研究中，评估了（NZBxNZW）F1模型中不同剂量的拉喹莫德对SLE的作用。 所述研究还包括了阴性对照（水）；和阳性对照，包括环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。

实例1.1-使用(NZBxHZW)F1小鼠模型所得的拉喹莫德、癌得星(Cytoxan，CTX）以及甲氨蝶呤（MTX）对狼疮表现形式的作用

本研究调查了拉喹莫德（一种SLE免疫调节剂）在SLE鼠类模型中的作用，并且 与参考物质CTX和MTX比较了治疗作用。CTX是一种烷化剂，已经成为大多数严重形 式的狼疮的疾病管理的护理标准物。MTX是一种抗代谢物药物，用于治疗癌症和自身 免疫疾病。它通过经由抑制二氢叶酸还原酶而对叶酸的代谢进行抑制来起作用，并且阻 断快速增殖细胞中的DNA合成。这些作用包括免疫抑止。CTX与MTX在先前研究中 都显示了功效。

以治疗性模式施用拉喹莫德以及参考化合物CTX和MTX，在>80%的动物中存在 鼠类SLE模型的特征变化蛋白尿（PU）的时候开始治疗，并且此后的观察和治疗时间 是12周。拉喹莫德每日经口施用，剂量为25mg/kg。CTX每周一次腹膜内施用，剂量 为25mg/kg。MTX一周3次经口施用，35μg/小鼠。

此外，每周记录体重变化，并且在实验结束时，防腐保存两个肾，一个用于可能的 常规组织学，而一个用于肾小球中的免疫复合物检测（ICD）。通过评分和通过影像分析 对ICD进行评估。

80只动物参与了所述研究。在治疗时间期间，4只动物死亡，2只来自媒剂治疗组， 而2只来自MTX治疗组。

PU测量之后的疾病严重程度显示，对照（水治疗、媒剂）组逐渐增加，而治疗组 与媒剂组之间大约在观察的第8-12周时显现实质性差异。在第12周的观察时，拉喹莫 德和CTX治疗使蛋白尿显著减弱（通过MW U检验，分别为p<.01和P<0.05）。

在实验结束时，通过两种方法评估ICD，并且这两种方法的结果显示良好的相关性 （相关系数：0.993）。免疫复合物沉着显著地被拉喹莫德和CTX抑制（分别为p<0.001 和p<0.05），所述结果在最后一周与PU数据良好地相关（ICD与PU的组平均值的相 关系数：0.8199）。

因此，拉喹莫德和参考药物CTX使鼠类SLE模型的蛋白尿和肾中的免疫复合物沉 着显著地减弱。MTX未能抑制所述症状。

实例1.2-证实（NZBxNZW）F1模型中拉喹莫德对SLE-剂量反应研究的功效

这是一项存活剂量反应研究，用于确定拉喹莫德是否有效抑止（NZBxNZW）F1小 鼠中的症状。所用的阳性对照是癌得星。

根据PU评分，将七十一只截止7月龄时发展自发性疾病（如由蛋白尿所度量）的 小鼠分成6个实验组(水、CTX、拉喹莫德0.2mg/kg、拉喹莫德1.0mg/kg、拉喹莫德5.0 mg/kg、拉喹莫德25.0mg/kg）。

水和拉喹莫德经口投与(200μl/小鼠)，一周5天。CTX每周一次经腹膜内投与(200 μl/小鼠）。在第1、5、15以及37周时，采集血液样品。制备血清样品用于检测抗dsDNA 抗体。37周（257天）的治疗之后，处死小鼠。

本研究揭示拉喹莫德治疗抑制了NZB/W小鼠的疾病临床症状，特别是蛋白尿和抗 dsDNA水平，从而延长存活。所有剂量的拉喹莫德的治疗与媒剂治疗相比都消除了蛋白 尿的进展，而1、5以及25mg/kg的具体剂量与阳性对照环磷酰胺（CTX）一样有效。0.2 mg/ml的剂量消除了蛋白尿，但与较高剂量相比，未达到相同程度。在抗dsDNA水平方 面，抗体水平随时间存在剂量依赖性降低。最后，所有剂量都产生显著的存活延长。

实例1.3-证实（NZBxNZW）F1模型中拉喹莫德对SLE的功效

本研究检查了拉喹莫德（0.2和5mg/kg）相对于CTX和媒剂处理的（NZBxNZZW） F1小鼠的作用。

根据PU评分，将七十只截止7月龄时发展自发性疾病（如由蛋白尿所度量）的小 鼠分成4个实验组（水、CTX、拉喹莫德0.2mg/kg、拉喹莫德5.0mg/kg）。

水和拉喹莫德经口投与(200μl/小鼠)，一周5天。CTX每周一次经腹膜内投与(200 μl/小鼠）。在第1、5以及11周时，采集血液样品。制备血清样品用于检测抗dsDNA抗 体。13周的治疗之后，处死小鼠并且评估它们的肾中的免疫复合物沉着。

本研究证实，如由蛋白尿所度量，拉喹莫德消除了NZB/W小鼠中的疾病进展。当 着眼于其它终点，特别是抗dsDNA水平和免疫复合物沉着时，用5mg/kg进行治疗的表 现类似于阳性对照CTX。低剂量（0.2mg/kg）下的治疗防止蛋白尿增加，但不抑制抗 dsDNAAb效价和ICD。

实例1.4-非GLP体内评估MRL/lpr狼疮小鼠模型中的拉喹莫德

本研究评估拉喹莫德在MRL/lpr狼疮小鼠模型中的功效。

监测动物直到它们的尿液蛋白尿达到>200mg/dL，此时将它们加入所述研究。除周 末以外每天对动物进行给药：1或5mg/kg拉喹莫德，经口；100mg/kg霉酚酸吗啉乙酯 （MMF，），经口；或媒剂（水DDW），经口。

在研究的生命区段期间，监测蛋白尿、踝和爪直径、dsDNA自身抗体水平以及存活。 在结束时，采集血液样品用于测定dsDNA自身抗体水平，采集脾脏并称重，然后进行 处理以分离脾细胞，对所述脾细胞进行计数。采集肾脏、肺、皮肤、淋巴结、唾液腺以 及关节，进行处理以用于组织学检查，并由对治疗不知情的组织病理学家进行评分。

总体来说，在实验的生命阶段期间，在各测量中在用拉喹莫德治疗的动物中似乎存 在一种剂量依赖性功效的趋势。数据的高度可变性导致这些趋势不是很明显，除一些偶 发的时间点以外。对肾脏的组织病理学分析揭示，与媒剂治疗相比，MMF和拉喹莫德 治疗在5mg/kg治疗时使肾小球肾炎显著减少。对于肺BALT增生，在MMF治疗与媒 剂治疗组之间检测到显著差异。任何测试物品治疗对皮肤或淋巴结的组织病理学均无作 用。当通过组织病理学评分对唾液腺发炎进行评估时，与媒剂治疗相比，MMF与5mg/kg 拉喹莫德治疗都可见显著降低。与媒剂对照相比，这两种剂量的拉喹莫德都可见骨吸收 的显著降低。与媒剂治疗相比，5mg/kg的拉喹莫德治疗检测到软骨损伤的显著降低。 与媒剂对照相比，可见关节发炎的显著减少。在任何治疗组之间都未检测到关节翳的显 著差异。在MMF与5mg/kg的拉喹莫德治疗之间观察到显著差异，表明较高剂量的测 试物品与MMF治疗相类似。唾液腺发炎显著减少，因为较高剂量的拉喹莫德比较低剂 量产生显著较低的评分。与媒剂相比，5mg/kg的拉喹莫德治疗使关节发炎显著减少。 存在一种关节翳减小的趋势，然而治疗组之间的关节参数无其它显著差异。这种显著性 缺失可能是由于数据的高度可变性。对脾脏进行称重，然后分离脾细胞并进行计数。然 后以总脾脏细胞的百分率表示脾细胞。脾脏重量显示一种所有测试物品治疗都减小的趋 势，但这种减小未达到统计显著。因此，与媒剂相比，所有治疗的脾细胞计数都显著降 低。当脾细胞是以总脾脏细胞的百分率表示时，与媒剂相比，5mg/kg的拉喹莫德治疗 检测到脾细胞百分率显著降低。

实例2：临床试验（IIa阶段）-评估拉喹莫德对狼疮关节炎的治疗

进行一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来评估拉喹莫德（0.5毫克/ 天和1毫克/天）在患有活动性狼疮关节炎的系统性红斑狼疮（SLE）患者中的安全性、 耐受性、生物标志物以及临床作用。

尽管关节、肌肉以及它们的支撑结构构成SLE中最常涉及到的系统，但迄今为止进 行的极少临床试验着重于评估这种器官系统对于治疗的反应。SLE中的临床试验中通常 使用的已验证结果量度（例如SLEDAI 2K或BILAG）不是特定的或可能不够灵敏以致 不能评估狼疮关节炎活动性和其对治疗的反应。本研究通过使用器官特定结果量度（肿 胀关节数目）来评估狼疮关节炎活动性。

如由FDA指南（FDA,2005）所提出，这些肌肉骨骼器官特定表现形式是与SLE的 一般表现形式一起被评估，如由BILAG和SLEDAI 2K核心（记分）所捕获。

研究群体和个体数目

登记约90名患有活动性狼疮关节炎的系统性红斑狼疮患者。（每个治疗组约30名 个体）。中途退出者无人接替。

研究持续时间

整个研究持续时间长达20周，其中筛选期长达2周，治疗期为12周并且追踪期为 4周。

研究性药物产品和剂量

拉喹莫德/相匹配的安慰剂

每天一次经口投与含有0.5mg拉喹莫德和/或相匹配的安慰剂的胶囊：

1.拉喹莫德0.5mg组-1个含有0.5mg拉喹莫德的胶囊和1个相匹配的安慰剂胶囊。

2.拉喹莫德1mg组-2个含有0.5mg拉喹莫德的胶囊。

3.安慰剂组-2个安慰剂胶囊。

纳入/排除准则

纳入准则

所有个体必须满足以下所有纳入准则方为合格的：

1.个体被诊断患有SLE，截止筛选访视时达到美国风湿病学会关于SLE的至少4个 分类准则（1997年修订版）。所有个体都应具有异常的抗核抗体效价。[就不同病例来说， 有可能在筛选与基线之间再次评估抗核抗体或抗dsDNA]。

2.个体患有活动性狼疮关节炎，如由以下所有项所表明：

a.在筛选和基线访视时存在至少4个触痛关节和4个肿胀关节[在所评估的28个关 节中]。

b.在筛选和基线访视时存在中度或重度关节炎，如由≥1关节患有活动性滑膜炎并 且运动功能范围的部分丧失来表明。

3.个体年龄应在18岁与75岁之间（包括18岁与75岁）。

4.个体是自愿的并且能够提供书面知情同意书。

排除准则

个体存在以下任何一项即杜绝加入研究：

1.在筛选访视时GFR≤30ml/min/1.73m²，如由MDRD公式所计算。

2.在筛选访视时血红蛋白<8.5g/dl或嗜中性粒细胞<1000/mm³或血小板< 50,000/mm³的个体。

3.药物诱发性狼疮的任何先前诊断。

4.具有严重的不稳定性和/或进行性CNS狼疮和/或与显著认知障碍相关的个体。

5.如通过病历、身体检查、心电图（ECG）、实验室测试或造影所确定，具有临床上 显著或不稳定的医学或外科病状的个体，即在研究人员的建议下将不能安全并完整地参 与研究。所述病状可包括：

a.不能被研究协议所允许的标准治疗良好控制的心血管或肺部病症。

b.代谢或血液疾病。

c.任何形式的急性或慢性肝病，包括乙型肝炎抗原（HBsAg）或抗丙型肝炎病毒（抗 HCV）血清阳性个体。

d.已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性状态。

e.具有已知的活动性肺结核的个体。

f.在筛选时系统性感染。

g.药物和/或酒精滥用史。

h.目前严重的精神病症。

6.在筛选时ALT或AST的血清升高≥2.5倍的正常值上限（upper limit ofnormal， ULN）的个体。

7.在筛选时直接或总胆红素≥2倍的正常值上限（ULN）的个体。

8.需要用免疫抑止药物或全身性皮质类固醇（不包括吸入性类固醇）长期治疗的除 SLE以外的医学病状。

9.在距筛选5年内具有恶性疾病（基底细胞癌（已完全切除）除外）史的个体。

10.在筛选时处于怀孕期或哺乳期或者打算在研究期内怀孕或哺乳的妇女。

11.不实施可接受的节育方法的有生育可能性的妇女[本研究中可接受的节育方法 为：手术绝育、子宫内节育器、口服避孕药、避孕贴片、长效注射避孕药、配偶输精管 切除术、双重保护方法（具有杀精剂的避孕套或避孕膜）]。

12.用口服皮质类固醇（例如泼尼松龙）进行治疗并且已在筛选之前不到4周内起始 这种治疗的个体。

13.在基线时用多于10毫克/天的泼尼松龙（或等效物）进行治疗或在基线之前至少 2周皮质类固醇给药方案不稳定的个体。[稳定剂量定义为≤5mg泼尼松龙（或等效物） 增加或减少，并且在基线前的最后2周内无IV或IA类固醇投与。]

14.用MTX进行治疗并且已在筛选之前的12周内起始这种治疗的个体。

15.用剂量>20毫克/周的MTX进行治疗或在筛选之前至少6周未维持稳定剂量的个 体。

16.用6-MP、AZA或MMF进行治疗并且已在筛选之前的12周内起始这种治疗或在 筛选之前至少6周未维持稳定剂量的个体。

17.用抗疟药进行治疗并且在筛选时未维持稳定剂量的个体。

18.在基线之前2周内用NSAID或COX2抑制剂进行新连续治疗（>3天）或连续治 疗的剂量变化。

19.在筛选之前的12周内用环孢霉素（cyclosporine）、IV Ig、阿巴西普（abatacept）、 来氟米特（Leflunomide）、血浆除去法（plasmaphersis）或任何生物剂进行治疗的个体。

20.在筛选之前的24周内用环磷酰胺或利妥昔单抗（rituximab）进行治疗的个体。

21.在筛选之前的24周内接受任何研究性药疗法的个体。

22.在基线访视之前的2周内使用CYP3A4抑制剂（对于氟西汀（fluoxetine）来说 为1个月）。

23.在筛选访视之前的2年内使用胺碘酮（amiodarone）。

24.已知药物过敏将杜绝投与研究药疗法，例如已知对甘露糖醇、葡甲胺（meglumine） 或硬脂酰反丁烯二酸钠过敏。

25.不能遵守研究访视和研究程序的计划进度表的个体。

研究设计

这是一项IIa阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究，用于评估两种剂量的拉喹莫德 在患有活动性狼疮关节炎的系统性红斑狼疮患者中的安全性、耐受性、药物动力学、生 物标志物以及临床作用。本研究评估两种剂量的拉喹莫德（0.5毫克/天和1毫克/天）在 患有活动性狼疮关节炎的系统性红斑狼疮患者中的安全性、耐受性。本研究还评估拉喹 莫德（0.5毫克/天和1毫克/天）在患有活动性狼疮关节炎的系统性红斑狼疮患者中的生 物标志物和临床作用。

在基线之前长达2周内评估个体的研究合格性。

个体初始以1:1比率随机分配到以下两个治疗组之一：

1.拉喹莫德0.5mg。

2.相匹配的安慰剂。

在研究安全性委员会批准后，根据至少10名已完成至少4周治疗的个体的数据， 起始1mg拉喹莫德剂量组的登记。在批准后，随机分配到以下三个治疗组之一，分配 比率使得可达到总目标登记人数为每个治疗组约30名个体。

1.拉喹莫德0.5mg。

2.拉喹莫德1mg。

3.相匹配的安慰剂。

根据研究协议，在整个试验期间，使个体保持其稳定的背景护理标准药疗法。

在筛选时、基线时以及在第2周、第4周、第8周、第12周和第16周时进行预定 的诊所内访视。

在第12周访视时中止用拉喹莫德/安慰剂治疗并且在第16周时进行追踪/研究完成 访视。在第12周访视之前提前中止研究药物的个体优选地在治疗终止访视的4周（28 天）内参加追踪研究完成访视。

可在研究期内的任何时间进行出于安全性或出于任何其它原因的未预定访视。

在研究期内，除了常规安全性实验室和物理测试、PK分析以及疾病相关免疫学测 试/生物标志物之外，还评估不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）评分、SLE疾病活动性指 数（SLEDAI 2K）、肿胀和触痛关节计数、患者全面评估评分（PGA）、评估者全面评估 评分（EGA）和患者疼痛评估（PtP）。

在研究期内允许的相伴药疗法

所允许的相伴药疗法的剂量在整个研究内（从筛选到追踪期完成，如研究协议中所 定义）保持稳定。在整个研究治疗期内，研究协议所不允许的用于SLE的任何新药疗法 /治疗或剂量增加导致严重违反协议并且被认为是治疗失败。在整个研究治疗期内，研究 协议所不允许的剂量或剂量方案降低也导致严重违反协议。此外，在整个研究治疗期内 的任何时间投与个体的任何新生物治疗、新免疫抑止药物或细胞毒性药物、血浆除去法 或IV-Ig都被认为是治疗失败并且导致提前中止治疗。

皮质类固醇

所允许的本底剂量的口服皮质类固醇（至多10mg泼尼松（prednisone）/泼尼松龙 或等效物）在整个研究内保持稳定。稳定剂量被定义为泼尼松/泼尼松龙（或等效物）相 比于基线的变化<5mg。IV、IM或关节内（IA）剂量不被允许。

免疫抑止剂

1.研究协议所允许的免疫抑止剂治疗（AZA、6MP、MTX、MMF）在整个研究内保 持稳定。在治疗期内用新免疫抑止剂或细胞毒性药物进行治疗导致提前中止治疗并且被 认为是治疗失败。在治疗期内的剂量增加被认为是治疗失败。

2.在整个治疗期内用任何新生物治疗（例如阿巴西普、抗TNF、利妥昔单抗、其它） 进行治疗被认为是严重违反协议和治疗失败并且导致提前中止治疗。

其它

1.用消炎药（NSAID）或COX2抑制剂进行治疗在试验期间保持稳定。在整个治疗 期内的新治疗或剂量变化被认为是治疗失败。

2.用非类固醇消炎药（NSAID）或COX2抑制剂进行治疗在试验期间保持稳定。在 整个治疗期内用NSAID或COX2抑制剂进行新连续治疗（>3天）被认为是违反协议和 治疗失败。允许按需治疗（≤3天连续治疗）。

3.在整个试验内允许骨保护疗法（例如双膦酸酯）。

4.允许在治疗期内使用CYP1A2底物（例如华法林（Warfarin）），但应对用这些药 疗法治疗的个体监测可能的作用降低。

追踪期

在整个追踪期内，竭尽所能维持稳定剂量的本底药疗法（例如NSAID、COX2抑制 剂、抗疟药、类固醇、免疫抑止剂）或在治疗期内所开具的任何其它药物。

在研究期内不被允许的相伴药疗法

1.在研究过程中不允许除上文所列的狼疮关节炎治疗药物以外的药物。

2.在整个研究治疗期内，用于SLE的补救治疗（协议所不允许的任何新药疗法/治疗 或剂量增加）导致严重违反协议并且被认为是治疗失败。在整个研究治疗期内，任何新 生物治疗或新免疫抑止剂或细胞毒性药物、IV-Ig或血浆除去法都被认为是治疗失败并 且导致提前中止治疗。

3.在整个研究治疗期内，协议所不允许的剂量或剂量方案降低导致严重违反协议。

4.用NSAID或COX2抑制剂进行的新连续治疗（>3天）被认为是违反协议和治疗 失败。

5.在整个研究内（从基线之前的2周到追踪期结束）不允许CYP3A4抑制剂。在拉 喹莫德治疗中止的情况下，应特别注意在长达30天内避免作为CYP3A4抑制剂的药物。

PK分析

药物动力学(PK）/群体PK研究(PPK)：

如下从所有个体中采集用于PK评估的血液样品：第4周访视-以下时间的完全 PK特征曲线：给药前、给药后15分钟、30分钟以及1小时、1.5小时、2小时、3小时、 4小时、6小时和24小时；第2周和第12周访视-给药之前（谷血浆水平）。

监测计划和安全性终止规则

在下文列出的任何事件中，立即使个体中止参与研究。对个体进行追踪直到症状或 实验室异常消退或稳定化。

肝功能测试：

1.ALT或AST的任何增加≥3倍ULN，组合以下任一种情形：

a.未用华法林治疗的个体的INR升高≥1.5倍ULN。

b.用华法林治疗的个体的INR显著升高（根据研究人员判断，与通常目标INR相比）。

c.总胆红素升高≥2倍ULN（并且无溶血迹象（网状细胞计数升高或结合球蛋白减 少））。

d.ALT或AST的任何增加≥3倍ULN，并且出现恶心、呕吐、发热、皮疹或嗜曙红 细胞增多的恶化。

e.ALT或AST的任何增加达到≥5倍但<8倍ULN的水平，其重复测量持续≥2周。

f.ALT或AST的任何增加达到≥8倍ULN的水平。

血液学异常(SLE相关)

1.嗜中性白血球减少-绝对嗜中性粒细胞计数<1000/mm³。

2.血小板减少-PLT<50,000/mm³，连续2次访视（间隔至少2周）。

3.Hgb<8gr/DL-连续2次访视（间隔至少2周）。

退出准则/治疗失败

1.在研究期内任何时间的肿胀或触痛关节计数相比于基线增加50%的个体被认为是 治疗失败并且退出研究。

结果量度

反应定义

■BILAG MSK反应被定义为从基线时的肌肉骨骼A或B变为LOV时的C或D。

■BILAG实质性反应者（SR）被定义为倘若至少一个系统在基线时为A或B，那 么所有系统的最后观测值（LOV）为C或D/E。

■SLEDAI 2K反应-至少4个点的SLEDAI相比于基线有所降低

■医学/干预爆发被定义为以下任一种情况：

□类固醇相比于先前剂量或相比于基线增加至少5毫克/天或任何IV、IM或关节内 剂量。

□NSAID或COX2抑制剂的新连续治疗（>3天）或其剂量增加。

□用免疫抑止药物进行新治疗或免疫抑止药物相比于先前剂量或相比于基线剂量 增加。

□用生物剂、IVIG或血浆除去法进行治疗。

□用抗疟药进行新治疗或抗疟药相比于先前剂量或相比于基线剂量增加。

临床作用结果量度

狼疮关节炎

1.在第12周时肿胀关节计数的变化

以表格和图形形式按治疗组呈现在第12周时的肿胀关节计数以及与基线相比的变 化的描述性统计。

2.在第12周时触痛关节计数的变化

以表格和图形形式按治疗组呈现在第12周时的触痛关节计数以及与基线相比的变 化的描述性统计。

3.在第12周时肿胀和触痛关节计数的变化

以表格和图形形式按治疗组呈现在第12周时的触痛关节计数加肿胀关节计数以及 与基线相比的变化的描述性统计。

4.在第12周时具有BILAG肌肉骨骼（MSK）反应并且没有治疗失败的比例

以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在第12周时具有BILAG MSK 反应并且未经历治疗失败的个体的数目和百分比。

狼疮关节炎的特征在于关节触痛和肿胀。使用触痛和肿胀的关节的数目来评估狼疮 关节炎活动性。“关节触痛”被定义为静止时在压力下或在关节/关节操作的被动运动时 关节中存在触痛和/或疼痛。“关节肿胀”是沿关节边缘可检测到的软组织肿胀。

一般SLE

1.在第12周时为实质性BILAG反应者并且没有治疗失败的比例

以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在第12周时具有实质性 BILAG反应并且未经历治疗失败的个体的数目和百分比。

2.在第12周时为SLEDAI 2K反应者并且没有治疗失败的比例

以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在第12周时具有SLEDAI反 应并且未经历治疗失败的个体的数目和百分比。

3.在治疗期内任何时间具有新BILAG A或B的个体的比例

以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在整个治疗期（12周）内任何 系统中经历新BILAG A或B的个体的数目和百分比。

4.在整个治疗期内具有新的医学/干预爆发的个体的比例

以表格和图形形式按治疗组呈现从随机群体中计算的在治疗期内任何时间具有新 的医学干预爆发的个体的数目和百分比。

5.患者和评估者全面评估（PGA和EGA）从基线到第12周的变化

以表格和图形形式按治疗组呈现在第12周时的PGA和EGA以及与基线相比的变 化的描述性统计。

6.SLEDAI 2K与基线相比的变化

以表格和图形形式按试验周数和治疗组呈现SLEDAI 2K以及与基线相比的变化的 描述性统计。

7.抗dsDNA、C3、C4以及CH50的变化

以表格和图形形式按试验周数和治疗组呈现抗dsDNA、C3、C4、CH50以及与基线 相比的变化的描述性统计。类似地，以表格形式按试验周数和治疗组呈现从基线时的正 常变为异常的个体的数目和百分比。

8.在第12周时的细胞因子和趋化因子（血清、PBMC上清液）、基因表达和细胞表 面标志物（PBMC）

以表格和图形形式按试验周数和治疗组呈现在第12周时的生物标志物以及与基线 相比的变化的描述性统计。

关节触痛和肿胀是二分法量度（肿胀对非肿胀以及触痛对非触痛）。

在所有研究访视（包括筛选、基线以及第2周、第4周、第8周、第12周和第16 周访视）时检查六十八（68）个关节的肿胀。这些关节包括：颞下颌（n=2）、胸骨锁骨 （n=2）、肩峰锁骨（n=2）、肩（R&L，n=2）、肘（R&L，n=2）、手腕（R&L、n=2）、掌 指（R&L X5，n=10）、拇指指间（n=2）、远端指间（n=2）、近端指间（n=8）、臀（n=2）、 膝（R&L，n=2）、踝榫（n=2）、踝跗骨（n=2）、跖趾（n=10）、拇趾趾间（n=2）以及趾 近端/远端趾间（n=8）。

在所有研究访视时检查六十六（66）个关节的肿胀。这些关节包括：颞下颌（n=2）、 胸骨锁骨（n=2）、肩峰锁骨（n=2）、肩（R&L，n=2）、肘（R&L，n=2）、手腕（R&L， n=2）、掌指（R&L X5，n=10）、拇指指间（n=2）、远端指间（n=2）、近端指间（n=8）、 膝（R&L，n=2）、踝榫（n=2）、踝跗骨（n=2）、跖趾（n=10）、拇趾趾间（n=2）以及趾 近端/远端趾间（n=8）。

在筛选和基线访视时（在所评估的28个关节中）具有至少4个触痛和4个肿胀关 节的个体对本研究来说是合格的。

患者全面评估（PGA）是一种视觉模拟量表。它度量他/她的总体健康状况的个体感 受，从极好到极差。在每次访视时（除筛选以外）进行PGA。重要的是在任何访视时要 在进行其它计划好的访视活动/评估之前尽可能早地收集患者全面评估，以从患者角度将 潜在影响降到最小。

评估者/医师全面评估（EGA）是一种视觉模拟量表。它根据医师主观评估来度量疾 病活动性，从无活动性到加重的疾病活动性。在每次访视时（除筛选以外）进行EGA。

安全性和耐受性结果量度

安全性

1.不良事件（AE）的发生率、频率以及严重程度。

2.临床实验室值的变化。

3.生命征象的变化。

4.ECG的变化。

由根据MedDRA词典的系统器官分类（System Organ Class）、高级别组术语（High  Level Grouped Term）、高级别术语（High Level Term）以及优选术语（preferred  terminology）呈现不良事件的发生率和频率。

耐受性

1.提前中止治疗的个体的比例。

2.由于AE而提前中止治疗的个体的比例。

3.提前中止治疗的时间。

4.由于AE而提前中止治疗的时间。

耐受性分析是基于未能完成研究的个体的数目（%）、由于不良事件而未能完成研究 的个体的数目（%）。通过卡普兰-麦耶曲线（Kaplan-Meier curve）呈现退出时间。

结果

本研究评估日剂量为0.5mg和1.0mg的拉喹莫德与安慰剂相比在患有活动性狼疮 关节炎的系统性红斑狼疮（SLE）患者中的功效、耐受性以及安全性。

与投与安慰剂相比，在研究期内每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德降低个体的 肿胀关节计数。

与投与安慰剂相比，在研究期内每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德降低个体的 触痛关节计数。

与投与安慰剂相比，在研究期内每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德改善个体的 BILAG MSK反应。

与投与安慰剂相比，在研究期内每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德改善个体的 BILAG评分。

在研究期内每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德降低个体的C反应性蛋白质水平、 血清细胞因子水平、血清趋化因子水平和/或抗dsDNA水平。

在研究期内每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德降低个体的疾病活动性评分（使 用28个关节计数（DAS28）、66个肿胀/68个触痛关节计数（JC66/68））和/或降低个体 的医师全面评估（PGA）评分。

与投与安慰剂相比，每日经口投与0.5mg或1mg拉喹莫德被良好耐受并且不具毒 性。

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