针阵列经皮吸收片和用于制造针阵列经皮吸收片的方法

摘要

本发明涉及针阵列经皮吸收片和用于制造针阵列经皮吸收片的方法。要附着到皮肤上用于将药物提供到皮肤中的针阵列经皮吸收片包括：多个各自具有锥形形状的针部，所述针部的每一个都包括具有圆锥体或棱锥体形状的针和具有柱体形状并且将其端面连接到所述针的底部的主体部；具有平板形状的片部；和多个各自具有平截头体形状的平截头体部，所述平截头体部以这样一种方式设置在所述片部表面上：相邻的平截头体部的较大底部周边在所述片部表面上相互接触，并且其较小底部分别连接到所述针部的主体部。

说明书

技术领域

本发明涉及针阵列经皮吸收片，所述针阵列经皮吸收片具有在片上形 成的含有药物的针形状的突起并且在将所述片附着到皮肤上时将药物提 供到皮肤中，和用于制造该针阵列经皮吸收片的方法。

背景技术

近年来，已经将关注指向针阵列经皮吸收片，其具有在所述片表面上 形成的含有药物的可生物降解的微型针。当将所述片附着到皮肤上时，微 型针被插入到皮肤中并在皮肤中吸收，并将所述微型针中含有的药物提供 到皮肤中。

作为用于制造这样一种针阵列经皮吸收片的方法，已经存在已知方法， 其中将树脂溶液灌注到具有许多凹部的模具中以将模具的形状转移到树 脂溶液。在该方法中，可以通过形成由预先向其加入药物的生物相容的、 可生物降解的树脂溶液制成的微型针而生产具有含有药物的微型针的针 阵列经皮吸收片。

例如，日本专利申请公开号2010-57704和2009-61219，提出了针阵列 经皮吸收片。日本专利申请公开号2010-57704描述了具有梯状(阶梯式)斜 面的针形状的构件。该梯状部分将锐化部侧上的斜面与根侧上的斜面分 开，并且锐化部侧上的斜面倾角与根侧上的斜面倾角不同。日本专利申请 公开号2010-57704声称，可以抑制在将具有微型结构的针形状的构件成形 时和将所述形状转移时所引起的缺陷。

日本专利申请公开号2009-61219描述了这样配置的微型针阵列：将每 个针连接到半球形底部。日本专利申请公开号2009-61219声称，所述构造 容许以低成本大量制造具有花插座形状(针尖保持器形状)的微型针。

发明内容

然而，例如，如图11中所示，图11是显示其中将相关技术的针阵列 经皮吸收片附着到皮肤上的状态的示意图，当相关技术的针阵列经皮吸收 片(其具有其中将圆锥体针部1连接到片部3的结构)附着到皮肤100时， 皮肤100表面凸凹的凸部将片部3向回推。在该情况下，针部1不能被可 靠地插入到皮肤100中达到其中每一个针部1的根或片侧末端与皮肤100 进行接触的位置。结果，每个针部1的根中的药物没有被吸收在皮肤100 中，不利地导致昂贵药物的浪费。

另一个缺点在于：当每个针部分1具有圆锥体的或棱锥体的形状时， 如果针部1离开皮肤100即使一个小的量，也在针部1和皮肤100之间产 生空间。因为在之间具有空间的针部1和皮肤100之间不产生摩擦，因此 针部1容易离开皮肤100。

另外，在日本专利申请公开号2010-57704中描述的针形状构件的情况 下，其上形成相应的尖锐部的每个根部的侧面不与相邻根部的侧面接触。 当以模塑方法制造针形状构件时，含有药物的液体留在模具中，具体地， 在对应于相邻根部之间间隙的平坦部上，即，含有药物的液体留在对应于 所述片的部分上。当最终形成针形状的构件时，在所述片中也含有昂贵药 物，导致昂贵药物的浪费。

而且，其上形成尖锐部的每个根部都具有其上形成尖锐部的表面。因 为所述表面平行于皮肤，所以当将针部插入到皮肤中时，患者很可能感到 疼痛。另外，因为每个针部的尖锐部和根部具有棱锥体形状，所以针部容 易地离开皮肤，如上所述。

而且，在日本专利申请公开号2010-57704中描述的针形状构件的情况 下，也可以将其根部插入到皮肤中。在该情况下，皮肤表面凸凹的凸部将 所述片向回推，并且针形状构件不能被可靠地插入到皮肤中达到其中每一 针部的根或载体基质侧末端与皮肤进行接触的位置。在该情况下，每个针 部的根或载体基质侧末端中的药物没有被吸收在皮肤中，不利地导致昂贵 药物的浪费。

在日本专利申请公开号2009-61219中描述的微型针阵列中，其中将每 个针连接到半球形底部，半球形底部的侧面不与相邻的半球形底部的侧面 接触。当以模塑方法制造所述微型针时，含有药物的液体留在模具中，具 体地，在对应于半球形底部之间间隙的平坦部上，即，含有药物的液体留 在对应于所述片的部分上，如上所述。当最终形成微型针时，在所述片中 也含有昂贵的药物，导致昂贵药物的浪费。

另外，因为每个微型针具有圆柱体形状，所以难以将所述针插入到皮 肤中。而且，当微型针的间隔设置太小时，更加难以将所述针插入到皮肤 中，然而当间隔太大时，提供的药物量降低并且因此其作用是不足的。日 本专利申请公开号2009-61219对于所述问题没有描述或建议，或者没有公 开可以解决所述问题的间隔。

已经考虑到上述情况进行了本发明。本发明的目的是提供针阵列经皮 吸收片和用于制造该针阵列经皮吸收片的方法，所述针阵列经皮吸收片， 其针部是形成用以插入到皮肤中的针，可以可靠地插入到皮肤达到它们的 根，所述根的每一个都是相应针部的片部侧上的端部，以便不浪费药物并 且所述针抗拒离开皮肤。

可以通过本发明的下列方面实现本发明的目的：

即，根据本发明的一个方面的针阵列经皮吸收片是要附着到皮肤上用 于将药物提供到皮肤中的片，其包括：多个各自具有锥形形状的针部，所 述针部的每一个都包括具有圆锥体或棱锥体形状的针和具有柱体形状并 且将其端面连接到所述针的底部的主体部；具有平板形状的片部；和多个 各自具有平截头体(frustum)形状的平截头体部，所述平截头体部以这样一 种方式设置在所述片部表面上：相邻的平截头体部的较大底部的周边在所 述片部表面上相互接触，并且其较小底部分别连接到所述针部的主体部。

根据上述构造，当将针部插入到皮肤中时，皮肤凸凹的凸部可以进入 相邻的平截头体部之间的空间，并且因而，所述针部可以可靠地插入到皮 肤中达到每个针部的根与皮肤进行接触的位置，所述每个针部的根是每个 针部的片侧端部。因此将不会浪费昂贵的药物。另外，因为相邻的平截头 体部的较大底部的周边相互接触，当以模塑方法制造本发明的针阵列经皮 吸收片时，与平截头体部的较大底部的周边相互接触的部分相对应的部分 在模具中不会变平坦，由此在所述部分上不留下含有昂贵药物的液体。因 而，可以防止昂贵药物的浪费。

根据本发明的另一个方面的针阵列经皮吸收片是要附着到皮肤上用于 将药物提供到皮肤中的片，其包括：多个各自具有锥形形状的针部，所述 针部的每一个都包括具有类似铅笔形状的针和具有柱体形状并且将其端 面连接到所述针的底部的主体部；具有平板形状的片部；和多个各自具有 平截头体形状的平截头体部，所述平截头体部以这样一种方式设置在所述 片部表面上：相邻的平截头体部的较大底部的周边在所述片部表面上相互 接触，并且其较小底部分别连接到所述针部的主体部。

根据上述构造，每个具有类似铅笔形状的针部容易地被插入到皮肤中 但是抗拒离开皮肤。另外，当将针部插入到皮肤中时，每个具有类似铅笔 形状的针部被相应的具有截头圆锥体或棱锥体形状的平截头体部稳定地 支持而不侧向运动，并且在插入时产生的应力被广泛地分布。另外，当将 针部插入到皮肤中时，皮肤凸凹的凸部可以进入相邻的平截头体部之间的 空间，因而，所述针部可以可靠地插入到皮肤中达到每个针部的根与皮肤 进行接触的位置，所述每个针部的根是每个针部的片侧端部。因此将不会 浪费昂贵的药物。另外，因为相邻的平截头体部的较大底部的周边相互接 触，当以模塑方法制造本发明的针阵列经皮吸收片时，与平截头体部的较 大底部的周边相互接触的部分相对应的部分在模具中将不会是平坦的，由 此在所述部分上不留下含有昂贵药物的液体。因而，可以防止昂贵药物的 浪费。

在根据本发明方面的针阵列经皮吸收片中，每一个平截头体部的侧面 和平行于片部表面的平面之间的角度β在20°至60°的范围内。

如果角度β太大，则在将针部插入到皮肤中如此深以致平截头体部也 被插入到皮肤中时，患者可能感到疼痛。根据上述构造，因为角度β不太 大，所以可以防止这一问题。另外，将角度β设定在上述范围内容许在将 针部插入到皮肤中时，在相邻的平截头体部的侧面之间形成足够大的空 间，由此皮肤凸凹的凸部可以进入所述空间并且可以将针部可靠地插入到 皮肤中达到针部的根与皮肤进行接触的位置。

另外，在根据本发明所述方面的针阵列经皮吸收片中，每一个平截头 体部的高度都在0.1mm至0.5mm的范围内。根据上述构造，当将针部插 入到皮肤中时，可以在相邻的平截头体部的侧面之间形成较大的空间，并 且因而，皮肤凸凹的凸部可以进入所述空间并且可以将针部更可靠地插入 到皮肤中达到针部的根与皮肤进行接触的位置。

另外，在根据本发明所述方面的针阵列经皮吸收片中，具有锥形形状 (向前收缩的形状)的针部的每一个都包括具有圆的锥体形状的针和具有圆 柱体形状的主体部，并且平截头体部的每一个都具有截头棱锥体形状。

另外，在根据本发明所述方面的针阵列经皮吸收片中，具有类似铅笔 形状的针部的每一个都包括具有圆形圆锥体形状的针和具有圆柱体形状 的主体部，并且平截头体部的每一个都具有截头棱锥体形状。

另外，在根据本发明所述方面的针阵列经皮吸收片中，其中当将平截 头体部的较大底部放在水平面上时，对于每一个平截头体部的法向矢量不 平行于垂直方向。

根据本发明另一个方面用于制造针阵列经皮吸收片的方法是用于制造 根据所述方面任何一项的针阵列经皮吸收片的方法，所述方法包括：将含 有药物的第一聚合物溶解液体注入到模具空间中，所述空间具有和针阵列 经皮吸收片形状一致的形状；通过将所述第一聚合物溶解液体已经注入到 其中的模具加压而将所述模具中的空间用所述第一聚合物溶解液体填充 至所述空间的端部，以从所述第一聚合物溶解液体已经注入到其中的部分 除去气泡；通过加热所述第一聚合物溶解液体以干燥所述第一聚合物溶解 液体并使其体积减小，以致所述模具中的空间中全部所述第一聚合物溶解 液体定位在比与所述平截头体部较大底部周边相互接触的部分相对应的 部分更接近与所述针相对应的空间的部分中；将第二聚合物溶解液体注入 到所述模具中的空间中；通过加热所述第一聚合物溶解液体和所述第二聚 合物溶解液体而使所述第一聚合物溶解液体和所述第二聚合物溶解液体 凝固；和从所述模具分离并除去所述凝固的第一和第二聚合物溶解液体。

在上述方法中使用的模具中，因为相邻的平截头体部的较大底部的周 边相互接触，所以在接触部中不存在含有药物的昂贵液体留在其上的平坦 部。另外，该方法包括“干燥所述第一聚合物溶解液体并使其体积减小， 以致模具中的空间中全部第一聚合物溶解液体定位在比与所述平截头体 部较大底部周边相互接触的部分相对应的部分更接近与所述针相对应的 空间的部分中”的工序。因而，因此含有昂贵药物的液体不留在片部上。

根据本发明的针阵列经皮吸收片，可以将针部可靠地插入到皮肤中， 所述针部的每一个都是形成以插入到皮肤中的针。

附图说明

图1是显示其中根据本发明一个实施方案的针阵列经皮吸收片附着到 皮肤上的状态的示意图，

图2A和2B显示圆锥体型针部和平截头体部(截头锥形部)的设置的实 施例；

图3A和3B是圆锥体型针部和平截头体部的设置的实施例的俯视图；

图4A和4B显示方棱锥体型针部和平截头体部的设置的一个实施例；

图5A和5B显示组合型针部和平截头体部的设置的一个实施例；

图6A和6B是组合型针部和平截头体部的俯视图、正视图和侧视图；

图7A至7F显示用于制造针阵列经皮吸收片的方法；

图8A和8B显示用于制造针阵列经皮吸收片的方法的一部分；

图9A至9C显示用于制造针阵列经皮吸收片的方法的一部分；

图10显示标明针阵列经皮吸收片的各种部分的尺寸参数的参考符号； 和

图11是显示其中相关技术的针阵列经皮吸收片附着到皮肤上的状态 的示意图。

具体实施方式

将参考附图详细地在下面描述本发明的实施方案。在全部附图中具有 相同参考符号的部分是具有相似功能的相似元件。在本说明书中，通过使 用“-”表示的数值范围旨在包括所述数值范围的上下限。

<针阵列经皮吸收片的构造>

将参考附图描述根据本发明的一个实施方案的针阵列经皮吸收片。图 1是显示其中根据本发明实施方案的针阵列经皮吸收片附着到皮肤上的状 态的示意图。

根据本发明的针阵列经皮吸收片10主要包括各自具有类似铅笔的形 状的针部1，各自具有截头圆锥体或棱锥体形状的平截头体部(截头锥形 部)2，和具有平板形状的片部3，如图1中所示。

所述针部1的每一个主要具有：具有圆锥体或棱锥体形状的针4和具 有圆柱体或矩形柱体形状的主体部5，并且所述针4的底面连接到主体部 5的端面。

未连接到针4的主体部5的端面连接到平截头体部2的较小底部(上底 部)，并且平截头体部2的较大底部(下底部)连接到片部3的一个表面。

连接到相应的针部1的多个这样配置的平截头体部2形成在片部3的 一个表面上，并且相邻的平截头体部2的侧面在片部3上相互接触。

针部1和平截头体部2由生物相容的、可生物降解的材料诸如多糖制 成，并且特别地，针部1含有药物。

针部1优选由不仅趋向于在活体中分解(可生物降解的材料)而且具有 生物相容性(生物相容的材料)的材料制成。具体地，可以使用以下材料中 的任一种：明胶，琼脂糖，果胶，胞外多糖胶，角叉菜胶，黄原胶，海藻 酸，糊精，葡聚糖，淀粉，支链淀粉，纤维素，透明质酸，硫酸软骨素， 以及其他糖类和胶质聚合物。

本文使用的″药物″通指具有对人体提供有益效果的功效的材料，例如 胰岛素，硝化甘油，疫苗，抗生素，平喘药，用于医疗目的的止痛药和麻 醉药，局部麻醉药，抗过敏药，皮肤用药，安眠药，维生素，戒烟药，蛋 白质药物和化妆用药物。

片部3可以由可生物降解的材料(诸如多糖)制成或可以由塑性树脂制 成。

接着将参考图2A至6B描述片部3上的针部1和平截头体部2的设置。 图2A和2B显示圆锥体型针部1和平截头体部2的设置的实施例。图3A 和3B是圆锥体型针部1和平截头体部2的设置的实施例的俯视图。图4A 和4B显示正方棱锥体型针部1和平截头体部2的设置的实施例。图5A 和5B显示组合型设置的实施例，其中圆锥体型针部1与正方棱锥体型平 截头体部2组合。

本文中使用的圆锥体型指的是针4具有圆锥体形状，主体部5具有圆 柱体形状，并且平截头体部2具有圆形截头的圆锥体形状。另一方面，正 方棱锥体型指的是针4具有正方棱锥体形状，主体部5具有正方形柱体形 状，并且平截头体部2具有截头的正方棱锥体形状。本文中使用的组合型 基本上指的是，其中针4具有圆锥体形状并且主部5具有圆柱体形状的圆 锥体型针部1与具有截头的正方棱锥体形状的平截头体部2组合。

图2A是圆锥体型针部1和平截头体部2的设置的实施例的透视图， 并且图2B是圆锥体型针部1和平截头体部2的设置的实施例的俯视图。 形成相邻的平截头体部2，以便平截头体部2的较大底部的周边(周围)相 互接触，如图2A和2B中所示。

参考图3A和3B，圆锥体型平截头体部2可想象地以下列方式的任何 一种排列：如图3A中所示，每个平截头体部2与四个其它平截头体部2 接触，或者如图3B中所示，每个平截头体部2与六个其它平截头体部2 接触。图3B中所示的设置，其中每个平截头体部2与六个其它平截头体 部2接触，是优选的，因为针部1和平截头体部2可以在片部3上设置得 更加致密。为此的原因是，紧密地设置针部1和平截头体部2容许片部3 的面积减小但是仍然提供必要量的药物。

将参考图4A和4B进行接下来的描述。图4A是正方棱锥体型针部1 和平截头体部2的设置的实施例的透视图，并且图4B是正方棱锥体型针 部1和平截头体部2的设置的实施例的俯视图。每个平截头体部2与八个 其它的平截头体部2接触，如图4A和4B中所示。所述设置容许针部1 和平截头体部2排列得更加致密，由此可以减小片部3的面积但是仍然可 以提供必要量的药物。

已经参考圆锥体型和正方棱锥体型描述了以上实施例。然而，所述设 置不限于此。每个针4可以任意具有圆锥体形状或棱锥体形状。每个主体 部5可以任意具有圆柱体形状或矩形柱体形状。每个平截头体部2可以任 意具有截头的圆锥体形状或棱锥体形状。即，针4、主体部5和平截头体 部2可以具有从上述形状任意选择的相应形状并且可以是组合的。

另外，上述棱锥体形状、矩形柱体形状和截头的棱锥体形状(棱锥体平 截头体形状)可以不仅基于正方形形状而且基于任意的多边形形状。当棱锥 体形状、矩形柱体形状和截头的棱锥体形状是基于多边形形状，也优选采 用最密堆积设置(其含有最大数量的平截头体部/单位面积)，即，容许每个 具有截头的棱锥体形状的平截头体部2与最大数量的平截头体部接触的设 置。

将参考图5A和5B进行接下来的描述。图5A是组合型针部1和平截 头体部2的设置的实施例的透视图，并且图5B是组合型针部1和平截头 体部2的设置的实施例的俯视图。每个平截头体部2与八个其它的平截头 体部2接触，如图5A和5B中所示。所述设置容许针部1和平截头体部2 排列得致密，由此可以减小片部3的面积但是仍然可以提供必要量的药物。

将每个具有圆柱体形状的主体部5连接到具有截头正方棱锥体形状和 正方形底面的相应的平截头体部2的上表面。平截头体部2的上表面具有 与圆柱主体部5的底面基本上相同的尺寸。每个圆锥体针4连接到相应的 圆柱主体部5。

每个组合型平截头体部2可以具有任意的多边形棱锥体形状代替正方 棱锥体形状。因为最紧密填装设置(其含有最大数量的平截头体部/单位面 积)是优选的，所以优选正方棱锥体、六角棱锥体或三角棱锥体。特别是， 截头的正方棱锥体是最优选的，因为可以容易地生产模具。因为最密堆积 设置避免在模具表面上形成平坦部，所以药物不会留在除形成针部的区域 以外的部分中。

在每个组合型针部1中，针4具有圆锥体形状并且主体部5具有圆柱 体形状。具有上述形状的针部1比棱锥体型针部更容易被插入到皮肤中。 每个针部1可以具有向前收缩的形状(锥形形状)或类似铅笔的形状。

图6A和6B显示两个优选的组合型形式的俯视图、正视图和对角线侧 视图的组合。在图6A中的对角线侧视图中，平截头体部2的脊具有稍微 凸起的形状。

在图6B中的正视图中，平截头体部2的脊具有稍微凹入的形状或稍 微圆形的形状。

在两个优选的组合型形式的任一种中，当将平截头体部2放在水平面 上时，相对于平截头体部2外表面的法向矢量74，除其上形成针部1的区 域之外，不平行于垂直方向。这指的是，当从上观察针部1和平截头体部 2时，平截头体部2没有水平面。因为不形成水平面，所以药物不留在平 截头体部2上，而是注入到针部1中。

<针阵列经皮吸收片如何工作>

将参考图1接着描述根据本发明的针阵列经皮吸收片如何工作。根据 本发明的针阵列经皮吸收片具有其中每个具有类似铅笔形状的针部1由相 应的具有平截头体形状(截头圆锥体形状和截头棱锥体形状称为平截头体 形状)的平截头体部2支持，如图1中所示。

因为每个平截头体部2从连接到针部1的部分向着连接到片部3的部 分宽阔展开，所以当将针部1插入到皮肤100中时产生的应力可以分布在 片部3中的广大面积上。即，当将针部1插入到皮肤100中时，平截头体 部2，其是平截头体形状，可以稳定地支持针部1而不侧向移动。

每个针部1具有类似铅笔的形状。即，每个针部1包括具有圆锥体或 棱锥体形状的针4和具有圆柱体或矩形柱体形状的主体部5。因而，每个 针部1具有的优点是，容易地被插入到皮肤100中但是抗拒离开皮肤100。 即，具有圆锥体或棱锥体形状的针4容许针部1容易地插入到皮肤100中， 并且具有圆柱体或矩形柱体形状的主体部5防止针部1容易地离开皮肤 100。

为此的原因是，即使任何针部1稍微离开皮肤100，例如，由于皮肤 弹性而稍微离开皮肤，具有圆柱体或矩形柱体形状的主体部5总是与皮肤 100接触并且保持主体部5和皮肤100之间的摩擦除非主体部5完全离开 皮肤100。

例如，当每个针部1具有圆锥体的或棱锥体的形状并且任何针部1例 如由于皮肤弹性离开皮肤即使少量时，针部和皮肤之间产生的空间也导致 针部容易离开皮肤，因为不再存在摩擦。如上所述，具有类似铅笔形状的 针部1的优点在于容易将它插入到皮肤中但抗拒离开皮肤，而其问题在于， 不像具有圆锥体或棱锥体形状的针部，它不以稳定方式保持并且不能分布 应力，并且因此当插入到皮肤中时，针部1易于弯曲或破裂。另一方面， 在本发明中，提供平截头体部2，以便解决类似铅笔形状的缺点。因为本 发明提供其中每个具有截头棱锥体的或圆锥体的形状的平截头体部2支持 每个具有类似铅笔形状的针部1的结构，所以可以在应力分布情况下将针 部1以稳定方式插入到皮肤中，而不破裂或弯曲。

另一方面，当将没有平截头体部2而是直接连接到片部3的针部1插 入到皮肤中时，皮肤表面的凸凹阻止针部1的根和根周围被完全插入到皮 肤中。因而，针部1中的全部药物量没有被吸收在皮肤中，导致药物作用 减小。

相反，因为与针部一起提供平截头体部2，其平截头体形状可以使皮 肤100的凸部进入相邻的平截头体部2之间的空间，如图1中所示，并且 因而将针部1可靠地插入到皮肤100中达到针部1的每一个的根与皮肤 100进行接触的位置。因而，可以将针部1中含有的全部药物量可靠地吸 收在皮肤中。

本发明中应当注意，仅将针部1插入到皮肤中，而平截头体部2保持 在皮肤外部。

另外，图1画成这样是为了容易说明相邻的平截头体部2之间形成的 并且具有三角形横截面形状的空间没有被皮肤100充满而是在所述空间中 存在间隙。然而，在实践中，具有三角形横截面形状的空间几乎被皮肤充 满。在该情况下，皮肤100夹在形成具有三角形横截面形状的空间的相邻 平截头体部2的侧面之间，因而针部1将抗拒离开皮肤100。

<用于制造针阵列经皮吸收片的方法>

将参考图7A至7F接着描述用于制造针阵列经皮吸收片的方法。图7A 至7F显示用于制造针阵列经皮吸收片的方法。

(1)生产模具

首先将描述用于生产制造针阵列经皮吸收片的模具的方法。制备具有 150μm直径的金属丝形状的金属构件，并且研磨距离每个金属丝形状金属 构件尖端300μm范围内的前部，使得前部具有带有尖端的圆锥体形状， 其具有5μm的曲率半径。

接着，制备具有40×40mm尺寸的光滑金属板，并且在所述金属板中 形成具有0.5mm直径和0.3mm深度的圆锥体凹部以便将所述圆锥体凹部 以交错图案形式以500μm的间隔排列成10×10矩阵。然后在每一个由此 形成的圆锥体凹部的中心形成具有160μm直径的孔，并且将已经如上所 述成形的具有尖端的金属丝形状的金属构件通过所述孔插入，使得所述尖 端通过所述孔伸出600μm，并且将金属构件固定在那里。由此生产模板 (master plate)。

将模板和有机硅橡胶(由信越化学株式会社(Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.)生产的制造模型的RTV(室温硫化)橡胶)用于生产反转移结构，将其切 去留下具有45×45mm尺寸并且在中央部包括10×10个孔阵列的平坦部。 由此生产具有5mm厚度的模具50。

(2)聚合物溶解液体的制备

将接着对用作制造针阵列经皮吸收片的基材的聚合物溶解液体和用于 制备通过将药物添加到聚合物溶解液体而获得的液体的方法进行描述。然 而，本发明不限于如下所述的聚合物溶解液体和药物，而是任何生物相容 的、可生物降解的材料可以代替如下所述的聚合物溶解液体并且可以使用 根据应用的任何药物。

将Pullulan(林原商事株式会社(HAYASHIBARA SHOJI，INC))溶解在水 中并制备15％的Pullulan水溶液，然后将其在50℃搅拌并且保持在相同 温度。然后制备下列两种溶液：通过将作为药物的1％抗坏血酸添加到 Pullulan溶液而获得的液体(聚合物溶解液体1)和不含添加剂的最初 Pullulan溶液(在50℃溶解的15％Pullulan水溶液)(聚合物溶解液体2)。

(3)制造针阵列经皮吸收片

制备具有40×40mm尺寸和3mm厚度的有机硅片(由信越精细技术株 式会社(Shin-Etsu Finetech Co.Ltd)制造的信越Silico-Sheet BA等级)，并且 通过有机硅片的中央部形成具有30×30mm尺寸的开口。将(1)中生产的模 具(在下文中简单称为模具)和有机硅片这样定位，使得通过有机硅片的开 口暴露圆锥体的/圆柱体的孔图案，并且将有机硅片52放在模具上并且结 合到所述模具。图7A是模具50的横截面视图，将由此生产的有机硅片 52结合到所述模具50。在模具50的上表面沿着在平截头体部和片部之间 形成边界的区域形成阶梯51。在最外的平截头体部周围形成阶梯51。阶 梯51具有至少0.1mm的高度。

其后，通过使用分配器将1ml聚合物溶解液体1滴到有机硅片52所 结合的模具50中(通过有机硅片中的开口)(图7B)。在图7B中，参考数字 54表示滴下的聚合物溶解液体1。因为模具50的上表面具有阶梯51，因 此聚合物溶解液体1将不会遍布或润湿除其中形成针部的区域以外的部 分。因此不浪费药物。当滴下的液体不趋向于遍布或润湿其中形成针部的 区域时，将分配器70的位置移位并多次滴下微小液滴容许液体均匀散布， 如图8A和8B中所示。

在图8A中，分配器70将聚合物溶解液体1(54)滴入到其中形成针部 的区域中，同时将分配器70连续移动。在滴液工序以后，如图8B中所说 明，将聚合物溶解液体1(54)的表面加压以便将聚合物溶解液体1(54)注入 到其中形成针部的区域中。

在图8C中，分配器70将单个液滴的聚合物溶解液体1(54)滴入到其 中形成针部的区域中的每一个孔中。在滴液工序以后，如图8D中所说明， 将聚合物溶解液体1(54)的表面加压以便将聚合物溶解液体1(54)注入到 其中形成针部的区域中。

将已经滴入聚合物溶解液体1的模具50放在压力容器中，并且通过使 用加热夹套将压力容器的内部空间加热到40℃。然后将压缩空气从压缩机 注入到压力容器中，并且将压力容器中的内部空间在0.5MPa的压力保持 5分钟。施加压力容许除去气泡并且因此容许将模具的针部用聚合物溶解 液体1自始至终填充到每一针部的端部。

然后从压力容器除去模具，放在烘箱中，并且在40℃干燥2小时。 可以通过施用具有30-60℃范围内温度的干燥空气以蒸发聚合物溶解液体 的溶剂而进行干燥工序。在该情况下，可以留下少量的溶剂。干燥工序引 起在模具的深部分中的聚合物溶解液体1半凝固(变成半固体)(图7C)。在 图7C，参考数字56表示半凝固的聚合物溶解液体1。应当注意，干燥工 序中的温度需要保持在低于危害所述药物功效的温度的温度。

在根据本发明的针阵列经皮吸收片10的横截面视图中，因为相邻的平 截头体部2的侧面相互接触，如图1中所示，所以两个侧面形成三角的两 边并且所述两边的交点是三角的顶点。现在，参考图7C，三角的顶点对 应于模具50中用参考数字57标记的部分(称为顶点57)。

如上所述，在模具50中，因为相邻的孔之间的部分形成具有顶点57 的三角，所以当将聚合物溶解液体1干燥并且其体积减小时，没有聚合物 溶解液体1将会留在所述孔之间的部分上。即，全部量的含有昂贵药物的 聚合物溶解液体1进入将形成针部1的孔(并且所述药物的一部分进入将形 成平截头体部2的部分)，由此将不浪费昂贵的药物。

每个顶点57，当然其可能不是理想的点，可以是具有某一曲率半径的 曲面或平面，达到聚合物溶解液体1不留在所述顶点的程度。即，在相邻 的平截头体部2的侧面之间形成的接触位置(在横截面视图中)可以不是理 想的点，而可以是具有一定曲率半径的曲面或平面。

合乎需要地调节最初注入到模具中的聚合物溶解液体1的量以便当将 聚合物溶解液体1干燥并且其体积减小时，全部量的聚合物溶解液体1包 含在对应于针部1的空间中。以这种方式，仅针部含有昂贵药物，由此全 部量的药物将被吸收在皮肤中并且将不会浪费。

在一些情况下药物可能留在其中形成平截头体部的模具50的区域的 表面上。所述表面上的药物将被浪费，因为所述药物将几乎不渗入患者的 身体部分。因此重要的是，迫使粘附到其中形成平截头体部的区域表面的 药物尽可能地流入其中形成针部的区域中。

为此目的，在图7C和7D中所示的工序之间，优选进行图9A至9C 中所示的工序。

将聚合物溶解液体1注入到模具50中并干燥，并且然后将中间体液体 72滴下(图9A)。中间体液体72优选是不含药物的水或稀释的药物溶液。 然后将中间体液体72加压并自始至终注入到其中形成针部的每一个区域 端部(图9B)。然后将中间体液体72干燥(图9C)。

在上述方法中，留在其中形成平截头体部的模具50表面上的药物暂时 分散在中间体液体72中。将含有药物的中间体液体72注入到其中在模具 50中形成针部的区域中，容许更大量的药物流入其中形成针部的区域中。 结果，将使浪费的药物量最小化。

备选地，在图9A中所示的时间点，中间体液体72是半干燥的，以便 减少水的量，并且然后可以将中间体液体72如此加压和注入以便留在形 成平截头体部的区域中的药物流入形成针部的区域中。

接着，将2ml的聚合物溶解液体2滴入到模具(图7D)中，并容许聚合 物溶解液体2在低温(-5℃)凝固。然后将模具放置在烘箱中并在35℃干燥 4小时。在滴液工序以后，可以在压力容器将模具加压以脱气。在图7D 中，参考数字58表示滴下的聚合物溶解液体2。备选地，可以通过使用具 有30-50℃范围内温度的干燥空气进行干燥工序以蒸发足够量的聚合物溶 解液体2的溶剂。如上所述在低温将聚合物溶解液体2凝固并干燥避免了 聚合物溶解液体1中包含的药物扩散到聚合物溶解液体2中。应当注意， 干燥工序中的温度需要保持在低于危害所述药物功效的温度的温度。

在干燥工序中，聚合物溶解液体1和聚合物溶解液体2两者都凝固， 并且形成针阵列经皮吸收片10(图7E)。其后，将已经放置和结合到模具的 有机硅片52除去，并且将胶带附于针阵列经皮吸收片10的背面(没有形成 针部的表面)。然后将胶带与针阵列经皮吸收片10一起从模具分开(图7F)。 由此制造针阵列经皮吸收片10。

<针阵列经皮吸收片的各种尺寸参数的评价>

接着，将描述根据本发明的针阵列经皮吸收片的各个部分的尺寸参数。 图10显示了标明针阵列经皮吸收片的各个部分的尺寸参数的参考符号。

(1)平截头体部的角度β

将描述任何平截头体部2的侧面和平行于片部3表面的平面之间的角 度β。角度β可以取为平截头体部2的侧面和垂直于相应的针部1的主体 部的平面之间的角度。在下列描述中，附着针阵列经皮吸收片以便将针部 1插入到人皮肤中的人被称作受试者。

当将具有很大角度β的针部1插入到皮肤中时，也将平截头体部2插 入到皮肤中。在该情况下，受试者感受到疼痛。另外，当高度H3是固定 的并且角度β太大时，其中将每个平截头体部2连接到片部3的部分的面 积变小。在该情况下，当将针部1插入到皮肤中时产生的应力不以满意的 方式分布，并且针部1趋于破裂或弯曲或另外被损伤。因此角度β不应当 太大。

另一方面，当角度β太小并且固定高度H3时，间隔P变大。在该情 况下，每单位面积的针部1的数量减少并且因此不能将必要量的药物提供 给受试者。另外，当将角度β设定在较小值同时不增加间隔P而是将其设 定在固定值时，平截头体部2的高度H3变小。在该情况下，因为其中将 平截头体部2连接到片部3的部分的面积变小，所以当将针部1插入到皮 肤中时产生的应力不以满意的方式分布，并且因此所述针部1同样地破裂 或弯曲或另外被损伤。

另外，余隙空间60的体积变小，所述余隙空间60是夹在相邻平截头 体部2的两个侧面之间的在横截面视图中的三角形空间。在该情况下，当 将针部1插入到皮肤中时，皮肤凸凹的凸部所进入的空间变小，并且皮肤 的凸部将针阵列经皮吸收片10向回推。因此针部1将不会被插入到皮肤 中达到其中针部1的每一个的根与皮肤进行接触的位置。因此角度β不应 当太小。

鉴于上述情况，对于各种角度β进行评价。通过使用上述制造方法制 造针阵列经皮吸收片并且将其实际附着到受试者上，并且评价由受试者感 受的疼痛和针部1插入到皮肤中有多好。通过进行直接肉眼检查和测量从 皮肤表面到片部3背面的距离而评价针部1插入到皮肤中有多好。评价中 除角度β以外的参数如下：底边W是变量；直径D是0.12mm；间隔P 是变量；角度α是27°；H1是0.25mm；H2是0.25mm；H3是0.15mm； 并且厚度T是0.15mm。

表1显示评价结果。

表1

结果显示角度β优选是在20°至60°、更优选30°至50°范围内的值。

(2)针部之间的间隔P

当设置针部1的间隔P较大时，针部1更容易被插入到皮肤中，而间 隔P较小时，针部1更加抗拒被插入到皮肤中。当间隔P太大时，每单位 面积的针部1的数量变小，并且不能将足够量的药物提供给受试者。

如(1)中制造具有各种间隔P作为参数的针阵列经皮吸收片并且将其附 着到受试者上，并且评价针部插入到皮肤中有多好。评价中除间隔P以外 的参数如下：底边W是变量；直径D是0.12mm；角度β是30°；角度α 是27°；H1是0.25mm；H2是0.25mm；H3是0.02mm；并且厚度T是 0.15mm。

表2显示评价结果。

表2

  间隔P(mm)   将针部插入到皮肤中的容易性   0.2   非常差   0.3   非常差   0.5   满意   0.6   满意   1.0   非常好

如表2中所示，当间隔P是0.5mm以上时，以满意的方式将针部插 入到皮肤中。考虑到每单位面积的针部1的数量，从提供药物的观点看， 间隔P优选是0.5-0.6mm范围内的值。

(3)长度L，直径D，角度α，H1和H2之间的关系，H3和厚度T

对于下列参数进行评价：针部1的长度L；主体部5的直径D；针4 的尖端的角度α；针4的长度H1和主体部5的长度H2之间的关系；平截 头体部2的高度H3；和片部3的厚度T。在评价中，确定每一参数的优选 范围。

如(1)中制造具有上述各种参数值的针阵列经皮吸收片10并且将其附 着到受试者上用于评价。除要被评价的参数以外的参数如下：底边W是 0.64mm；直径D是0.12mm；间隔P是0.64mm；角度α是27°；H1是 0.25mm；H2是0.25mm；H3是0.15mm；厚度T是0.15mm；并且角度 β是30°

表3显示评价结果。

表3

如表3中所示，长度L、直径D、角度α、H1和H2之间关系、H3和 厚度T的参数具有各自的适当值。没有简单地确定这些值以寻找最佳条 件。代替地，本发明人已经深入细致地进行了研究，发现了与所述参数有 关的未知效果，并且确定了其中所述效果发生的范围。通过以所述参数落 入表3中描述的它们的优选范围内的方式制造针阵列经皮吸收片而产生表 3中描述的效果。