利用被赋予轨道角动量的光的光学超极化

摘要

提供了一种用于生成原子核超极化造影剂的分配器。所述分配器包括容纳所述化合物的室。光子超极化系统生成赋予轨道角动量的OAM光子束，并且被布置成引导所述OAM光子束进入所述室，从而在所述化合物内生成原子核超极化。所述室具有输出部，超极化化合物能够通过所述输出部释放。由于所述超极化是体外生成的，因而对于本发明而言OAM光子束在生物学组织内的穿透深度是无关紧要的。

说明书

技术领域

本发明涉及超极化造影剂的生成。光学系统产生被赋予光学角动量 OAM光束。这种OAM光子束在化合物中生成原子核超极化，之后能够将 所述化合物用作MR检查中的超极化造影剂。

背景技术

从国际申请WO2009/081360已知这样的基于光子的超极化系统。

所述已知的基于光子的超极化系统包括具有光输出部的表面探头，其 引导被赋予轨道角动量的光穿透待检查的患者的组织。在所述已知的基于 光的超极化系统的备选实施例中提供了导管。这些已知的基于光子的超极 化的应用以生物材料生成超极化造影剂，并且对于生物（例如，人或动物） 组织仅具有短的穿透深度。因此，这些已知的应用局限于内窥镜应用、侵 入式应用和介入式应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分配器，其具有适于非介入式应用的基于 光子的超极化系统。

实现这一目的所借助的分配器包括：

-容纳化合物的室，

-光子超极化系统，其生成被赋予轨道角动量的OAM光子束，并且被 布置成引导所述OAM光子束进入所述室中，从而在所述化合物中生成原子 核超极化，

-并且所述室具有输出部，超极化化合物能够通过所述输出部释放。

本发明以洞察到的这样一种认识为基础，即，采用赋予轨道角动量的 光子束（OAM光束）使所述室内的例如流体物质的化合物超极化。所述超 极化化合物在NMR或MRI实验中起着造影剂的作用，并且被施予给要检 查的诸如患者的对象。OAM光子束的射束路径与NMR或MRI实验是分离 的。因而，在所述室的尺寸方面要考虑OAM光的穿透深度方面的限制。所 述化合物的超极化发生在所述室内，对于OAM光子束而言，所述室很好进 入，即，可通过透明窗口进入，这样保持了OAM光子束的轨道角动量。之 后，所述超极化化合物通过所述室的输出部释放，并且可以将其作为造影 剂施予给要检查的患者。在另一种实施中，将超极化从第一超极化化合物 转移至被用作造影剂的第二接收化合物。由于所述超极化是体外生成的， 因而对于本发明而言，OAM光子束在生物学组织内的穿透深度是不相干 的。能够将所述室实现为容纳所述化合物的分离的容器，所述化合物在所 述容器内被OAM光子束超极化，并且接下来被作为造影剂分配。或者，所 述室可以是注入线（infusion line）的不可分割的部分，所述化合物沿所述 注入线传送，受到OAM光子束的超极化，并作为造影剂分配。所述室不管 是作为分离的容器，还是作为注入线的不可分割的部分，都优选沿所有方 向具有数毫米的尺寸。这种尺寸的室容易利用大约一千（1000）个斑点（spot） 的（一条或多条）OAM光子束进行照射。例如，能够采用30×30个1mm²的斑点在1mm的深度上对所述化合物进行超极化。通过这种方式，能够生 成1ml/s到10ml/s的超极化化合物。将参考在从属权利要求中界定的实施 例进一步详细描述本发明的这些和其他方面。

在本发明的另一方面中，所述分配器包括极化转移系统。所述室内的 化合物是源化合物，在所述源化合物内由OAM光子束生成原子核超极化或 电子超极化。在所述极化转移系统中，将所述原子核超极化或电子超极化 从这种超极化源化合物转移至受体化合物。当OAM光子束对所述源化合物 进行超极化时，这种受体化合物未必一定存在，而是可以稍后添加这种受 体化合物。通常，源化合物内的超极化原子核不同于受体化合物内的超极 化原子核。具体而言，在所述源化合物中，通过OAM光子束对质子（¹H） 进行超极化，并将这一超极化转移至所述受体化合物的原子核，例如¹³C、 ¹⁵N、¹⁷O或¹⁹F。具体而言，所述源化合物可以是能够通过OAM光子束对 其质子（¹H）进行有效极化的水。如果在与OAM光子束的相互作用过程中， 在混合物内存在角动量，那么能够并且将通过角动量守恒直接使这些细胞 核极化。

所述极化转移系统基于例如Overhauser效应或动态原子核极化（DNP） 将所述超极化从源化合物转移至受体化合物。或者，能够通过相同分子内 的交换互作用来转移极化，即，例如通过已得到增强的¹H信号的额外转移 来增强也得到增强的¹³C信号。在这种备选方案中，所述源化合物和所述受 体化合物实际上是相同的，而仅是使极化在内部从源原子核转移至同一化 合物中的受体。例如，OAM光子束使葡萄糖中的质子（¹H）极化，并且接 下来将所生成的极化转移到所述葡萄糖的碳-13（¹³C）原子核上。之后在作 为造影剂施予实际可行的溶液中稀释所述具有超极化¹³C的葡萄糖。这样的 极化转移采用了NMR脉冲序列，如INEPT以及本领域技术人员已知的其 他序列（例如，参见Spin Dynamics，Basis ofNuclear Magnetic Resonance， M.H.Levitt,Wiley 2008）。在尤其有利的实施例中，对这些序列加以修改， 从而从极化转移序列中排除对目标原子核（例如¹³C）产生干扰（横向磁化） 的（一个或多个）RF脉冲。延迟对目标原子核施加RF脉冲，直到超极化 核素（species）抵达MR实验或成像数据采集的目标位置为止。因而，极 化沿磁z轴得以保持，并且仅受纵向弛豫时间T₁影响。为了避免非对称NMR 信号，可以在MR数据采集过程中应用相位循环方案。

受体化合物的原子核的超极化的（纵向）寿命（T₁）比源化合物的原 子核的寿命更长，因而在受体化合物的超极化与将其作为造影剂施予给要 检查的患者之间可获得更多的时间。

根据本发明的一个方面，将所述源化合物以高浓度溶解在适当的无毒 溶剂内，从而通过与OAM光子束的相互作用实现有效的超极化。这里，能 够对OAM光子束的轨道角动量量子数加以选择，以优化轨道角动量从光子 向源化合物的转移，所述源化合物含有具有高旋磁比的自旋。通过NMR极 化转移系统将所述源化合物上的自旋极化转移到溶解的受体化合物上，所 述受体化合物可能具有低旋磁比。通过这种方式，能够使大量的溶剂或溶 质超极化，并使超极化转移到量较小的溶质，从而制成超极化溶质，但其 在溶剂中的浓度低，因而不会达到中毒浓度。之后采用所述超极化溶液作 为造影剂。在一种相关方案中，利用在升高的温度下与OAM光子束的相互 作用来使所述化合物超极化，从而提高受到OAM光子束照射时的最大溶质 源和/或受体化合物浓度。

在又一种实施中，OAM光子束首先使化合物中的源原子核极化，并且 之后将极化转移至同一化合物中的受体原子核。在这一范例中，源化合物 和受体化合物一致。

在又一种实施中，不需要对超极化的转移，其中，在高浓度下利用与 OAM光子束的相互作用来使化合物超极化，并且之后在不起反应的溶质内 使其稀释，从而避免超过中毒浓度。

在本发明的另一实施例中，所述室是流动池或者平比色皿（cuvette）。 能够使所述流动池以连续流动模式工作，在所述连续流动模式中，产生稳 定的超极化化合物流。在另一范例中，所述流动池在输出端口处设有输出 阀，以控制在分立的批次中提供的超极化化合物。优选地，还在所述流动 池的输入端口处提供输入阀，从而更加准确地控制超极化化合物的分立批 次的输送。例如，能够将所述流动池设置为所谓的芯片上实验室。这种方 案能够使分配超极化物质的设备急剧小型化。芯片上实验室是一种以微流 控技术为基础的采用具有10-100μm的尺寸的通道对少量流体（纳升10^-9l 到阿升10^-18l）加以操纵的原理。能够与非常少量的样本以及反应物一起采 用芯片上实验室，从而以高分辨率和灵敏度执行分析、实施分离和检测。 在“The origins and the future of microfluidics”，G. M.Whitesides，Nature 442 （2006）368-373中可以找到芯片上实验室的更多细节。OAM光子束超极 化和芯片上实验室NMR的结合实现了对化学样本或者生物学样本的高灵 敏度的选择性光谱表征。

在与OAM光子束相互作用之后，能够采用在常规对比度增强的成像 （CE-CT、CE-MRI）中也采用的技术将所述超极化化合物施予给要检查的 患者。在实施例中，利用阀门系统将流动池与分配单元耦合，能够对所述 阀门系统加以控制，从而使其按照批次模式或者连续流动模式工作。在所 述批次模式中，与常规对比度增强的（CE）MR成像流程相似，施予，例 如注射，超极化材料的团剂。例如，将分配单元与流动池的输出端口耦合。 于是，诸如高压注射器或注入系统的分配单元将所述超极化化合物施予给 对象，例如施予给要检查的患者。或者，能够将所述分配单元与所述流动 池的输入端口耦合。之后，所述分配单元按照受控的方式将所述化合物输 送给所述流动池，在所述流动池内，所述光子OAM束生成超极化，并且之 后将所述超极化化合物施予给要检查的患者。

在另一范例中，提供若干流动池，使之并行工作，从而提高超极化材 料的体积流率。

本发明的另一优点在于，以OAM光子束为基础的超极化过程，尤其是 当应用于¹³C化合物时，几乎不受¹³C原子核在¹³C化合物中的特定标记位 置的影响。因此，本发明的这一方面减轻了对能够被超极化的特定化合物 的限制。亦即，本发明不会对能够利用¹³C超极化原子核标记的具体代谢相 关化合物提出限制。这样的代谢相关化合物的范例为葡萄糖、丙酮酸盐、 碳酸氢盐、乳酸盐、谷氨酸盐、胆碱等。另外，能够在注射之前使诸如全 氟化碳和PFOB（全氟溴辛烷）的药物或人造血液物质超极化。因而，本发 明实现了通过对各种各样的代谢和生理过程进行超极化增强的对比度磁共 振成像来进行检查。

本发明还涉及一种设有本发明的分配器的磁共振检查系统。根据一个 相关方面，所述磁共振检查系统和所述分配器设有同步器控制，从而使所 述磁共振检查系统的RF和梯度系统的操作与所述分配器的RF极化器子系 统的操作同步。将所述同步布置成，当不存在所述磁共振检查系统的干扰 RF和梯度磁场脉冲时，激活所述极化器单元的RF（B₁）场，从而激励所 述分配单元内的超极化受体原子核。或者，能够提供由例如铝或铜构成的 RF和/或梯度屏蔽，从而保护超极化次生原子核不受磁共振检查系统的RF 和/或梯度磁场的影响。

在本发明的另一方面中，在所述分配器内施加磁场。值得注意的是， 在本发明的这一方面中，转移路径从所述室内的OM光子束通过这一磁场 以及（任选的）极化转移系统，其中，将超极化从源化合物转移至受体化 合物。磁场的这一方向是OAM光子束生成的极化的优选方向。这一点是例 如在分配器位于磁共振检查系统的主磁体的弥散场内时实现的。值得注意 的是，0.2T到0.5T甚至1.0T的磁场将维持所生成的极化，并且易于在磁 共振检查系统中实现。如图2的范例中所示，能够在所述主磁体的弥散场 内得到这些场强。当将所述超极化化合物从所述OAM光子束转移出来时， 所述分配器中的磁场保持所述超极化。对于采用NMR脉冲序列将自旋极化 从高旋磁比自旋转移至低旋磁比自旋的实施例而言，采用小体积对于避免 所述NMR极化转移序列中的磁场的空间不均匀性的影响是有利的。在实践 中，所述OAM光子束例如具有20-50μm的入射斑点，并且可以并行采用 高达1000个斑点以在大约10cc的总体积内的离散位置上实现极化。在这 样的小体积内，磁场的空间不均匀性是没有关系的，并且能够将所述主磁 体的弥散场用于OAM超极化之后的NMR极化转移。或者，所述分配器设 有其自身的磁体系统，该系统在所述室内生成磁场。

在本发明的另一应用中，由具有适当的光波长的，例如，处在远红外 谱内的OAM光子束对水进行超极化。并将其作为团剂加以施予，例如，注 射或注入。对动脉输入函数的检测和对T₁的量化实现了对组织灌注的量化。 能够采用多团注射来提高SNR，因为所述水信号随T₁衰减，或者能够被 MRI脉冲序列排挤（crush）。能够容易地将所述技术与DCE-MRI结合起来 （在注射超极化水之后），因而能够获得结合的灌注和渗透率图。

采用注射器实施等渗压盐溶液的静脉施予，其中，所述等渗压盐溶液 在OAM极化的基础上被超极化。能够在合理的极化度（>20%）上容易地 实现10ml/s的体积流率。第一种实施包括：采用对感兴趣区域的2D或者 3D动态扫描采集来监测超极化水团剂的通过；采用低倾倒角3D梯度回波 序列避免磁化的快速衰减；与诸如钥匙孔技术和VIPR技术的图谱（profile） 共享技术结合，并采用压缩感测进行重建，从而实现高分辨率4D图像。可 以通过两种模式获得（一幅或多幅）参考图像：多水团剂和相对于注射定 时的采集，从而确保相等的信号水平或者极化水的半稳态注射。

这种方法的一种额外应用实现了输入函数量化：针对注射器和成像装 置采用时间戳记法来得到关于抵达时间和团剂扩散的准确信息。

第二种实施包括减法技术，尤其是对于灌注成像而言，诸如：

1.具有对比基线信号（热平衡MRI）的沿B0的磁化（正（增强）信号） 的磁化的超极化水。

2.具有对比与B0相反的磁化（负增强信号）的沿B0的磁化（正增强信 号）的超极化水。后者之所以可能的原因在于OAM极化方法的极性效应。 典型的读出策略涉及具有与流向相反的片层顺序的单次激发EPI。

可以在重复团剂模式（“脉冲式”）下或者可以采用稳定的极化水供应 （“连续式”）来应用这两种方法，这与用于动脉自旋标记的技术类似。

从胳膊到感兴趣区域（脑部、rentals）的典型转移时间为6-12秒。因 此，假设T₁为1.5秒，并且具有3-10x的残余信号水平，那么能够实现热 平衡（非极化）磁化。对于脑部的灌注研究而言，采用热平衡磁化的反转 （和减法）测得大约1%的信号差异，并且需要多个平均值达到可接受的 SNR水平（3-4分钟扫描时间）。OAM超极化将实现大约1个数量级的扫描 时间缩减，从而降低对运动伪影的灵敏度，或者允许通过额外的求平均来 提高SNR。

与诸如PULSAR（X.Golay等人的Magnetic Resonance in Medicine 2005, 53:15-21）的已知技术类似，可以采集到多个时间点，从而实现灌注的无模 型量化。可以通过向供血动脉有选择地施加饱和脉冲而对区域性灌注进行 评估。将参考下文描述的实施例以及参考附图阐述本发明的这些和其他方 面。

附图说明

在附图中：

图1示出了与磁共振检查系统协同工作的本发明的分配器的示意性表 示。

图2示出了本发明的分配器的极化转移系统中采用的脉冲序列的图形 表示。

图3示出了用于将极化从自旋I（例如¹H）转移到自旋S（例如¹³C） 的经修改的INEPT序列的范例。

具体实施方式

图1示出了与磁共振检查系统2协同工作的本发明的分配器1的示意 性表示。将分配器1的室11形成为比色皿11。光子超极化系统3包括激光 器31和形成被赋予轨道角动量的OAM光子束32的光极化器33。引导这 一OAM光子束进入含有具有溶质的形式的源化合物的比色皿11，从而在 所述比色皿中形成超极化源化合物。然后，将这一超极化源化合物馈送给 极化转移系统4。在极化转移系统4中，通过原子核极化转移将溶质源化合 物的超极化转移至作为溶质添加到所述溶剂的受体化合物。然后，将所述 具有超极化溶质受体化合物的超极化溶液施加至分配单元（未示出），从而 将其施予给要检查的患者5。除了人类患者之外，也可以对动物，尤其是啮 齿类动物进行检查。所述范例的极化转移系统4配备有其自身的磁体44， 以生成稳定的磁场，从而在关闭极化OAM光子束之后或者在使超极化化合 物从与OAM光子束发生相互作用的区域移出之后保持所述超极化化合物 的超极化分子或原子核的自旋取向。包括螺线管RF线圈43的RF子系统 能够生成RF EM场，从而使极化从源化合物转移至受体化合物，或者从源 原子核转移至同一化合物内的受体原子核，例如在葡萄糖中从¹H转移至 ¹³C。

图1所示的本发明的分配器配备有若干阀门12、13、41、42，以控制 所述化合物的流量。比色皿的输入阀12控制溶质向比色皿内的流入，在比 色皿内通过与OAM光子束的相互作用生成超极化。比色皿的输出阀13控 制超极化溶质向极化转移系统的释放。所述极化转移系统还具有处于其输 入端口处的输入阀41以及处于其输出端口处的输出阀42。

磁共振检查系统2具有其自身的MR控制器21，以执行对磁共振检查 系统加以操作的若干项功能，例如，控制梯度磁场脉冲的施加、RF激励、 反转或重聚焦脉冲，即所述执行采集序列。所述MR控制器还控制所述磁 共振信号的拾取、这些磁共振信号的转移和处理以及从这些信号对磁共振 图像的重建。分配器1设有极化控制器14，其控制分配器1的各种功能。 MR控制器21与极化控制器14通信，从而在磁共振检查系统2与分配器1 之间提供时间同步，以避免极化系统4对磁共振检查系统的采集序列和信 号读出造成显著干扰。一种选择是使磁共振检查系统的操作受到所述MR 控制器的控制，所述MR控制器还对所述分配器加以控制。或者，可以采 用所述极化控制器触发所述磁共振检查系统的操作。

所述极化系统基于诸如修改的INEPT的原子核极化转移法工作，参见 图3。所述修改在于保持受体化合物的，例如，13C原子核上的沿纵轴，例 如，沿所述室内的磁场的方向的极化的措施。仅有在磁共振检查系统中作 为造影剂应用时，所述超极化原子核才倾倒至横向分量。在图3的迹线a 中示出了其第一脉冲序列范例的经修改的INEPT序列采用了例如¹H、¹⁹F 或³¹P的具有高旋磁比的原子核的磁化，以增强例如³¹C、¹⁵N、¹⁷O的具有 低旋磁比的原子核的弱磁共振信号。使具有高旋磁比的源化合物（例如，¹H） 的核自旋具有沿z轴的取向，并且之后使之关于x轴旋转90°以上，从而生 成所述源化合物的横向磁化。通过源化合物的具有高旋磁比的原子核与受 体化合物的具有低旋磁比的原子核之间的J耦合，将磁化从所述化合物转移 至所述受体化合物。通过修改的INEPT序列增强这一转移。在通过90x脉 冲进行初始激励之后，使所述自旋系统在等于J/4的自由进动间隔τ内自行 演化，并且之后通过180x脉冲对所述化合物和受体化合物两者的核自旋重 聚焦，其保持了受体化合物沿z轴的重聚焦磁化。在备选的经修改的INEPT 脉冲序列中，施加重复的恢复脉冲，其将源化合物和受体化合物两者的磁 化驱动至驱动平衡状态。