一种盐酸莫西沙星制备方法的改进

摘要

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种“一锅法”制备盐酸莫西沙星的方法，以1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，经硼螯合反应与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应、酸化步骤制备盐酸莫西沙星，反应产物无需后处理分离，直接用于下一步反应，本发明简化反应步骤，操作简便、收率高，更适于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星制备方法的改进。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin HydrocHloride)，化学名为1-环丙基-7-{S，S-2，8-二 氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，结构 式如下：

是由德国Bayer公司推出的超广谱氟喹诺酮类抗菌药，盐酸莫西沙星1999年在德国首 次上市，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、 社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生 耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着临床的应用，其疗效 越来越被肯定。

自在专利EP350733-B1中首次披露该药物以来，国内外有很多关于其制备方法的文献 报道：

EP1992626A1提供一种制备方法，以DMSO或DMF为溶剂，喹啉羧酸(1)和莫西沙星 侧链(2)发生亲核取代反应生成(3)，再经与L-(+)酒石酸(或富马酸，或L-2-对甲基 苯甲酰基酒石酸)成盐纯化，在乙醇与水的混合溶剂中用浓盐酸处理制得盐酸莫西沙星一 水合物。该方法经过手性拆分，产品对映异构体达标，但亲核取代反应时的6-位取代副产 物难以除去，并且所用溶剂DMSO或DMF，沸点高，回收困难；反应式如下：

EP1832587 A1中介绍的莫西沙星的合成方法是用BF₃作为喹啉羧酸的螯合剂，制备出中 间体(5)，再在非质子极性溶剂中与莫西沙星侧链(2)亲核取代、脱去硼螯合物得到莫西 沙星。用硼螯合物保护喹啉羧酸，有效防止了6-位位置异构物的产生，但所用螯合剂为醚 合三氟化硼，反应条件苛刻，需要无水无氧低温操作，产品的后处理过程包括萃取、多次调 PH值等，操作繁琐，不利于工业化。反应式如下：

在欧洲专利EP-A-550903中，先将(7)经过手性拆分、催化氢化得到莫西沙星侧链(2)， 再与喹啉羧酸反应制得莫西沙星。此方法催化氢化反应对设备要求高，并且制备最终产物 的收率不稳定，从57％到80％，对侧链(2)的用量较大，从1.5到4.2摩尔量，大大增加 了生产成本，且8-位甲氧基脱甲基的副产物难以除掉，使得产品的纯度较低，反应式如下：

在世界专利WO2008/059223中，选用硼酸三丙酰酯作为螯合剂，与喹啉羧酸乙酯(9) 反应得到(10)，再与侧链(2)回流反应制得(11)，用盐酸脱去硼螯合物即得盐酸莫西沙 星。该方法中用到的试剂丙酸酐价格昂贵，不适合大生产需要。(10)与(2)发生亲核取 代反应是在不加碱的条件下进行的，反应不完全，产品后处理是将低沸点溶剂异丙醚加入 到蒸馏残留物中使其析晶，操作繁琐。反应式如下：

上述方法存在操作繁琐、需手性拆分、成本较高等弊端，严重制约了盐酸莫西沙星的 工业化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，发明人通过反复实验、不断摸索，提供一种“一锅 法”制备盐酸莫西沙星的方法，该方法简化反应步骤，操作简便、能有效的减少副产物的 生成，收率高、成本低、环境污染小、更适于工业化生产。

本发明通过以下技术方案实现：

以1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(9)为原料，经 硼螯合反应与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应、酸化步骤制备盐酸 莫西沙星，以上各步反应采用“一锅法”操作，反应产物无需后处理分离，直接用于下一 步反应制得最终产品。

本发明技术方案具体为：醋酐与硼酸加热反应生成硼酸三乙酰酯，略降温加入1-环丙 基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(9)，螯合反应生成1-环丙基 -6，7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代3-喹啉羧酸-O³，O⁴-二乙酸根合硼，不经分离纯化， 直接向该反应液中加入乙腈、缚酸剂和(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，加热回 流，发生亲核取代反应得到1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基}-6- 氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O³，O⁴-二乙酸根合硼，再经在有机溶剂中浓盐酸 酸化、析晶制备得到盐酸莫西沙星，反应式如下：

其中“一锅法”所用溶剂乙腈也可在螯合反应时加入；

螯合反应温度为80～110℃，优选90～100℃；

螯合反应时间为2～4小时，优选3小时；

缚酸剂为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，优选三乙 胺；

亲核取代反应中(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的用量和1-环丙基-6，7-二 氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯摩尔比为1∶1.00～1.04，优选摩尔比为 1∶1.01；

浓盐酸酸化所用有机溶剂为能与水混溶的醇类或腈类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇和乙腈中的一种或几种，优选乙腈；

浓盐酸酸化终点PH＝0.5～2，优选PH＝1～1.5；

采用本发明制得的盐酸莫西沙星，可通过甲醇∶水＝1∶1～4(体积比)或乙醇∶水＝1∶ 1～4(体积比)按常规方法重结晶精制，优选乙醇∶水＝1∶2.5(体积比)；

与现有技术相比本发明具有以下技术效果：

1、采用“一锅法”工艺，大大简化了制备盐酸莫西沙星的合成路线。由1-环丙基-6，7- 二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯到盐酸莫西沙星的反应过程，可连续进 行不经分离纯化，减少了原料和产品的损失，提高了收率，并且劳动强度降低，操作环境 改善，极大得降低了工业化生产成本，减少了环境污染；

2、对硼螯合反应进行了优化，不使用强腐蚀性、有毒的氯化锌，无需高温回流，可以 达到很好的螯合效果，激活7-F，钝化6-F，提高了与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0] 壬烷亲核取代反应的收率，有效防止了6-位置异构体的生成；

3、选用溶剂种类单一，且都循环使用；减少了昂贵的莫西沙星侧链(S，S)-2，8- 二氮杂双环[4.3.0]壬烷的用量，远远小于文献里报到的1.5～4.2摩尔量；后处理简单， 从而使生产成本降低，改善了工作环境，更适合于工业化生产；

4、反应条件温和，反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂，产品光学纯度 高；产品质量高，单杂≤0.05％，总杂小于≤0.1％。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证 的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改 变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在80～90 ℃继续反应2小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、三甲胺 367mL，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷39.00g(1.00eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入甲醇400mL，搅拌30分钟，冰 浴下控温5～10℃滴加浓盐酸91mL，调节PH＝1.0，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙 醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星 111.53g淡黄色粉末，收率：82.43％，HPLC：99.3％。

实施例2 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在90～100 ℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、三乙胺 592mL，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷39.00g(1.00eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入甲醇400mL，搅拌30分钟，冰 浴下控温5～10℃滴加浓盐酸90mL，调节PH＝1.2，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙 醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星粗 品114.34g淡黄色粉末，收率：84.50％，HPLC：99.4％。

实施例3 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在90～100 ℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、三乙胺 592mL，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷39.39g(1.01eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，搅拌30分钟，冰浴下控温5～10℃ 滴加浓盐酸90mL，调节PH＝1.2，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙醇50mL×2洗涤滤 饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星粗品121.48g淡黄色 粉末，收率：89.78％，HPLC：99.7％。

实施例4 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙腈650mL、乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃， 缓慢加入硼酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃， 加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在 100～110℃继续反应2小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入三乙胺592mL， 搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.56g(1.04eq)，加热回 流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入甲醇400mL，搅拌30分钟，冰浴下控 温5～10℃滴加浓盐酸88mL，调节PH＝2.0，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙醇50mL ×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星粗品120.02g 淡黄色粉末，收率：88.70％，HPLC：99.4％。

实施例5 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在90～100 ℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、碳酸钠 435.00g，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.17g(1.03eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入乙醇400mL，搅拌30分钟，冰 浴下控温5～10℃滴加浓盐酸94mL，调节PH＝0.7，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙 醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星粗 品115.47g淡黄色粉末，收率：85.34％，HPLC：99.3％。

实施例6 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在90～100 ℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、碳酸钾 566.00g，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.17g(1.03eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入乙醇400mL，搅拌30分钟，冰 浴下控温5～10℃滴加浓盐酸93mL，调节PH＝0.8，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙 醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星粗 品115.42g淡黄色粉末，收率：85.30％，HPLC.99.5％。

实施例7 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙腈650mL、乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃， 缓慢加入硼酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃， 加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在 100～110℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入二异丙基乙 胺716mL，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷39.78g(1.02eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入甲醇400mL，搅拌30分钟，冰 浴下控温5～10℃滴加浓盐酸91mL，调节PH＝1.1，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙 醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星粗 品108.04g淡黄色粉末，收率：79.85％，HPLC：99.3％。

实施例8 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在90～100 ℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、三乙胺 592mL，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷39.39g(1.01eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入正丙醇400mL，搅拌30分钟， 冰浴下控温5～10℃滴加浓盐酸90mL，调节PH＝1.2，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰 乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星 粗品106.70g淡黄色粉末，收率：78.86％，HPLC：99.4％。

实施例9 盐酸莫西沙星的制备

在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐150.00g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼 酸28.00g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1- 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯100.00g，控温在90～100 ℃继续反应3小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈650mL、三乙胺 592mL，搅拌30分钟，加入(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷39.39g(1.01eq)， 加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入异丙醇400mL，搅拌30分钟， 冰浴下控温5～10℃滴加浓盐酸90mL，调节PH＝1.2，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰 乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星 粗品106.22g淡黄色粉末，收率：78.50％，HPLC：99.6％。

实施例10 盐酸莫西沙星的精制

在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入实施例2中制备得到的盐酸莫西沙星粗品100.00g， 加入400mL甲醇与水(V/V＝1∶1)的混合溶剂，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入活 性炭5.00g，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下冰浴冷却至5～10℃析晶10小时， 过滤，冰乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得盐酸莫 西沙星88.26g，精制收率：88.26％，HPLC：99.99％，质量符合BP2009标准。

实施例11 盐酸莫西沙星的精制

在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入实施例3中制备得到的盐酸莫西沙星粗品100.00g， 加入400mL甲醇与水(V/V＝1∶4)的混合溶剂，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入活 性炭5.00g，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下冰浴冷却至5～10℃析晶10小时， 过滤，冰乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得盐酸莫 西沙星90.10g，精制收率：90.10％，HPLC：99.99％，质量符合BP2009标准。

实施例12 盐酸莫西沙星的精制

在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入实施例6中制备得到的盐酸莫西沙星粗品100.00g， 加入400mL乙醇与水(V/V＝1∶1)的混合溶剂，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入活 性炭5.00g，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下冰浴冷却至5～10℃析晶10小时， 过滤，冰乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得盐酸莫 西沙星92.63g，精制收率：92.63％，HPLC：99.98％，质量符合BP2009标准。

实施例13 盐酸莫西沙星的精制

在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入实施例9中制备得到的盐酸莫西沙星粗品100.00g， 加入400mL乙醇与水(V/V＝1∶2.5)的混合溶剂，搅拌加热回流至固体全溶，稍冷，加入 活性炭5.00g，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下冰浴冷却至5～10℃析晶10小时， 过滤，冰乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得盐酸莫 西沙星94.30g，精制收率：94.30％，HPLC：99.99％，质量符合BP2009标准。