治疗增殖性障碍和其它由BCR-ABL、C-KIT、DDR1、DDR2或PDGF-R激酶活性介导的病理学病症的方法

摘要

本发明涉及施用式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺(其中基团如本文所定义)或其可药用盐用于治疗增殖性障碍、特别是实体和液体肿瘤，以及其它由Bcr-Abl癌蛋白质、细胞跨膜酪氨酸激酶受体c-Kit、DDR1(盘状结构域受体1)、DDR2(盘状结构域受体2)或PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)激酶活性介导的病理学病症的方案，其中式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺和任选的可药用载体分散在水果制剂中。

说明书

本发明涉及施用式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐用于治疗增 殖性障碍、特别是实体和液体肿瘤，以及其它由Bcr-Abl癌蛋白质、细胞 跨膜酪氨酸激酶受体c-Kit、DDR1(盘状结构域受体1)、DDR2(盘状结构 域受体2)或PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)激酶活性介导的病理学 病症的方案

其中

(a)Py表示3-吡啶基，

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧 基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、 环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和 0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情 况中是未取代的或者是单-或多取代的；并且

R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲 酰基、N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环 烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子 和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情况中是未取代的 或者是单-或多取代的；

或者其中R₁和R₂一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选 被以下基团单-或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级 烷氧基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具 有4或5个碳原子的苯亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷 基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的 或者被以下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级 烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N,N-二取代的氨基 甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、 吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

R₄表示氢、低级烷基或卤素；

或者

(b)Py表示5-嘧啶基，R₁是氢，R₂是[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷 基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基，并且R₄是甲基。

式I化合物，其中Py表示3-吡啶基，R₁表示氢，R₂表示5-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基，并且R₄表示甲基，其国际非专有名已知为 “尼罗替尼”。尼罗替尼(4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)已被批准，并且以一盐酸 盐一水合物盐的形式以商标名Tasigna^TM销售。尼罗替尼是Bcr-Abl的 ATP-竞争性抑制剂，并且还能以临床相关浓度抑制c-Kit、DDR1、DDR2 和PDGF-R激酶活性。Tasigna^TM以200mg口服施用的硬明胶胶囊剂可利 用，用于治疗对包括伊马替尼在内的至少一种在前治疗抗药或不耐受的患 者的费城阳性慢性粒细胞白血病(CML)的慢性期(CP)和加速期(AP)。用于 治疗CML的尼罗替尼日剂量800mg以每次400mg的两个剂量应用。

在人类个体中研究了食物对上述胶囊制剂中400mg口服剂量的尼罗 替尼药物动力学参数的影响。同时施用尼罗替尼和食物显著增加了个体的 暴露(exposure)。在所述研究中，高脂肪早餐后，总暴露(AUC_0-t)为82%， 并且C_max为112%，而在给药前30分钟给予清淡早餐后，总暴露(AUC_0-t) 增加29%并且C_max增加55%。鉴于这些发现，为了将食物对尼罗替尼生 物利用度的影响减少到最小，建议不要进食时服用尼罗替尼。例如，在欧 洲药品管理局(European Medicines Agency)(EMEA)发布的以Tasigna^TM授权销售的SPC(产品性质概论)第4.2、4.4和4.5部分中包括了这方面的 声明。同时摄入葡萄柚汁也会导致尼罗替尼的吸收适度增加；C_max增加 60%并且AUC增加29%(Yin OQ,Gallagher N,Li A等人,J Clin  Pharmacol.2010;50:188-194)。

某些患者、例如老年患者和儿科患者，有时在将硬明胶胶囊作为一个 整体吞服时会有困难。对于那些患有增殖性障碍、特别是实体和液体肿瘤， 或者其它由Bcr-Abl、c-Kit、DDR1、DDR2或PDGF-R激酶活性介导的 病理学病症的患者而言，需要尼罗替尼的替代剂型。对于儿科患者，为了 能根据体重调整剂量，还希望具有剂量灵活性。

现在令人惊讶地发现，通过口服施用分散在水果制剂中的尼罗替尼， 可以解决上述的问题。

更特别的是，如实施例所示，单次口服施用400mg尼罗替尼(两粒200 mg尼罗替尼胶囊的内容物)，每次分散在一茶匙苹果酱中，与单次口服施 用400mg尼罗替尼的完整胶囊是生物等效的。然而，将相同量分散在普通 无脂肪的酸奶中被发现不是生物等效的。

因此，本发明涉及治疗增殖性障碍或者其它由Bcr-Abl、c-Kit、DDR1、 DDR2或PDGF-R激酶活性介导的病理学病症的方法，该方法包括给需要 的人类患者口服施用分散在水果制剂中的有效剂量的式I的嘧啶基氨基苯 甲酰胺或其可药用盐以及任选其它可药用载体

其中基团具有以上提供的含义。

除非另有说明，上文和下文使用的通用术语在本发明公开范围内优选 具有下述含义。

前缀“低级”表示具有至多并且包括最大值7、特别是至多并且包括 最大值4个碳原子的基团，所述基团是直链或者具有单个或多个分支的支 链的。

当复数形式应用于化合物、盐等时，其也表示单个化合物、盐等。

低级烷基优选具有从并且包括1至至多并且包括7、优选从并且包括1 至并且包括4的烷基，并且是直链的或支链的；优选地，低级烷基是丁基， 例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙 基或甲基。优选地，低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。

低级酰基优选甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。

芳基是通过位于基团的芳环碳原子上的键与分子连接的芳族基团。在 优选的实施方案中，芳基是具有6至14个碳原子的芳族基团，特别是苯基、 萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、优选 至多三个、特别是一个或两个取代基取代，所述的取代基特别选自氨基、 单-或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低 级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧 基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基、 脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、 低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺 酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级 烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基 磺酰基例如特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼基(-B(OH)₂)、杂环基、单-或二 环杂芳基以及键合在环的相邻C原子上的低级亚烷基二氧基例如亚甲基二 氧基。芳基更优选为苯基、萘基或四氢萘基，其在每种情况中是未取代的 或者独立地被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，特别是氟、氯或溴； 羟基；低级烷基醚化的羟基，例如被甲基、卤素-低级烷基例如三氟甲基或 被苯基醚化的羟基；键合至两个相邻的C原子上的低级亚烷基二氧基，例 如亚甲基二氧基，低级烷基例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲 基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷 基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲 氧基羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是低级烷氧 基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单-取代的氨 基甲酰基，特别是被低级烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲 酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲 基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低 级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代，低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基， 酰基氨基，例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基；低级烷基磺酰基，例如甲基 磺酰基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。

环烷基优选为环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以是未取代 的或者被一个或多个、特别是一个或两个选自上面定义的用于芳基的取代 基的取代基取代，最优选地被低级烷基例如甲基、低级烷氧基例如甲氧基 或乙氧基或羟基取代，并且进一步被氧代取代，或者稠合到苯并环上，例 如苯并环戊基或苯并环己基。

取代的烷基是以上定义的烷基，特别是低级烷基，优选甲基；其中可 以存在一个或多个、特别是至多三个取代基，所述的取代基主要选自卤素 特别是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N,N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基 氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟 甲基是特别优选的。

单-或二取代的氨基特别是被1或2个基团取代的氨基，所述基团彼此 独立地选自低级烷基，例如甲基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；低级 烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，例如苄基或2-苯基乙 基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基特 别被一个或多个、优选一个或两个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨 基、N,N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷 酰基和氨基甲酰基的取代基取代；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未 取代的或者特别被一个或多个、优选一个或两个选自硝基、氨基、卤素、 N-低级烷基氨基、N,N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基 羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；并且优选是N-低级烷基氨 基例如N-甲基氨基，羟基-低级烷基氨基例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙 基，低级烷氧基低级烷基例如甲氧基乙基，苯基-低级烷基氨基例如苄基氨 基，N,N-二-低级烷基氨基，N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基，N,N-二- 低级烷基苯基氨基，低级烷酰基氨基例如乙酰基氨基，或选自苯甲酰基氨 基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每种情况中是未取代 的或者特别是被硝基或氨基取代，或者还被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、 N,N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、 氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二取代的氨基还有低级亚烷基-氨基，例 如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例 如吗啉代，或低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基或N-取代的哌嗪子基 例如N-甲基哌嗪子基或N-甲氧基羰基哌嗪子基。

卤素特别是氟、氯、溴或碘、特别是氟、氯或溴。

醚化的羟基特别是C₈-C₂₀烷氧基，例如正癸氧基；低级烷氧基(优选 的)，例如甲氧基，乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；苯基-低级烷氧基，例 如苄氧基、苯氧基；卤素-低级烷氧基，例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧 基或1,1,2,2-四氟乙氧基；或低级烷氧基，其被包含1或2个氮原子的单- 或二环杂芳基取代，优选被以下基团取代的低级烷氧基：咪唑基，例如1H- 咪唑-1-基，吡咯基，苯并咪唑基，例如1-苯并咪唑基，吡啶基，特别是2-、 3-或4-吡啶基，嘧啶基，特别是2-嘧啶基，吡嗪基，异喹啉基，特别是3- 异喹啉基，喹啉基，吲哚基或噻唑基。

酯化的羟基特别是低级烷酰基氧基，苯甲酰基氧基，低级烷氧基羰基 氧基，例如叔丁氧基羰基氧基，或苯基-低级烷氧基羰基氧基，例如苄氧基 羰基氧基。

酯化的羧基特别是低级烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰 基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，苯基-低级烷氧基羰基，或苯氧基羰基。

烷酰基主要是烷基羰基，特别是低级烷酰基，例如乙酰基。

N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基特别是被1或2个独立地选自下列 的取代基取代：低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基或低级亚烷基、 氧杂-低级亚烷基或者在末端氮原子被任选取代的氮杂低级亚烷基。

包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的 单-或二环杂芳基，这些基团在每种情况中是未取代的或者是单-或多取代 的，指的是将杂芳基与式I分子的其它部分连接的环是不饱和的杂环基， 并且优选为环，其位于连接的环中，但任选地还位于任何连接的(annealed) 环内，至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替；其中结合环优选 具有5至12个、更优选5或6个环原子；并且其可以是未取代的或者被一 个或多个、特别是一个或两个选自以上定义的用于芳基的取代基的取代基 取代，最优选被以下基团取代：低级烷基，例如甲基，低级烷氧基，例如 甲氧基或乙氧基，或羟基。优选地，单-或二环杂芳基选自2H-吡咯基、吡 咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹 喔啉基、喹唑啉基、喹啉基(quinnolinyl)、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、 吲哚基、异吲哚基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四 唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选地，单-或二环杂 芳基选自吡咯基，咪唑基，例如1H-咪唑-1-基，苯并咪唑基，例如1-苯并 咪唑基，吲唑基，特别是5-吲唑基，吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基， 嘧啶基，特别是2-嘧啶基，吡嗪基，异喹啉基，特别是3-异喹啉基，喹啉 基，特别是4-或8-喹啉基，吲哚基，特别是3-吲哚基，噻唑基，苯并[d] 吡唑基，噻吩基和呋喃基。在本发明一个优选的实施方案中，吡啶基被位 于氮原子邻位的羟基取代，并且因此至少部分以相应互变异构体的形式存 在，即吡啶-(1H)2-酮。在另一个优选的实施方案中，嘧啶基在2和4位被 羟基取代，并且因此以几种互变异构体形式存在，例如嘧啶-(1H，3H)2，4- 二酮。

杂环基特别是具有1或2个选自氮、氧、和硫的杂原子的五、六或七 元杂环体系，其可以是不饱和的或者全部或部分饱和的，并且是未取代的 或者特别被以下基团取代：低级烷基，例如甲基，苯基-低级烷基，例如苄 基，氧代，或杂芳基，例如2-哌嗪基；杂环基特别是2-或3-吡咯烷基、2- 氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N- 低级烷基-哌嗪基、吗啉基例如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂-3-基、2- 四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。

在式I范围内的嘧啶基氨基苯甲酰胺(其中py是3-吡啶基)以及它们的 制备方法在WO 04/005281中公开，在此将其并入本申请作为参考。

式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺(其中Py表示5-嘧啶基，R₁是氢，R₂是 [[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基，并且R₄是甲基) 又称为INNO-406。该化合物、其制备和适合其施用的药物组合物在 EP1533304A中公开。

式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺的可药用盐(其中py是3-吡啶基)特别是在 WO 2007/015871中公开的那些。在一个优选的实施方案中，尼罗替尼以其 一盐酸盐一水合物的形式使用。WO 2007/015870公开了可用于本发明的尼 罗替尼及其可药用盐的某些多晶型物。对尼罗替尼一盐酸盐一水合物施用 的适合制剂描述于WO2008/037716中。

本文所用的表达“增殖性障碍或者其它由Bcr-Abl、c-Kit、DDR1、 DDR2或PDGF-R激酶活性介导的病理学病症”指的是黑色素瘤，特别是 具有(harboring)c-KIT突变的黑色素瘤，乳腺癌，结肠癌，肺癌，前列腺 癌或卡波西肉瘤，胃肠道间质肿瘤(GIST)，急性粒细胞白血病(AML)，对 Abl酪氨酸激酶活性抑制具有响应的白血病，例如慢性粒细胞白血病(CML) 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)，间皮瘤，系统性肥大细 胞病，嗜酸性细胞增多综合征(HES)，纤维变性，特别是肝纤维变性和肾 纤维变性，类风湿性关节炎，多关节炎，硬皮病，红斑狼疮，移植物抗宿 主病，神经纤维瘤，肺高压，特别是肺动脉高压，阿尔茨海默病，精原细 胞瘤和无性细胞瘤和银屑病。优选地，本文所述的方案被用于下列障碍和 病症：GIST、CML、Ph+ALL、系统性肥大细胞病、HES、纤维变性、硬 皮病、神经纤维瘤和肺动脉高压。

在本发明的一个实施方案中，障碍选自CML和Ph+ALL，更优选 CML。

在本发明的另一个实施方案中，障碍选自GIST和黑色素瘤，特别是 具有c-KIT突变的黑色素瘤。

在本发明的另一个实施方案中，障碍选自系统性肥大细胞病和HES。

在本发明进一步的实施方案中，障碍选自系统性硬皮病、神经纤维瘤 和肺动脉高压。

本文所用的表达“C_max”指的是血浆中最大峰浓度。

本文所用的表达“AUC”指的是血浆浓度曲线下面积。

本文所用的语言“口服施用分散在水果制剂中的式I的嘧啶基氨基苯 甲酰胺”优选指将式I化合物单独或与至少一种适合的药用载体一起分散 在水果制剂中，并且用适合的装置、例如汤匙施用、优选手动施用于人类 患者的口中。如果需要，100至250mL水可以与水果制剂一起消耗。

本文所用的术语“水果制剂”指由水果制备的果汁、果酱或果泥，所 述的水果更优选苹果、梨或桃，最优选苹果。在本发明的一个实施方案中， 所用的水果制剂是苹果酱。适合的苹果酱以品牌苹果酱、苹果酱和Odenwald Apfelmus(Odenwald-Früchte GmbH，德国)可利用。 已知葡萄柚会影响人类患者对药物吸收的动力学。因此，术语“水果制剂” 不包括任何用葡萄柚制备的果汁、果酱或果泥。

对于本发明的目的，尼罗替尼的总日剂量可以根据患者的需要调整， 特别是取决于待治疗的疾病和被治疗患者的疾病状况，但是在任何情况下 都不会超过800mg的总日剂量。

在本发明的一个实施方案中，将WO2008/037716中公开的两个200mg 尼罗替尼胶囊的内容物各自分散在一茶匙苹果酱中，得到400mg尼罗替尼 的单次口服施用。

优选地，分散在水果制剂中的式I化合物的混合物应当在其制备后立 即服用，其中对于本发明目的的“立即”指制备后在30分钟的时间框内， 优选在15分钟内，更优选在5分钟内，最优选在2分钟内。

本发明进一步提供了商业包装，其包含本文定义的式I的嘧啶基氨基 苯甲酰胺，例如尼罗替尼，以及将式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺、例如尼罗 替尼分散在水果制剂的说明书。

在进一步的方面，本发明涉及用于治疗增殖性障碍或者其它由 Bcr-Abl、c-Kit、DDR1、DDR2或PDGF-R激酶活性介导的病理学病症的 式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐，其中式(I)化合物或其可药用盐 以及任选的可药用载体分散在水果制剂中

其中

(a)Py表示3-吡啶基，

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧 基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、 环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和 0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情 况中是未取代的或者是单-或多取代的；并且

R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲 酰基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环 烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和 0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情况中是未取代的或 者是单-或多取代的；或者

其中R₁和R₂一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被以 下基团单-或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧 基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4 或5个碳原子的苯亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基； 或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者 被以下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、 羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基 -低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、 嘧啶基或吡嗪基；

R₄表示氢，低级烷基或卤素；

或者

(b)Py表示5-嘧啶基，R₁是氢，R₂是[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷 基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基，并且R₄是甲基。

此外，本发明涉及式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐制备用于 治疗增殖性障碍或者其它由Bcr-Abl、c-Kit、DDR1、DDR2或PDGF-R 激酶活性介导的病理学病症的药物中的用途，其中药物任选与可药用载体 一起被指定分散在水果制剂中，并且口服施用于需要的人类患者

其中

(a)Py表示3-吡啶基，

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧 基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、 环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和 0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情 况中是未取代的或者是单-或多取代的；并且

R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲 酰基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环 烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和 0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情况中是未取代的或 者是单-或多取代的；或者

其中R₁和R₂一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被以 下基团单-或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧 基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4 或5个碳原子的苯亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基； 或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者 被以下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、 羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基 -低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、 嘧啶基或吡嗪基；

R₄表示氢，低级烷基或卤素；

或者

(b)Py表示5-嘧啶基，R₁是氢，R₂是[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷 基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基，并且R₄是甲基。

实施例

实施例1：体外稳定性试验

将如WO2008/037716中公开的制备的尼罗替尼胶囊的内容物分散在 酸奶或苹果酱中。其显示尼罗替尼在室温下稳定15分钟，平均尼罗替尼回 收率在97.6至99.9%之间。

实施例2：对健康志愿者(HV)施用完整胶囊或者与酸奶或苹果酱混合的胶囊内容物后，比较48名健康个体的尼罗替尼生物利用度的随机、非盲、三周期交叉单中心研究

18至65岁的HV在禁食状态下获得：两粒完整200mg尼罗替尼胶囊 的400mg尼罗替尼单次口服施用(治疗A)；或两粒200mg尼罗替尼胶囊 的内容物各自分散在一茶匙无脂肪普通酸奶中的400mg尼罗替尼单次口 服施用(治疗B)；或两粒200mg尼罗替尼胶囊的内容物各自分散在一茶匙 苹果酱中的400mg尼罗替尼单次口服施用(治疗C)。在每种尼罗替尼施用 后至多72小时，收集用于血清尼罗替尼测定的系列血样。在过夜禁食至少 10小时后，在早晨给所有治疗者施用240mL水。个体在施用后继续禁食 直至4小时。在施用尼罗替尼后4小时(午餐)和10小时(晚餐)提供标准餐。 在研究开始后48小时内严禁消费葡萄柚、葡萄柚汁或任何含咖啡因的饮 料。

在第1、13和25天的施用前(0小时)以及施用尼罗替尼后0.5、1、2、 3、4、5、6、8、10、12、24、36、48和72小时测定来自收集的血样的血 清尼罗替尼浓度。在每个时间点，使用Serum Separator (Becton，Dickinson and Company，富兰克林湖，新泽西，美 国)管取2.5mL全血。在5℃、1100g离心10分钟前，将管在室温下垂直 放置30分钟。离心后立即转移上层血清样品，并且在≤-15℃冷冻保存， 直到运送至分析地点进行样品分析。

使用前面描述的经验证过的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析稍作 调整后测定尼罗替尼的血清浓度(Larson RA,le Coutre PD,Reiffers J等人, J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr 6501))。用700μL甲基叔丁基醚 (MTBE)从100μL血清样品中提取尼罗替尼和内标[M+4]尼罗替尼。转移 MTBE层，蒸发至干燥，并且用400μL乙腈和0.2%甲酸的混合物(40:60， v/v)重构。色谱法使用保持在室温下的Phenomenex Synergi^TM Polar-RP柱 (粒径4μm，50mm×2mm i.d.)(Phenomenex,Inc，托伦斯，加利福尼亚州) 进行。分析物的洗脱使用等度洗脱以0.5mL/min的流速以及含0.2%甲酸 的10mM甲酸铵水溶液:含0.2%甲酸的乙腈(60:40，v/v)的流动相进行。 检测用正离子模式的MS/MS在Sciex API4000质谱仪(Applied Biosystem， 美国)上，通过尼罗替尼m/z 530→289和内标534→293的多个反应监测来 进行。使用100μL血清样品时对尼罗替尼定量的下限是2.50ng/mL。在每 个QC水平的测定的精密度<11%，且准确度范围为95.2%至104.3%。

在施用两粒200-mg完整胶囊的单次口服剂量的400mg尼罗替尼后， 尼罗替尼的峰血清浓度在平均时间(t_max)为4.0小时时出现，并且C_max值平 均为398ng/mL。发现尼罗替尼的平均t_1/2为19.8小时。这些结果与先前 研究的以完整胶囊接受相同的400mg口服剂量的尼罗替尼的健康志愿者 所观察到的那些一致。与以两粒200-mg完整胶囊的400-mg尼罗替尼施用 (治疗A)相比，发现与酸奶混合的两粒胶囊内容物(400mg)的尼罗替尼施用 (治疗B)通常具有较高的尼罗替尼全身暴露。尼罗替尼的C_max、AUC_0-tlast和AUC_0-inf的几何平均值分别增加了31%、11%和8%。尼罗替尼C_max、 AUC_0-t和AUC_0-∞的几何平均值比(治疗B对A)的90%Cls分别为1.22-1.41、 1.05-1.06和1.02-1.15。

将两粒尼罗替尼胶囊内容物(400mg)分散在苹果酱中的施用(治疗C)， 与以完整胶囊施用的尼罗替尼(治疗A)相比，显示出相似的暴露。尼罗替 尼C_max、AUC_0-tlast和AUC_0-inf的几何平均值比(治疗C对A)分别为0.95、 0.99和0.97，并且相应的90%Cls分别为0.88-1.02、0.94-1.04和0.90-1.03。

结果概括在表1中。

表1：研究结果

研究得出如下结论：

■将两粒200mg尼罗替尼胶囊内容物各自分散在一茶匙无脂肪普通 酸奶中的400mg尼罗替尼单次口服施用，与以完整胶囊提供的400mg尼 罗替尼单次口服施用不是生物等效的。

■将两粒200mg尼罗替尼胶囊内容物各自分散在一茶匙苹果酱中的 400mg尼罗替尼单次口服施用，与以完整胶囊提供的400mg尼罗替尼单 次口服施用是生物等效的。

研究还显示施用在水果制剂中的尼罗替尼是安全的，并且人类个体的 耐受性好。