羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了结构式如下的羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途。通过生物活性测试证明，该类化合物具有明显的抑制β-分泌酶的活性。因此，本发明的羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物可作为β-分泌酶的抑制剂而用于预防或治疗老年性痴呆。

说明书

技术领域

本发明涉及羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

早老性痴呆(Alzheimer’s disease，下文简称AD)是常见于老年人群的一种慢性神经退 行性疾病，其临床表现为进行性加重的智能障碍、记忆力减退、精神行为异常等。它严重 威胁着老年人的健康，尤其是当今社会逐渐老龄化，这一情况越加严峻，引起了人们的普 遍关注。

目前乙酰胆碱酯酶抑制剂仍然是临床治疗AD的主要药物，虽然可以逆转胆碱功能损 伤导致的学习、记忆缺陷，使部分病人症状减轻，但并不能从根本上改变疾病状态(Barril， X.et al Mini Rev.Med.Chem.2001，1，255)。

近年来的研究表明，大脑中的β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，下文简称Aβ)的产生 和聚集被认为是导致该疾病产生的一个重要因素。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，下文简称APP)水解产生的约4kD的多肽，其末端11-15个氨基酸位于 APP的跨膜区。主要有三种分泌酶参与了对APP的水解过程，分别称为α、β和γ-分泌酶。 α-分泌酶的酶切位点位于Aβ序列内，作用于APP后产生可溶的α-APP片段和C83肽， C83肽可继续被γ-分泌酶水解生成P3肽，不产生Aβ。而β-分泌酶的酶切位点位于AβN 端第一个氨基酸，作用于APP后产生β-APP和C99肽，C99肽再经γ-分泌酶作用产生Aβ。 由此可见，β-分泌酶是Aβ形成过程中非常关键的限速酶。而且敲除β-分泌酶基因的小鼠 显示完全没有Aβ的生成同时无明显的神经和其它生理功能方面的障碍，因此β-分泌酶被 认为是治疗AD安全而且有效的新靶点(D.J.Selkoe Science.2002，297，353-356.)。并且，β- 分泌酶的抑制剂比γ分泌酶抑制剂更安全，但小分子的β分泌酶抑制剂的合成难度远高于 γ-分泌酶抑制剂。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明人设计并合成了一系列β-分泌酶抑制剂， 以期达到治疗AD的目的。

因此，本发明的一个目的是提供一种对β-分泌酶有抑制作用的羟乙基三唑类化合物 或氨乙基三唑类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供该类化合物作为β-分泌酶抑制剂的用途，即其作为治疗AD 的药物应用。

为实现上述目的，本发明提供了如下述通式I表示的羟乙基三唑类化合物或氨乙基三 唑类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁为其中，X为NH、O或CH₂；Y为或 CH₂；R₆为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基；

R₂为H、C₁-C₄直链或支链烷基、硝基、氰基、乙酰基或卤素；其中， R₇为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基；R₈为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基；

R₃为C₁-C₆直链或支链烷基、苯基或杂芳基；

W和V相同或不同，各自独立地为CH或N；

Z为OH或NH₂；

R₄和R₅相同或不同，各自独立地为H、C₁-C₆直链或支链烷基、苯基、杂芳基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₁-C₆羧基酯基、乙酰基、N，N-二甲基氨基甲基、C₁-C₆酰胺 基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、卤素、其中n为 1-3的整数，R₉为H、乙酰基、C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、杂芳 基、苄基或α-羟苄基，R₁₀为C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、三氟甲基取代的苯 氧甲基、C₆-C₁₀芳基或杂芳基；

其中，所述苯基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基 或氰基取代，所述C₆-C₁₀芳基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三氟甲基、甲氧 基、氨基或氰基取代，所述杂芳基为含有选自N、S和O中的1-3个杂原子的五元或六元 杂芳基。

在本发明一优选的实施方案中，上述的结构通式中Z为OH，即所述化合物为羟乙基 三唑类化合物；

并进一步优选：

W和V分别为CH；

R₁为其中，X为NH；Y为R₆为H 或C₁-C₆直链或支链烷基；

R₂为硝基或H；其中，R₇为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基； R₈为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基；

R₃为苯基；

R₄和R₅相同或不同，各自独立地为H、C₁-C₆直链或支链烷基、苯基、杂芳基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₁-C₆羧基酯基、乙酰基、N，N-二甲基氨基甲基、C₁-C₆酰胺 基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、卤素、其中n为 1-3的整数，R₉为H、乙酰基、C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、杂芳 基、苄基或α-羟苄基，R₁₀为C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、F₃C取代的苯氧甲 基、C₆-C₁₀芳基或杂芳基；

其中，所述苯基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基 或氰基取代，所述C₆-C₁₀芳基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三氟甲基、甲氧 基、氨基或氰基取代，所述杂芳基为含有选自N、S和O中的1-3个杂原子的五元或六元 杂芳基。

在本发明另一优选的实施方案中，所述R₄和R₅相同或不同，各自独立地为H、C₁-C₆直链或支链烷基、苯基、杂芳基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₁-C₆羧基酯基、乙 酰基、N，N-二甲基氨基甲基、C₁-C₆酰胺基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、卤素、其中n为1-3的整数，R₉为H、乙酰基、C₁-C₆直链或支链烷基、 C₃-C₆环烷基、苯基、苄基或α-羟苄基，R₁₀为C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、苯 基或F₃C取代的苯氧甲基；其中，所述苯基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三 氟甲基、甲氧基、氨基或氰基取代，所述杂芳基为含有选自N、S和O中的1-3个杂原子 的五元或六元杂芳基。

根据本发明的另一目的，本发明提供了羟乙基三唑类化合物的制备方法，该方法使用 以下合成路线1、2或者3：

合成路线1：

反应步骤如下：

a)以环氧化合物A为起始原料，与叠氮化钠在氯化铵存在下以甲醇为溶剂回流反应 开环得化合物B，

b)B在酸性条件下，优选在三氟乙酸或盐酸的条件下脱去Boc保护基得化合物C，

c)在EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基苯并三氮唑) 和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)中一种或多种化合物存在的条件下，化合物C进一步与R1 和R2取代的苯甲酸缩合得化合物D，

d)4-位取代的羟乙基三唑类化合物E的合成是以铜盐催化剂，抗败血酸钠为还原剂， 使化合物D在THF(四氢呋喃)/H₂O混合溶剂中于50℃反应下反应24-48小时，通过硅胶 柱或薄板层析方法得到的，其中，所述铜盐优选五水硫酸铜或碘化亚铜。

合成路线2：

其中，反应步骤a)、b)、c)同前，反应步骤d)中：

5-位取代羟乙基三唑类化合物F的合成是以Ru(PPh₃)₂Cl₂为催化剂，以THF为溶 剂，使化合物D在加热的条件下与反应12-24小时，通过硅胶柱或薄板层析方法 得到的；

或者，合成路线3：

其中，反应步骤a)、b)、c)同前，反应步骤d)中：

4，5-二取代的羟乙基三唑类化合物G的合成是可选地被铜催化，直接以甲苯为溶剂， 使化合物D于加热的条件下与反应得到的，其中，5-位碘取代的二取代化合物 则是在铜催化下得到的。

在本发明再一优选的实施方案中，上述的结构通式中Z为NH₂，即所述化合物为氨 乙基三唑类化合物；

并进一步优选：

W和V分别为CH；

R₁为其中，X为NH；Y为R₆为H 或C₁-C₆直链或支链烷基；

R₂为硝基或H；其中，R₇为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基； R₈为H、C₁-C₆直链或支链烷基或C₃-C₆环烷基；

R₃为苯基；

R₄和R₅相同或不同，各自独立地为H、C₁-C₆直链或支链烷基、苯基、杂芳基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₁-C₆羧基酯基、乙酰基、N，N-二甲基氨基甲基、C₁-C₆酰胺 基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、卤素、其中n为 1-3的整数，R₉为H、乙酰基、C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、杂芳 基、苄基或α-羟苄基，R₁₀为C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、F₃C取代的苯氧甲基、 C₆-C₁₀芳基或杂芳基；

其中，所述苯基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基 或氰基取代，所述C₆-C₁₀芳基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三氟甲基、甲氧 基、氨基或氰基取代，所述杂芳基为含有选自N、S和O中的1-3个杂原子的五元或六元 杂芳基。

在本发明又一优选的实施方案中，所述R₄和R₅相同或不同，各自独立地为H、C₁-C₆直链或支链烷基、苯基、杂芳基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基甲基、C₁-C₆羧基酯基、乙 酰基、N，N-二甲基氨基甲基、C₁-C₆酰胺基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、卤素、其中n为1-3的整数，R₉为H、乙酰基、C₁-C₆直链或支链烷基、 C₃-C₆环烷基、苯基、苄基或α-羟苄基，R₁₀为C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₆环烷基、苯 基或F₃C取代的苯氧甲基；其中，所述苯基非必须地被C₁-C₆直链或支链烷基、卤素、三 氟甲基、甲氧基、氨基或氰基取代，所述杂芳基为含有选自N、S和O中的1-3个杂原子 的五元或六元杂芳基。

根据本发明的另一目的，本发明提供了氨乙基三唑类化合物的制备方法，该类化合物 可以通过如下路线合成：

反应步骤如下：

a)以环氧化合物H为起始原料，与邻苯二甲酰胺在三苯基磷，偶氮二甲酸异丙酯存 在下以THF为溶剂于室温反应开环得化合物I，

b)化合物I在酸性条件下，优选在三氟乙酸或盐酸的条件下脱去Boc保护基得化合 物J，

c)化合物J进一步与R1和R2取代的苯甲酸在EDCI、HOBt、DIPEA存在下缩合得 化合物K，

d)4-位取代氨乙基三唑类化合物L的合成是以铜盐为催化剂，抗败血酸钠为还原剂， 使化合物K在THF/H₂O的混合溶剂中于50℃反应下反应24-48小时，通过硅胶柱或薄板 层析方法得到的，其中，所述铜盐优选五水硫酸铜。

根据本发明所提供的羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物或其药学上可接受 的盐，优选为如下化合物之一：

根据本发明的再一目的，本发明提供了该类化合物作为β-分泌酶抑制剂，在制备用 于预防、延缓或治疗由Aβ的沉积引发的疾病，特别是AD药物中的用途。

本发明所述的羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物，具有明显的抑制β-分泌 酶的活性，这为进一步研究可能具有改善认知功能，同时缓解AD疾病进展的创新药物提 供了有价值的信息。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。 很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。 需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。

实验及样品分析所用仪器：

核磁共振谱(1H NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪 测定。

LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。

HRMS由Finnigan MAT 95型质谱仪测定。

样品纯度由Gilson公司的高效液相色谱仪(306pump，uv/vis-156 Detector，215 liquid handle)测定。

旋光数据由PerkinElmer-341型旋光仪测定。

柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200-300目)。

TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板。

紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。

微波反应器为Biotage Initiator产品。

制备实施例(本发明的实施例编号同化合物编号)

实施例1：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-苯基-1，2，3-三唑基)-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成路线：

反应步骤：

将环氧化合物(2S，3S)-1，2-环氧-3-(N-叔丁氧羰氨基)-4-苯丙烷(770mg，2.93mmol)溶于 20mL甲醇中，向体系中加入NH₄Cl(282mg，5.27mmol)、NaN₃(457mg，7.03mmol)。加 热至回流状态，反应过夜至无原料剩余。将反应液浓缩，向体系中加入30mL水，乙酸乙 酯萃取2次，每次30mL(30mL×2)，合并有机相，稀酸洗(15mL×2)，饱和碳酸氢钠洗 (15mL×2)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体(2S，3S)-1- 苄基-2-羟基-3-叠氮基氨基甲酸叔丁酯810mg，收率：90.3％，熔点：99-101℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25(m，5H)，4.60(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.40(m， 3H)，2.92(m，2H)，1.37(s，9H)；

LC-MS：m/z 306.7[M+H]⁺；

[α]_D¹⁹＝-51.5°(c 1.000，MeOH)。

将上述叠氮化物(92mg，0.3mmol)溶于4mL二氯甲烷中，向体系中加入1mL三氟乙 酸，室温反应3h。浓缩，得到的胺不经处理直接进入下一步反应。将5-(甲基甲磺酰基) 氨基-3-((1R)-1-(4-氟苯基))乙基氨羰基苯甲酸(106mg，0.27mmol)溶于2mL DMF中，加入 EDCI(52mg，0.27mmol)、HOBt(37mg，0.27mmol)，室温搅拌10min。将上步得到的胺 溶于2mL的DMF，加入DIPEA(99μl，0.6mmol)，将其滴入到上述反应体系，然后微波 条件下70℃反应15min。向体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相， 稀酸洗(15mL×2)，饱和碳酸氢钠洗(15mL×2)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，得到白色泡沫状固体N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺170mg，收率：97.4％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.08(s，1H)，7.98(t，J＝1.5Hz，1H)，7.86(t，J＝1.2Hz，1H)， 7.42(m，2H)，7.27(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.22(m，1H)，4.40(m，1H)，3.85(m，1H)， 3.32(m，5H)，2.96-3.06(m，2H)，2.95(s，3H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.1，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，157.3，142.1，138.8， 137.7，136.0，135.5，129.2，128.6，127.9，127.8，127.7，127.5，126.6，124.2，115.5，115.3，80.3， 71.4，53.6，49.1，44.5，38.0，37.9，35.6，28.3，21.8；

LC-MS：m/z 583.0[M+H]⁺；

[α]_D²⁰＝-79.2°(c 0.5，MeOH)。

按照合成路线1，将叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol)和环丙基乙炔(17μL， 0.2mmol)加入到800μL的THF和200μL的水中，搅拌均匀后，加入0.2当量的抗败 血酸钠(2mg，0.01mmol)，0.2当量的碘化亚铜(1mg，0.005mmol)。反应在50℃加热的 条件下反应12-24h，直接通过TLC(薄层层析，薄板层析)层析得到终产物，收率：91.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(m，1H)，8.14(m，1H)，7.97(m，1H)，7.89(m，1H)， 7.76(m，2H)，7.37-7.44(m，4H)，7.21-7.33(m，5H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)， 4.57-4.63(m，1H)，4.39-4.53(m，2H)，4.20(m，1H)，3.34(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)， 1.57(d，J＝6.7Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.2，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，147.3，142.1，138.7， 137.4，135.8，135.3，129.7，129.3，128.8，128.7，128.3，128.0，127.9，126.8，125.4，124.0，121.4， 115.6，115.4，70.4，54.7，54.1，49.2，38.0，37.9，35.6，21.7；

LC-MS：m/z 685.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-60.7°(c 0.95，MeOH)。

实施例2：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-环己甲基-1，2，3-三唑基)-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，只是用环己甲基炔替换苯乙炔，收率：81.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.90(d，J＝7.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(t， J＝1.6Hz，1H)，7.99(t，J＝1.6Hz，1H)，7.89(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.28(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.24(m，1H)，4.30-4.54(m，3H)，4.13(m，1H)， 3.34(s，3H)，2.96-3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，2.53(d，J＝6.8Hz，2H)，1.67(m，5H)，1.57(d， J＝7.2Hz，3H)，1.33-1.30(m，4H)，0.89-1.00(m，2H)；

LC-MS：m/z 705.3[M+H]⁺；

[α]_D²³＝-63.4°(c 0.70，MeOH)。

实施例3：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-乙氧羰基-1，2，3-三唑基)-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，只是用丙炔酸乙酯替换苯乙炔，收率：72.4％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.95(d，J＝8.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)， 8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，1H)，7.43(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.02-7.15(m，3H)， 5.23(m，1H)，4.51(m，1H)，4.47(m，2H)，4.35(m，2H)，4.17(m，2H)，3.34(s，3H)，2.97-3.12(m， 2H)，2.94(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35(t.J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，160.6，142.1，139.5， 138.7，137.3，135.8，135.3，129.3，128.9，128.7，128.0，127.9，126.8，124.0，，115.6，115.4，70.5， 61.4，54.8，54.1，49.2，37.9，35.7，21.7，14.2；

LC-MS：m/z681.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-63.8°(c 0.50，MeOH)。

实施例4：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(N，N-二甲基)氨甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，只是用N，N-二甲基炔丙胺替换苯乙炔，收率： 85.9％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.15(m，1H)，8.00(m，1H)，7.93(m，1H)，7.66(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.25-7.33(m，4H)，7.18(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.61-4.67(m，1H)， 4.44-4.52(m，2H)，4.16(m，1H)，3.67(q，J＝3.8，17.9Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.00(m，1H)，2.95(s， 3H)，2.21(s，6H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.5，164.5，161.9(d，J＝245Hz，1C)，142.2，138.8，137.4， 135.8，135.3，134.7，129.3，128.6，128.0，127.9，127.6，126.7，124.0，，115.5，115.3，71.0，54.4， 53.8，50.2，49.1，44.4×2，38.3，37.9，35.5，21.7；

LC-MS：m/z 666.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-57.8°(c 0.80，MeOH)。

实施例5：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基)苄基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，收率：88.7％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，1H)，7.80(m，1H)， 7.42(m，4H)，7.20-7.38(m，7H)，7.14(m，1H)，7.05(m，2H)，5.89(s，1H)，5.23(m，1H)， 4.50-4.55(m，1H)，4.44(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.14(m，1H)，3.33(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)， 2.94(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.4，165.0，161.9(d，J＝245Hz，1C)，150.8，142.0，141.7， 138.7，137.4，135.8，135.3，134.7，129.2，128.6，128.5，128.0，126.7，126.3，126.2，124.3， 123.5，123.1，115.5，115.3，70.7，68.6，54.4，53.8，49.1，37.8，37.7，35.5，21.6；

LC-MS：m/z 715.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-60.3°(c 0.70，MeOH)。

实施例6：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-1，3-二甲基)丁基-1，2，3-三唑 基)]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，收率：76.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.90(m，1H)，7.83(d，J＝4.7Hz， 1H)，7.42(m，2H)，7.20-7.31(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)， 4.46(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.16(m，1H)，3.36(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)， 1.76(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，1.54(s，3H)，0.87(q，J＝3.8，6.6Hz，3H)， 0.78(d，J＝6.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z 709.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-41.8°(c 0.55，MeOH)。

实施例7：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(2-羟基)丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，收率：78.9％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.15(m，1H)，8.00(m，1H)，7.90(m，1H)，7.78(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.23-7.30(m，4H)，7.17(m，1H)，7.05(m，2H)，5.24(m，1H)，4.43-4.56(m，2H)， 4.31-4.39(m，1H)，4.15(m，1H)，4.01(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.78(d， J＝5.9Hz，2H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 667.2[M+H]⁺；

[α]_D²³＝-52.1°(c 1.00，MeOH)。

实施例8：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基)环戊基-1，2，3-三唑基)-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例1中所述，收率：88.8％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.42(m， 2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.50-4.56(m，1H)，4.46(m，1H)， 4.32-4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.96-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.90-2.05(m，2H)， 1.70-1.85(m，4H)，133-1.65(m，7H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，154.5，142.1，138.8， 137.4，135.8，135.3，129.2，128.6，128.0，127.9，126.7，124.3，121.9，115.5，115.3，70.5，69.2， 54.4，53.9，49.1，37.9，37.8，37.7，37.5，35.6，25.3，21.9，21.8，21.7；

LC-MS：m/z 707.0[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₆H₄₃FN₆O₆SNa 729.2847，found C₃₆H₄₃FN₆O₆SNa 729.2836；

[α]_D¹⁷＝-64.8°(c 0.50，MeOH)。

实施例9：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

按照合成路线1，将参照实施例1制得的叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠 氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol) 和三甲硅基乙炔(28μL，0.2mmol)加入到800μL的THF和200μL的水中，搅拌均匀后， 加入0.2当量的抗败血酸钠(2mg，0.01mmol)，0.1当量的五水硫酸铜(1mg， 0.005mmol)。反应在50℃加热的条件下反应12-24h，反应完毕后将溶剂浓缩，直接进 行下一步反应。向上述体系中加入1mL的THF，四丁基氟化铵Bu₄NF(52mg，0.2mmol)， 反应过夜，直接通过TLC层析得到终产物21mg，收率：70.0％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.14(m，1H)，8.00(m，2H)，7.89(m，1H)，7.70(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.02-7.15(m，3H)，5.23(m，1H)，4.57-4.63(m，1H)，4.37-4.50(m， 2H)，4.17(m，2H)，3.34(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 609.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₀H₃₃FN₆O₅SNa 631.2115，found C₃₀H₃₃FN₆O₅SNa 631.2114；

[α]_D¹⁷＝-34.0°(c 0.35，MeOH)。

实施例10：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

按照合成路线1，将参照实施例1制得的叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠 氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol) 和环丙基乙炔(17μL，0.2mmol)加入到800μL的THF和200μL的水中，搅拌均匀后， 加入0.2当量的抗败血酸钠(2mg，0.01mmol)，0.1当量的五水硫酸铜(1mg，0.005mmol)。 反应在50℃加热的条件下反应12-24h，直接通过TLC层析得到终产物23mg，收率： 71.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.68(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.26(m，4H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.45(m，2H)，4.32(m，1H)， 4.13(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，1.92(m，1H)， 0.92(m，2H)，0.72(m，2H)；

LC-MS：m/z 649.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-291°(c 0.15，MeOH)。

实施例11：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-异丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用4-甲基-1-戊炔(17μL，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：74.8％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.90(d，J＝7.8Hz，1H)，8.32(d，J＝9.3Hz，1H)，8.12(m，1H)， 8.00(t，J＝1.6Hz，1H)，7.89(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.42(m，2H)，7.20-7.28(m，4H)，7.16(m， 1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.30-4.46(m，2H)，4.14(m，1H)，3.34(s，3H)， 2.97-3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，2.53(d，J＝7.1Hz，2H)，1.83-1.97(m，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)， 0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC-MS：m/z 665.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-291°(c 0.15，MeOH)。

实施例12：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用炔丙醇(12μL，0.2mmol)替换环丙基乙炔， 收率：70.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.94(s，1H)，7.89(m，1H)， 7.43(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.17(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.66(s，2H)， 4.53-4.59(m，1H)，4.45-4.49(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.15(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m， 2H)，2.96(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 639.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-107°(c 0.15，MeOH)。

实施例13：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-乙酰氧基甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用乙酸炔丙酯(29μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：65.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，8.01(s，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)， 7.43(m，2H)，7.12-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，5.14(s，2H)，4.57(m， 1H)，4.46(m，2H)，4.16(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，2.03(s，3H)，1.57(d， J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 681[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-76.3°(c 0.40，MeOH)。

实施例14：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-苯氧甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用苯基炔丙基醚(26μL，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：86.4％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，8.01(s，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)， 7.43(m，2H)，7.12-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，5.11(s，2H)，4.57(m， 1H)，4.34-4.48(m，2H)，4.16(m，1H)，3.33(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，2.03(s，3H)， 1.56(d，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，158.0，143.9，142.2， 138.7，137.3，135.8，135.3，129.6，129.2，128.7，128.0，127.9，127.8，126.8，124.5，124.0，121.4， 115.6，115.4，114.6，70.6，61.5，54.4，54.1，49.2，37.9，37.7，35.7，21.7；

LC-MS：m/z 715.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-67.8°(c 0.60，MeOH)。

实施例15：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(5-苯基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

按照合成路线2进行：

将参照实施例1制得的叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol)以及苯乙炔(22μL， 0.2mmol)和Ru(PPh₃)₂Cl₂(4mg，0.005mmol)加入到1mL的THF中，在氩气的保护下回 流反应8h，直接通过TLC层析得到终产物20mg，收率：58.8％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.99(m，2H)，7.78(m，1H)，7.74(s，1H)，7.41-7.48(m，4H)， 7.21-7.31(m，7H)，7.17(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.44-4.49(m，1H)，4.26-4.42(m，3H)， 3.34(s，3H)，2.96-3.07(m，2H)，2.95(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z685.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-90.3°(c 0.35，MeOH).

实施例16：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(5-乙氧酰基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例15中所述，用丙炔酸乙酯(20μL，0.2mmol)替换苯乙炔， 收率：46.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.16(s，1H)，8.15(m，1H)，8.00(m，1H)，7.94(m，1H)， 7.42(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.17(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.85(m，2H)，4.44(m， 1H)，4.26(m，2H)，3.37(s，3H)，2.99-3.11(m，2H)，2.97(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，1.28(t， J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 681.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-61.0°(c 0.30，MeOH)

实施例17：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(5-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例15中所述，用炔丙醇(12μL，0.2mmol)替换苯乙炔，收率： 51.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，1H)，7.63(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.22-7.32(m，4H)，7.17(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.72(q，J＝13.5，21.6Hz， 2H)，4.57-4.64(m，1H)，4.42-4.53(m，2H)，4.25(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-3.14(m，2H)，2.96(s， 3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 639.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-58.0°(c 0.20，MeOH)。

实施例18：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(5-苯氧甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例15中所述，用苯基炔丙基醚(26μL，0.2mmol)替换苯乙炔， 收率：50.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.08(m，1H)，7.98(m，1H)，7.85(m，1H)，7.74(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.02-7.17(m，5H)，6.84(m，3H)，5.23(m，3H)，4.57-4.64(m，1H)， 4.42-4.50(m，2H)，4.26(m，1H)，3.31(s，3H)，2.91-3.14(m，2H)，2.91(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz， 3H)；

LC-MS：m/z 715.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-57.0°(c 0.20，MeOH)。

实施例19：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-甲氧乙酰基-5-甲氧乙酰基-1，2，3-三唑 基)]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

按照合成路线3进行：

将参照实施例1制得的叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol)和丁炔二酸二甲酯 (24μL，0.2mmol)加入到1mL的甲苯中。反应在100℃加热的条件下反应24h，直接 通过TLC层析得到终产物24mg，收率：66.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.11(t，J＝1.5Hz，1H)，8.00(t，J＝1.5Hz，1H)，7.91(t， J＝1.5Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.23-7.34(m，4H)，7.17(m，1H)，7.01-7.09(m，2H)，5.24(q， J＝7.6，14.3Hz，1H)，4.64-4.80(m，2H)，4.43-4.60(m，1H)，4.11(m，1H)，3.80-3.95(m，6H)， 3.38(s，3H)，2.94-3.10(m，5H)，1.57-1.63(m，3H)；

LC-MS：m/z 725.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-17.6°(c 1.30，MeOH)。

实施例20：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-5-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例19中所述，用2-丁炔-1，4-二醇(16mg，0.2mmol)替换丁炔 二酸二甲酯，收率：55.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.11(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，1H)，7.42(m，2H)， 7.22-7.31(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.66-4.81(m，4H)，4.56-4.62(m，1H)， 4.43-4.57(m，2H)，4.25(m，1H)，3.35(s，3H)，2.98-3.13(m，2H)，2.96(s，3H)，2.57(s，3H)，1.57(d， J＝7.2Hz，3H)；

LC-MS：m/z 669.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-56.0°(c 0.20，MeOH)。

实施例21：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-5-苄氧甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

实施例22：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-苄氧甲基-5-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

实施例21和22中化合物的合成步骤同实施例19，只是将4-苄氧基-2-丁炔-1-醇替换 丁炔二酸二甲酯，其中，4-苄氧基-2-丁炔-1-醇的合成路线如下：

4-苄氧基-2-丁炔-1-醇的合成：将氢氧化钾(3.67g，67mmol)溶于50mL的水中，分 别加入1，4-丁炔二醇(5.78g，67.2mmol)和苄溴(2mL，16.8mmol)，室温反应48h。加入 二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(20mL×1)，无水硫酸镁 干燥，过滤，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯＝1/5过柱得无色油状物2.0g，收率：67.7％。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，5H)，4.60(s，2H)，4.32(m，2H)，4.22(m，2H)。

将4-苄氧基-2-丁炔-1-醇(34mg，0.2mmol)替换丁炔二酸二甲酯，从反应液中同时分 离到位置异构体172：13mg、173：14mg，收率分别为：34.3％、36.9％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.11(m，1H)，7.99(m，1H)，7.90(m，1H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.30(m，10H)，7.06(m，2H)，5.24(m，1H)，4.59-4.82(m，5H)，4.39-4.54(m，4H)，4.26(m， 1H)，3.32(s，3H)，2.99-3.13(m，2H)，2.92(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 759.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-71.2°(c 0.25，MeOH)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，1H)，7.42(m，2H)， 7.22-7.34(m，9H)，7.17(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.57-4.78(m，5H)，4.46-4.54(m，4H)， 4.26(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.13(m，2H)，2.95(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 759.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-37.0°(c 0.10，MeOH)。

实施例23：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基乙基)5-碘-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

N-碘代吗啉氢碘酸盐的合成：碘(25.4，0.10mmol)溶于400mL的甲醇中，逐步滴入 吗啉(8.71mL，0.10mol)。在滴加的过程中，溶液由深棕色变为淡黄色，并且有黄色的沉 淀析出。滴加完毕后，在室温下继续反应1h。过滤，得到的固体即为产物，在真空中干 燥，得产物26.8g，收率：78.7％。

4-碘-3-丁炔-2-醇的合成：3-丁炔-2-醇(560mg，8mmol)溶于20mLTHF中，加入碘化 亚铜(76mg，0.4mmol)和N-碘代吗啉氢碘酸盐(3.0g，8.8mmol)。反应在室温下进行2h。 硅藻土过滤，浓缩得黄色油状产物1.2g，收率：76.9％。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.62(q，J＝13.2，6.68Hz，1H)，1.47(s，1.5H)，1.45(s，1.5H)。

按照合成路线1，将参照实施例1制得的叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠 氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(582mg，1mmol)和 4-碘-3-丁炔-2-醇(220mg，1.1mmol)溶于5mL的THF中，随后加入碘化亚铜(10mg， 0.05mmol)和三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，反应在室温下过夜。浓缩，加水(20mL)，二 氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 用石油醚/乙酸乙酯＝1/1-0/1过柱，得到白色的固体550mg，收率：70.7％。熔点： 100-103℃。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.17(m，1H)，8.00(m，1H)，7.94(m，1H)，7.42(m，2H)， 7.21-7.31(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.89-4.90(m，1H)，4.41-4.52(m，3H)， 4.26-4.34(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.14(m，2H)，1.56(m，6H)；

LC-MS：m/z 778.9[M+H]⁺；

[α]_D¹⁵＝-52.0°(c 0.90，MeOH)。

实施例24：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(3-甲基苯基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3-甲基苯乙炔(26μL，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：91.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.27(m，1H)，8.14(m，1H)，7.98(m，1H)，7.88(m，1H)， 7.57(m，2H)，7.45(m，2H)，7.21-7.31(m，5H)，7.15(m，2H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)， 3.98-4.62(m，3H)，4.22(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.94(s，3H)，2.36(s，3H)，1.57(d， J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.2，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，147.5，142.1，138.7， 138.4，137.4，135.8，135.3，129.6，129.3，129.0，128.6，128.0，127.9，127.8，126.7，126.1，124.0， 122.5，121.4，115.5，115.3，70.5，54.6，54.1，49.2，38.0，37.8，35.6，21.7，21.3；

LC-MS：m/z 699.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-63.3°(c 1.20，MeOH)。

实施例25：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(4-氟苯基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用4-氟苯乙炔(23μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：94.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.26(s，1H)，8.12(m，1H)，7.98(m，1H)，7.89(m，1H)， 7.56-7.80(m，2H)，7.43(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.14(m，3H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)， 4.57-4.63(m，1H)，4.39-4.52(m，2H)，4.22(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)， 1.58(d，J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 703.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-58.8°(c 1.15，MeOH)。

实施例26：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用4-甲氧基苯乙炔(26μL，0.2mmol)替换环丙 基乙炔，收率：90.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.19(s，1H)，8.12(m，1H)，7.98(m，1H)，7.88(m，1H)， 7.66(m，2H)，7.43(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.14(m，1H)，7.06(m，2H)，6.95(m，2H)，5.23(m， 1H)，4.57-4.63(m，1H)，4.39-4.52(m，2H)，4.22(m，1H)，3.81(s，3H)，3.33(s，3H)，2.97-3.15(m， 2H)，2.95(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 715.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-52.6°(c 1.10，MeOH)。

实施例27：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(2-吡啶基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基) 氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用吡啶-2-乙炔(20μL，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：82.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.47(s，1H)，8.13(m，1H)，7.98(m，2H)，7.89(m，2H)， 7.43(m，2H)，7.22-7.37(m，5H)，7.16(m，1H)，5.23(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，4.42-4.55(m，2H)， 4.22(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 686.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-34.0°(c 0.35，MeOH)。

实施例28：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用叔丁基乙炔(25μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：82.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃0D)：δ8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.74(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.46-4.54(m，1H)， 4.45(m，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.15(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.57(d， J＝7.0Hz，3H)，1.31(s，9H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，157.4，142.1，138.8， 137.4，135.8，135.3，129.3，128.6，128.0，127.9，127.8，126.7，124.1，120.5，115.6，115.3，70.3， 54.2，54.1，49.2，37.9，37.7，35.6，30.6，30.2，21.7；

LC-MS：m/z 665.2[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₄H₄₁FN₆O₅SNa 687.2741，found C₃₄H₄₁FN₆O₅SNa 687.2738；

[α]_D¹⁵＝-68.1°(c 0.75，MeOH)。

实施例29：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-异丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3-甲基-1-乙炔(19μL，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：64.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.90(d，J＝8.2Hz，1H)，8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(m， 1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.74(s，1H)，7.42(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.16(m，1H)， 7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.41-4，54(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，4.14(m，1H)，3.34(s，3H)， 2.97-3.10(m，3H)，2.94(s，3H)，1.56(d，J＝7.3Hz，3H)，1.26(d.J＝6.8Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.2，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，154.2，142.2，138.7， 137.4，135.8，135.3，129.3，128.6，128.0，127.9，127.8，126.7，124.0，121.1，115.5，115.3，70.4， 54.3，54.2，49.2，37.9，37.7，35.6，25.6，22.3，22.2，21.7；

LC-MS：m/z 651.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₃H₃₉FN₆O₅SNa 673.2584，found C₃₃H₃₉FN₆O₅SNa 673.2591；

[α]_D¹⁷＝-55.3°(c 0.80，MeOH)。

实施例30：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-戊炔(20μL，0.2mmol)替换环丙基乙炔， 收率：62.7％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.75(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.26(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.24(m，1H)，4.45(m，2H)，4.32(m，1H)， 4.13(m，1H)，3.36(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.96(s，3H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(m，2H)， 1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z 651.2[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₃H₃₉FN₆O₅SNa 673.2584，found C₃₃H₃₉FN₆O₅SNa 673.2595；

[α]_D¹⁵＝-33.0°(c 0.15，MeOH)。

实施例31：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-环戊基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用环戊基乙炔(23μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：86.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.91(d，J＝8.2Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)， 7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，1H)，7.42(m，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)， 5.24(m，1H)，4.40-4.54(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，4.13(m，1H)，3.34(s，3H)，2.96-3.11(m，3H)， 2.94(s，3H)，2.05(m，2H)，1.61-1.80(m，6H)，1，1.57(d，J＝6.7Hz，3H)；

LC-MS：m/z 677.2[M+H]⁺；

[α]_D²³＝-35.8°(c 0.50，MeOH)。

实施例32：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-环己基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用环己基乙炔(26μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：86.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，8.00(m，1H)，7.89(m，1H)，7.72(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.40-4.54(m，2H)， 4.30-4.37(m，1H)，4.15(m，1H)，3.35(s，3H)，2.98-3.11(m，2H)，2.96(s，3H)，2.68(m，1H)， 1.98(m，2H)，1.80(m，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.45(m，5H)；

LC-MS：m/z691.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-86°(c 0.30，MeOH)。

实施例33：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(2-羟基乙基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3-丁炔-1-醇(15μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：74.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(m， 2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.50-4.56(m，1H)，4.46(m，1H)， 4.30-4.38(m，1H)，4.16(m，1H)，3.78(m，2H)，3.35(s，3H)，2.96-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.87(t， J＝6.6Hz，2H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，142.0，138.9，137.4， 135.9，135.1，129.2，128.6，128.0，127.9，126.8，124.3，115.5，115.2，70.8，61.0，54.3，54.0，53.9， 49.1，37.9，37.7，35.6，28.5，21.6；

LC-MS：m/z 653.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-66.2°(c 0.55，MeOH)。

实施例34：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(3-羟基丙基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用4-戊炔-1-醇(18μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：78.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，1H)，7.42(m， 2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.49-4.56(m，1H)，4.45(m，1H)， 4.30-4.39(m，1H)，4.15(m，1H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.96-3.12(m，2H)，2.95(s， 3H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.57(d，J＝7.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z 667.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-64.0°(c 0.60，MeOH)。

实施例35：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-氨甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

按照合成路线1，将参照实施例1制得的叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠 氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol) 和2-炔丙胺基甲酸叔丁酯(16mg，0.1mmol)加入到800μL的THF和200μL的水中，搅 拌均匀后，加入0.2当量的抗败血酸钠(2mg，0.01mmol)，0.1当量的五水硫酸铜(1mg， 0.005mmol)。反应在50℃加热的条件下反应24h，浓缩。将浓缩物溶于1mL的二氯 甲烷中，加入200μL的三氟乙酸，于室温下反应2h。加入饱和碳酸氢钠(10mL)，二氯 甲烷萃取(10mL×2)，浓缩，直接通过TLC层析得到终产物25mg，收率：78.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.42(m， 2H)，7.20-7.30(m，4H)，7.16(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(q，J＝6.9，13.5Hz，1H)，4.55-4.62(m， 1H)，4.34-4.47(m，2H)，4.22(s，3H)，3.34(s，3H)，2.98-3.11(m，2H)，2.96(s，3H)，1.58(d， J＝6.6Hz，3H)；

LC-MS：m/z 638.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-71.8°(c 0.50，MeOH)。

实施例36：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-乙酰基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3-丁炔-2-酮(15μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：68.9％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.49(s，1H)，8.11(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，1H)， 7.42(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.60-4.66(m，1H)， 4.39-4.51(m，2H)，4.16(m，1H)，3.34(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.96(s，3H)，2.57(s，3H)，1.58(d， J＝7.1Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ192.8，166.3，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，147.4，142.1， 138.6，137.1，135.7，135.2，129.2，128.7，128.0，127.9，127.3，126.9，124.1，115.6，115.4，70.6， 54.6，54.1，49.2，37.9，37.7，35.6，27.1，21.7；

LC-MS：m/z650.9[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-71.8°(c 0.50，MeOH)。

实施例37：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-1-甲基)乙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用2-甲基-3-丁炔-2-醇(19μL，0.2mmol)替换 环丙基乙炔，收率：80.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.14(m，1H)，7.99(m，1H)，7.90(m，1H)，7.85(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.22-7.31(m，4H)，7.17(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.51-4.56(m，1H)， 4.46(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)，1.57(d， J＝7.1Hz，3H)，1.56(s，6H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，165.0，161.9(d，J＝245Hz，1C)，155.0，142.0，138.8， 137.4，135.8，135.3，129.3，128.6，128.0，127.9，126.8，124.4，121.5，115.5，115.3，70.6，68.1， 54.3，54.0，49.2，37.9，37.8，35.6，30.0，29.8，21.7；

LC-MS：m/z 667.0[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₃H₃₉FN₆O₆SNa 689.2534，found C₃₃H₃₉FN₆O₆SNa 689.2546；

[α]_D¹⁷＝-53.9°(c 0.70，MeOH)。

实施例38：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-1-甲基)丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3-甲基-1-戊炔-3-醇(23μL，0.2mmol)替换 环丙基乙炔，收率：86.7％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.90(m，1H)，7.83(m，1H)， 7.42(m，2H)，7.22-7.31(m，4H)，7.17(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)， 4.46(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)，1.85(q， J＝7.1，14.2Hz，2H)，1.52(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz，3H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，154.1，142.1，138.8， 137.4，135.8，135.3，129.2，128.7，128.0，127.9，126.7，124.3，122.0，115.5，115.3，70.5，54.3， 54.0，49.2，37.9，37.7，35.6，35.4，27.0，21.7，8.28；

LC-MS：m/z 663.2[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₄H₄₁FN₆O₆SNa 703.2690，found C₃₄H₄₁FN₆O₆SNa 730.2687；

[α]_D¹⁷＝-70.0°(c 0.50，MeOH)。

实施例39：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-1，2-二甲基)丙基-1，2，3-三唑 基)]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3，4-二甲基-1-戊炔-3-醇(25μL，0.2mmol)替 换环丙基乙炔，收率：85.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.90(m，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz， 1H)，7.42(m，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)， 4.44(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.96(s，3H)， 2.05(m，1H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.51(s，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)；

LC-MS：m/z 695.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₅H₄₃FN₆O₆SNa 717.2847，found C₃₅H₄₃FN₆O₆SNa 717.2842；

[α]_D¹⁷＝-43.0°(c 0.30，MeOH)。

实施例40：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基环戊基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-乙炔基-1-环戊醇(23μL，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：83.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.42(m， 2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，5.23(m，1H)，4.50-4.56(m，1H)，4.46(m，1H)， 4.32-4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.86-2.15(m，6H)， 1.79(m，2H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，153.7，142.1，138.8， 137.4，135.8，135.3，129.3，128.6，128.0，127.9，126.7，124.3，122.0，115.5，115.3，70.5，54.3， 54.0，49.2，40.6，40.4，37.9，37.8，35.6，23.4，21.7；

LC-MS：m/z 692.9[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₅H₄₁FN₆O₆SNa 715.2690，found C₃₅H₄₁FN₆O₆SNa 715.2704；

[α]_D¹⁸＝-59.3°(c 0.75，MeOH)。

实施例41：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基乙基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用3-丁炔-2-醇(16μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：73.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(m，2H)， 7.22-7.33(m，5H)，7.14(m，1H)，7.10(m，2H)，5.23(m，1H)，4.93(m，1H)，4.51-4.58(m，1H)， 4.33-4.50(m，2H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz， 3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，142.0，138.7，137.4， 135.8，135.3，129.2，128.7，128.0，127.9，126.8，124.3，122.3，115.5，115.3，70.6，61.3，54.3， 54.1，49.2，37.9，37.7，35.7，22.9，21.7；

LC-MS：m/z 653.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₂H₃₇FN₆O₆SNa 675.2377，found C₃₂H₃₇FN₆O₆SNa 675.2396；

[α]_D¹⁷＝-65.3°(c 0.45，MeOH)。

实施例42：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基丙基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-戊炔-3-醇(19μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：78.7％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，2H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.69(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)， 4.33-4.48(m，2H)，4.16(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-3.13(m，2H)，2.96(s，3H)，1.83(m，2H)，1.58(d， J＝7.0Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；

LC-MS：m/z 667.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₃H₃₉FN₆O₆SNa 689.2534，found C₃₃H₃₉FN₆O₆SNa 689.2530；

[α]_D¹⁷＝-20.0°(c 0.25，MeOH)。

实施例43：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基丁基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-己炔-3-醇(19μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：80.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，2H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.77(t，J＝6.9Hz，1H)，4.52-4.58(m， 1H)，4.33-4.48(m，2H)，4.16(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-3.13(m，2H)，2.96(s，3H)，1.78(a，J＝6.7， 14.4Hz，2H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.52(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.4，165.0，161.9(d，J＝245Hz，1C)，142.0，138.7，137.4， 135.8，135.3，129.2，128.7，128.0，127.9，126.8，124.4，122.6，115.5，115.3，70.6，66.5，54.3， 53.9，50.7，49.1，37.9，37.7，36.7，35.6，27.6，22.4，21.6；

LC-MS：m/z 681.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₄H₄₁FN₆O₆SNa 703.2690，found C₃₄H₄₁FN₆O₆SNa 703.2674；

[α]_D¹⁷＝-62.0°(c 0.30，MeOH)。

实施例44：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-2-甲基)丙基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用4-甲基-1-戊炔-3-醇(21μL，0.2mmol)替换 环丙基乙炔，收率：76.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，2H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.24(m，1H)，4.52-4.58(m，2H)，4.33-4.48(m，2H)， 4.16(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-3.13(m，2H)，2.96(s，3H)，2.04(m，1H)，1.78(a，J＝6.7，14.4Hz， 2H)，1.58(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(t，J＝6.7Hz，3H)；

LC-MS：m/z 681.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₄H₄₁FN₆O₆SNa 703.2690，found C₃₄H₄₁FN₆O₆SNa 703.2702；

[α]_D¹⁷＝-17.0°(c 0.20，MeOH)。

实施例45：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基戊基)-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-庚炔-3-醇(26μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：81.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，2H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.75(t，J＝6.5Hz，2H)，4.52-4.58(m， 1H)，4.32-4.49(m，2H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.82(m，2H)， 1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.45(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)；

LC-MS：m/z 695.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-58.4°(c 0.55，MeOH)。

实施例46：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-3-甲基)丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用5-甲基-1-己炔-3-醇(25μL，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：81.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，8.00(m，1H)，7.90(m，2H)，7.42(m，2H)， 7.20-7.30(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.23(m，1H)，4.82(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)， 4.33-4.46(m，2H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.62-1.78(m，3H)， 1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝6.1Hz，6H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.9，161.9(d，J＝245Hz，1C)，142.0，1388，137.4， 135.8，135.3，129.2，128.7，128.0，126.8，124.3，122.5，115.5，115.3，70.6，64.6，54.3，53.9，49.2， 45.9，37.9，37.8，35.7，24.4，23.0，21.9，21.7；

LC-MS：m/z 695.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-55.4°(c 0.50，MeOH)。

实施例47：N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基乙基-1，2，3-三唑基))]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

将环氧化合物(2S，3R)-1，2-环氧-3-(N-叔丁氧羰氨基)-4-苯丙烷(6g，22.8mmol)溶于 120mL甲醇中，向体系中加入NH₄Cl(2.22g，41.5mmol)，NaN₃(3.72g，57.2mmol)。加热至 回流状态，反应过夜至无原料剩余。将反应液浓缩至体积约为60mL，在搅拌的过程中向 体系中加入水至250mL，有大量的白色固体析出。过滤，红外烘干，得白色固体(2S，3R)-1- 苄基-2-羟基-3-叠氮基氨基甲酸叔丁酯6.3g，收率：90.1％。熔点：130-132℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.25(m，5H)，4.95(d，J＝9.0Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.39(m， 2H)，2.89(m，3H)，1.41(s，9H)；

LC-MS：m/z 306.6[M+H]⁺；

[α]_D¹⁹＝+7.2°(c 1.000，MeOH)。

将叠氮化物(2S，3R)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基氨基甲酸叔丁酯(306mg，1mmol)溶于 4mL二氯甲烷中，向体系中加入1mL三氟乙酸，室温反应3h。浓缩，得到的胺未经处 理直接进入下一步反应。

将5-(甲基甲磺酰基)氨基-3-((1R)-1-(4-氟苯基))乙基氨羰基苯甲酸(354mg，0.9mmol) 溶于2mL DMF中，加入EDCI(173mg，0.9mmol)，HOBt(122mg，0.9mmol)，室温搅拌10 min。将上步得到的胺溶于2mL的DMF，加入DIPEA(258mg，2mmol)，将其滴入到上述 反应体系，然后微波条件下70℃反应15min。向体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取 (30mL×2)，合并有机相，稀酸洗(15mL×2)，饱和碳酸氢钠洗(15mL×2)，饱和食盐水洗 (20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到淡黄色泡沫状固体N-[(1S，2R)-1-苄基 -2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺 614mg，收率：52.7％。熔点：68-70℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.93(t，J＝1.8Hz，1H)，7.84(t，J＝1.8Hz，1H)， 7.32(m，2H)，7.24(m，4H)，7.00(m，4H)，5.25(m，1H)，4.33(m，1H)，3.84(m，1H)，3.50(m，1H)， 3.35(d，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.00(d，J＝4.8Hz，1H)，2.85(s，3H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.9，164.8，161.9(d，J＝245Hz，1C)，142.1，138.5，137.3， 135.6，135.4，129.2，128.7，127.9，127.8，127.7，127.6，126.8，124.1，70.4，54.8，53.6，49.2，37.9， 37.8，35.5，21.6；

LC-MS：m/z 583.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-46.3°(c 0.600，MeOH).

三唑化合物的合成步骤同实施例10，用N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(29mg，0.05mmol)替换 N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间 苯二甲酰胺，3-丁炔-2-醇(16μL，0.2mmol)替换环丙基乙炔，收率：74.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.04(m，1H)，7.96(m，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，1H)， 7.42(m，2H)，7.19-7.28(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.22(m，1H)，4.97(m，1H)， 4.63-4.69(m，1H)，4.26-4.42(m，2H)，4.07(m，1H)，3.33(s，3H)，3.27(m，1H)，2.93(s，3H)， 2.85(m，1H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，1.52(q，J＝2.0，16.6Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.6，165.1，161.8(d，J＝245Hz，1C)，141.9，138.9，137.5， 137.4，135.9，135.1，129.2，128.7，128.0，127.9，126.8，124.2，122.7，115.4，115.2，72.1，62.4， 54.6，53.2，49.1，37.8，35.8，35.7，22.8，21.6；

LC-MS：m/z 653.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-54.9°(c 0.45，MeOH)。

实施例48：N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-1-甲基)乙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例47中所述，用2-甲基-3-丁炔-2-醇(20μL，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：80.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.03(m，1H)，7.96(m，1H)，7.86(s，1H)，7.80(m，1H)， 7.42(m，2H)，7.19-7.29(m，4H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，5.22(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)， 4.26-4.41(m，2H)，4.07(m，1H)，3.34(s，3H)，3.27(m，1H)，2.94(s，3H)，2.86(m，1H)，1.56(m， 9H)；

LC-MS：m/z 667.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-26.0°(c 0.20，MeOH)。

实施例49：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-((1S)-1-羟基乙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用(R)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(16μL，0.2mmol)替 换环丙基乙炔，收率：62.7％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.92(d，J＝7.4Hz，1H)，8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(m，1H)， 7.99(m，1H)，7.89(m，2H)，7.43(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.16(m，1H)，7.04(m，2H)，5.24(m， 1H)，4.96(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.46(m，2H)，4.32-4.40(m，1H)，4.17(m，1H)，3.35(s，3H)， 2.97-3.12(m，2H)，2.96(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)；

LC-MS：m/z 653.1[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₂H₃₇FN₆O₆SNa 675.2377，found C₃₂H₃₇FN₆O₆SNa 675.2390；

[α]_D²³＝-36°(c 0.20，MeOH)。

实施例50：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-((1S)-1-羟基乙基-1，2，3-三唑基))]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用(S)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(16μL，0.2mmol)替 换环丙基乙炔，收率：70.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(d，J＝9.5Hz，1H)，8.12(m，1H)， 7.99(m，1H)，7.89(m，2H)，7.43(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.16(m，1H)，7.04(m，2H)，5.24(m， 1H)，4.94(m，1H)，4.52-4.57(m，1H)，4.46(m，2H)，4.32-4.40(m，1H)，4.17(m，1H)，3.35(s，3H)， 2.97-3.12(m，2H)，2.96(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)；

LC-MS：m/z 653.0[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₂H₃₇FN₆O₆SNa 675.2377，found C₃₂H₃₇FN₆O₆SNa 675.2366。

实施例51：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

按照合成路线1，将参照实施例1制得的叠氮化物(2S，3S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基氨 基甲酸叔丁酯(306mg，1mmol)和炔丙醇(118μL，2mmol)加入到4mL的THF和1mL 的水中，搅拌均匀后，加入0.1当量的抗败血酸钠(20mg，0.1mmol)，0.05当量的五水 硫酸铜(13mg，0.05mmol)。反应在50℃加热的条件下反过夜。浓缩，加水(10mL)，乙 酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩得粗产物320mg，未经纯化直接进行下一步反应；

将上步得到的粗产物(36mg，0.1mmol)溶解于1mL的二氯甲烷中，加入0.2mL的 三氟乙酸，于室温下搅拌2h。浓缩后得到脱去Boc后的游离胺直接进行下一步反应；

取(R)-3-(N-甲基甲磺酰基)氨基-5-N-(1-苯基)乙基氨甲酰基苯甲酸(34mg，0.09mmol) 溶于1mL无水DMF中，冰水浴冷却，依次加入EDCI(18mg，0.9mmol)，HOBt(12mg， 0.09mmol)，DIPEA(76μL，0.44mmol)，搅拌5min后，加入溶于1mL DMF的上述胺，让 反应体系自然升温于微波辅助70℃下反应10min。加入30mL乙酸乙酯，有机层用饱和碳 酸氢钠洗两遍(10mL×2)，水洗一遍(10mL×1)，饱和食盐水洗涤一遍(10mL×1)，无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩，直接TLC层析得终产物206.36mg，收率：58.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.93(s，1H)，7.88(m，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-7.35(m，7H)，7.12-7.17(m，1H)，7.06(m，2H)，5.24(m，1H)，4.65(s，2H)， 4.53-4.59(m，1H)，4.34-4.48(m，2H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)， 1.58(d，J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 621.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-58.2°(c 0.45，MeOH)。

实施例52：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-硝基-N’，N’-[二丙 基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例51中所述，只是用3-硝基-5-(N，N-二丙基)氨甲酰基苯甲酸 (26mg，0.09mmol)替换(R)-3-(N-甲基甲磺酰基)氨基-5-N-(1-苯基)乙基氨甲酰基苯甲酸， 收率：59.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.62(m，1H)，8.32(m，1H)，8.04(m，1H)，7.95(s，1H)， 7.20-7.31(m，4H)，7.15(m，1H)，4.66(s，2H)，4.55-4.61(m，1H)，4.36-4.52(m，2H)，4.19(m，1H)， 3.50(t，J＝7.9Hz，2H)，3.190(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98-3.15(m，2H)，1.75(m，2H)，1.57(m，2H)， 1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.75(t，J＝7.2Hz，3H)；

LC-MS：m/z 539.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-67.0°(c 0.80，MeOH)。

实施例53：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-甲基-N’，N’-[二丙 基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例51中所述，只是用5-甲基-3-(N，N-二丙基)氨甲酰基苯甲酸 (24mg，0.09mmol)替换(R)-3-(N-甲基甲磺酰基)氨基-5-N-(1-苯基乙基)氨甲酰基苯甲酸， 收率：59.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13-7.31(m，6H)， 4.66(s，2H)，4.53-4.59(m，1H)，4.46(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.47(t，J＝7.2Hz， 2H)，3.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.96-3，12(m，2H)，2.43(s，3H)，1.72(q，J＝7.5，14.8Hz，2H)，1.54(q， J＝7.8，14.8Hz，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z 508.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-50.0°(c 0.85，MeOH)。

实施例54：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-5-甲基-N’-[(R)-2-(甲 氧基甲基)吡咯]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例51中所述，只是用5-甲基-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯)甲酰 基苯甲酸(25mg，0.09mmol)替换(R)-3-(N-甲基甲磺酰基)氨基-5-N-(1-苯基)乙基氨甲酰基 苯甲酸，收率：64.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.93(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(s，1H)，7.45(s，1H)， 7.13-7.31(m，5H)，4.66(s，2H)，4.53-4.59(m，1H)，4.45(m，1H)，4.32-4.40(m，2H)，4.16(m，1H)， 3.63(d，J＝4.7Hz，2H)，3.34-3.51(m，4H)，2.96-3，14(m，3H)，2.43(s，3H)，1.90-2.15(m，3H)， 1.72-1.83(m，1H)；

LC-MS：m/z 522.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁸＝-115.3°(c 0.45，MeOH)。

实施例55：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-羟甲基-1，2，3-三唑基)]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯 基)乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例51中所述，只是用(R)-3-N-(1-(4-氟苯基)乙基)氨甲酰基苯 甲酸(26mg，0.09mmol)替换(R)-3-(N-甲基甲磺酰基)氨基-5-N-(1-苯基)乙基氨甲酰基苯甲 酸，收率：71.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.19(m，1H)，7.97(m，1H)，7.92(s，1H)，7.87(m，1H)， 7.53(m，1H)，7.43(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.14(m，1H)，7.10(m，2H)，5.24(m，1H)，4.65(s， 2H)，4.52-4.58(m，1H)，4.47(m，1H)，4.26-4.40(m，1H)，4.16(m，1H)，2.96-3.12(m，2H)，1.57(d， J＝7.0Hz，3H)；

LC-MS：m/z 532.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-51.2°(c 0.75，MeOH).

实施例56：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

叠氮化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4- 氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺的合成方法与实施例1中化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3- 叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺合成方法相同，只 是用5-(甲基甲磺酰基)氨基-3-((1R)-1-苯基)乙基氨羰基苯甲酸替换5-(甲基甲磺酰基)氨基 -3-((1R)-1-(4-氟苯基)乙基)氨羰基苯甲酸，得白色泡沫状固体，收率：74.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.09(m，1H)，7.98(m，1H)，7.85(m，1H)，7.20-7.41(m， 10H)，5.48(m，1H)，4.40(m，1H)，3.86(m，1H)，3.33(m，5H)，2.93-3.12(m，2H)，2.93(s，3H)， 1.57(d，J＝7.2Hz，3H)；

LC-MS：m/z 565.1[M+H]⁺.

操作过程同实施例10，只是用化合物N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间苯二甲酰胺(28mg，0.05mmol)替换化合物 N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]间 苯二甲酰胺，用1-戊炔(20μL，0.2mmol)替换环丙基乙炔，收率：73.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.33(d，J＝9.5Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m， 1H)，7.78(s，1H)，7.40(m，2H)，7.20-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，7.06(m，2H)，5.24(m，1H)， 4.50-4.56(m，1H)，4.31-4.47(m，2H)，4.14(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)， 2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；

LC-MS：m/z 633.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-48.0°(c 0.20，MeOH)。

实施例57：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用1-己炔(23μL，0.2mmol)替换环丙基乙炔， 收率：69.8％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，8.00(m，1H)，7.89(m，1H)，7.74(s，1H)， 7.14-7.42(m，10H)，5.24(m，1H)，4.40-4.54(m，2H)，4.30-4.38(m，1H)，4.14(m，1H)，3.34(s，3H)， 2.98-3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，1.57-1.67(m，5H)，1.33-1.43(m，2H)， 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；

LC-MS：m/z 647.2[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₄H₄₂N₆O₅SNa 669.2835，found C₃₄H₄₂N₆O₅SNa 669.2793；

[α]_D¹⁷＝-61.3°(c 0.55，MeOH)。

实施例58：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-戊基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用(26μL，0.2mmol)替换环丙基乙炔，收率： 79.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(d，J＝9.3Hz，1H)，8.12(m，1H)， 7.99(m，1H)，7.88(m，1H)，7.74(s，1H)，7.42(m，2H)，7.20-7.39(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m， 1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.30-4.47(m，2H)，4.14(m，1H)，3.34(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s， 3H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.69(m，5H)，1.32(m，4H)，0.91(m，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.2，164.8，148.2，142.8，142.2，137.4，135.9，135.4， 129.3，128.7，128.6，127.8，127.7，127.5，126.7，126.3，123.9，122.4，70.4，54.2，49.8，37.9，37.8， 35.7，31.3，29.7，25.1，22.2，21.7，13.7；

LC-MS：m/z 661.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-37.0°(c 0.10，MeOH)。

实施例59：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-异丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用3-甲基-1-丁炔(19μL，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：78.9％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.74(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，4.42-4.47(m，1H)， 4.30-4.37(m，1H)，4.14(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，3H)，2.96(s，3H)，1.59(d，J＝7.3Hz， 3H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC-MS：m/z633.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-32.9°(c 0.55，MeOH)。

实施例60：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，收率：80.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.11(m，1H)，7.99(m，1H)，7.88(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.24-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)，4.46-4.52(m，1H)，4.41-4.45(m，1H)， 4.27-4.35(m，1H)，4.13(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.88-1.97(m，1H)， 1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，0.91-0.97(m，1H)，0.71-0.76(m，1H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，164.8，149.9，142.9，142.1，137.4，135.9，135.3， 129.3，128.7，128.6，127.9，127.8，127.5，126.7，124.0，121.5，70.4，54.3，54.1，49.8，37.9，37.7， 35.6，21.7，7.7，6.4；

LC-MS：m/z 631.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-45.6°(c 0.80，MeOH)。

实施例61：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用叔丁基乙炔(25μL，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：81.7％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.15(m，1H)，8.00(m，1H)，7.91(m，1H)，7.75(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)， 4.30-4.38(m，1H)，4.13(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz， 3H)，1.31(s，9H)；

LC-MS：m/z 647.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-55.1°(c 0.45，MeOH)。

实施例62：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(2-甲基)丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用4-甲基-1-戊炔(23μl，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：67.8％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，8.00(m，1H)，7.89(m，1H)，7.75(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)，4.47-4.55(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)， 4.31-4.41(m，1H)，4.14(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.54(d，J＝6.9Hz， 2H)，1.86-1.96(m，1H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)；

LC-MS：m/z 647.2[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₄H₄₂N₆O₅SNa 669.2835，found C₃₄H₄₂N₆O₅SNa 669.2852；

[α]_D¹⁷＝-44.0°(c 0.25，MeOH)。

实施例63：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-甲基)丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用3-甲基-1-己炔(28μl，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：83.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.16(m，1H)，8.01(m，1H)，7.91(m，1H)，7.75(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，4.43-4.47(m，1H)， 4.31-4.39(m，1H)，4.14(m，1H)，3.35(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)， 1.48-1.71(m，6H)，1.22-1.36(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z 661.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-51.8°(c 0.60，MeOH)。

实施例64：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-环戊基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用环戊基乙炔(23μl，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：86.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，8.00(m，1H)，7.0(m，1H)，7.74(s，1H)， 7.41(m，2H)，7.20-7.36(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)， 4.14(m，1H)，3.35(s，3H)，2.98-3.14(m，2H)，2.95(s，3H)，2.04(m，2H)，1.57-1.80(m，9H)；

LC-MS：m/z 659.0[M+H]⁺；

HRMS：calcd for C₃₅H₄₂N₆O₅SNa 681.2835，found C₃₅H₄₂N₆O₅SNa 681.2830；

[α]_D¹⁷＝-37.0°(c 0.10，MeOH)。

实施例65：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(3-甲基)丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用5-甲基-1-己炔(25μl，0.2mmol)替换环丙基 乙炔，收率：86.4％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，8.00(m，1H)，7.89(s，1H)，7.73(m，1H)， 7.14-7.42(m，9H)，5.24(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，4.44(m，1H)，4.30-4.37(m，1H)，3.34(s，3H)， 2.97-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，1.49-1.59(m，5H)，0.93(d，J＝6.1Hz，9H)；

LC-MS：m/z 661.2[M+H]⁺；

[α]_D²³＝-49.7°(c 0.90，MeOH)。

实施例66：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-苯基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用苯乙炔(22μl，0.2mmol)替换环丙基乙炔， 收率：93.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(s，1H)，8.13(m，1H)，7.98(m，1H)，7.88(m，1H)， 7.76(m，1H)，7.74(s，1H)，7.20-7.42(m，12H)，7.14(m，1H)，5.24(m，1H)，4.57-4.63(m，1H)， 4.39-4.57(m，2H)，4.21(m，1H)，3.31(s，3H)，2.97-3.13(m，2H)，2.92(s，3H)，1.57(d，J＝7.1Hz， 3H)；

LC-MS：m/z 667.2[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-125.3°(c 0.40，MeOH)。

实施例67：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(4-叔丁基)苯基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲 磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用4-叔丁基苯乙炔(34μl，0.2mmol)替换环丙 基乙炔，收率：92.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.25(s，1H)，8.14(m，1H)，7.98(m，1H)，7.88(m，1H)， 7.69(m，1H)，7.66(s，1H)，7.42(m，4H)，7.20-7.35(m，7H)，7.16(m，1H)，5.24(m，1H)， 4.57-4.63(m，1H)，4.39-4.56(m，2H)，4.21(m，1H)，3.34(s，3H)，2.97-3.13(m，2H)，2.93(s，3H)， 1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.33(s，9H)；

LC-MS：m/z 723.3[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-73.4°(c 0.35，MeOH)。

实施例68：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-((1R)-1-羟基)乙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(16μl，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：62.3％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.92(d，J＝7.5Hz，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(m，1H)， 8.00(m，1H)，7.89(m，2H)，7.21-7.43(m，10H)，5.25(m，1H)，4.94(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)， 4.33-4.51(m，2H)，4.17(m，1H)，3.35(s，3H)，2.87-3.13(m，5H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d， J＝6.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z635.1[M+H]⁺。

[α]_D²³＝-36°(c 0.20，MeOH)。

实施例69：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-((1S)-1-羟基)乙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基 甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用(S)-(+)-3-丁炔-2-醇(16μL，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：52.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13(m，1H)， 8.00(m，1H)，7.89(m，2H)，7.12-7.42(m，10H)，5.25(m，1H)，4.95(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)， 4.33-4.51(m，2H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.87-3.13(m，5H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，1.51(q， J＝2.9，6.8Hz，3H)；

LC-MS：m/z 635.1[M+H]⁺；

[α]_D²³＝-76.5°(c 0.40，MeOH)。

实施例70：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基)丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例56中所述，用1-己炔-3-醇(23μl，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：78.8％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(m，1H)， 7.99(m，1H)，7.88(m，2H)，7.42(m，2H)，7.20-4.37(m，7H)，7.15(m，1H)，5.25(m，1H)，4.77(d， J＝6.7Hz，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.32-4.47(m，2H)，4.17(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.10(m，2H)， 2.95(s，3H)，1.79(q，J＝7.6，13.6Hz，2H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)，1.32-1.52(m，2H)，0.95(t， J＝7.3Hz，3H)；

LC-MS：m/z 665.3[M+H]⁺

[α]_D¹⁷＝-66°(c 0.35，MeOH)。

实施例71：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-2-甲基)丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用4-甲基-1-戊炔-3-醇(21μl，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：71.5％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.86(s，1H)， 7.42(m，2H)，7.20-4.37(m，7H)，7.15(m，1H)，5.24(m，1H)，4.51-4.57(m，2H)，4.32-4.47(m，2H)， 4.17(m，1H)，3.35(s，3H)，2.97-3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，2.00-2.11(m，1H)，1.58(d，J＝7.0Hz， 3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.4，165.0，147.2，142.9，142.1，137.4，135.9，135.4， 129.3，128.7，128.6，127.9，126.8，126.3，124.2，122.9，71.9，70.6，54.3，53.9，49.8，37.9，37.8， 34.0，21.7，18.5，17.8；

LC-MS：m/z 663.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-51.6°(c 0.35，MeOH)。

实施例72：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基)戊基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺 基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-辛炔-3-醇(29μl，0.2mmol)替换环丙基乙 炔，收率：82.1％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.90(d，J＝7.7Hz，1H)，8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(m，1H)， 7.99(m，1H)，7.88(m，2H)，7.42(m，2H)，7.20-4.37(m，7H)，7.15(m，1H)，5.25(m，1H)，4.75(m， 1H)，4.33-4.57(m，3H)，4.16(m，1H)，3.35(s，3H)，2.86-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.82(m，2H)， 1.59(d，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.44(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)；

LC-MS：m/z 677.1[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-66.3°(c 0.35，MeOH)。

实施例73：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-3-甲基)丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲 基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用5-甲基-1-己炔-3-醇(25μl，0.2mmol)替换环 丙基乙炔，收率：83.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，8.00(m，1H)，7.9(m，2H)，7.12-7.42(m，10H)， 5.24(m，1H)，4.85(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.32-4.47(m，2H)，4.16(m，1H)，3.34(s，3H)， 2.98-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，1.62-1.80(m，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ166.3，165.0，151.4，142.9，142.0，137.5，135.9，135.4， 129.3，128.7，128.6，127.9，127.5，126.7，124.3，122.5，70.6，64.7，54.3，53.9，49.8，45.9，37.9， 37.7，35.7，24.4，23.0，21.9，21.6；

LC-MS：m/z 677.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-62.0°(c 0.75，MeOH)。

实施例74：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-(4-(1-羟基-2-(3-三氟甲基)苯氧基)乙基-1，2，3- 三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例10中所述，用1-(3-三氟甲基)苯氧基-3-丁炔-2-醇(23mg， 0.1mmol)替换环丙基乙炔，收率：88.2％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(m，1H)，8.04(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(s，1H)， 7.20-7.48(m，13H)，7.15(m，1H)，5.17-5.27(m，2H)，4.54-4.60(m，1H)，4.15-4.49(m，5H)，3.34(s， 3H)，2.86-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)；

LC-MS：m/z 795.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-51.6°(c 0.65，MeOH)。

实施例75：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-氨基-3-(4-异丙基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

将叠氮化物H((2S，3R)-2-苄基-4-叠氮基-3-羟基-1-叔丁氧羰基丙胺)(3.06g，10mmol)， 邻苯二甲酰亚胺(1.59g，12mmol)，三苯基膦(4.71g，20mmol)溶于60mL干燥的THF 中，在氮气的保护下向体系中加入偶氮二甲酸异丙酯(3.6g，20mmol)，室温反应6h，浓 缩，直接进行柱层析，得到白色的固体I 4.03g，收率：92.6％。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(m，2H)，7.78(m，2H)，7.22(m，5H)，5.80(d，J＝9.3Hz， 1H)，4.51(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，2.72(m，2H)，1.33(s，9H)；

¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)：δ168.8，155.4，136.6，134.5，131.4，129.1，128.4，126.6， 123.7，53.1，51.9，50.1，39.0，28.2；

LC-MS：m/z 379.8[M+H-^tBu]⁺；

[α]_D¹⁸＝-70.2°(c 0.50，MeOH)。

化合物I((2S，3R)-2-苄基-3-苯邻二甲酰亚胺基-4-叠氮基-1-叔丁氧羰基丙胺)(435mg， 1.0mmol)加入5mL的二氯甲烷中，向体系中加入1mL三氟乙酸，于室温下反应2h。 浓缩，得J((2S，3R)-2-苄基-3-苯邻二甲酰亚胺基-4-叠氮基-1-丙胺)粗产物，未经纯化直 接进入下一步反应。

取5-(甲基甲磺酰基)氨基-3-((1R)-1-苯基)乙基氨羰基苯甲酸(413mg，1.1mmol)溶于 4mL无水DMF中，冰水浴冷却，依次加入EDCI(210mg，1.1mmol)，HOBt(149mg， 1.1mmol)，DIPEA(760μL，4.4mmol)，搅拌5min后，加入溶于1mL DMF的J，让反应 体系自然升温于微波辅助70℃下反应10min。加入30mL乙酸乙酯，有机层用饱和碳 酸氢钠洗两遍(10mL×2)，水洗一遍(10mL×1)，饱和食盐水洗涤一遍(10mL×1)，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物。石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/2过柱，得白色泡沫状固体K (N-[(1S，2S)-1-苄基-2-氨基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二 甲酰胺)575mg，收率：79.9％。熔点：105-107℃。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.90-7.99(m，1H)，7.81-7.86(m，3H)，7.77-7.81(m，2H)， 7.64(m，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.18-7.27(m，5H)，7.10-7.14(m，1H)，5.20(q， J＝7.0，14.0Hz，1H)，4.89-4.95(m，1H)，4.60-4.66(m，1H)，4.26(q，J＝2.6，3.2Hz，1H)，3.93(q， J＝5.4，12.5Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.10(q，J＝4.5，14.0Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.80(q，J＝2.8，3.5Hz， 1H)，1.55(d，J＝7.0Hz，9H)；

¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)：δ169.2，165.0，164.5，142.8，142.4，136.3，136.0，135.2， 134.8，131.2，129.1，128.7，128.5，127.9，127.5，127.2，126.9，126.2，124.0，123.7，52.7，51.6， 50.1，49.6，38.8，37.9，35.5，21.0；

LC-MS：m/z 694.0[M+H]⁺；

[α]_D¹⁷＝-55.0°(c 0.70，MeOH)。

叠氮化合物K(N-[(1S，2S)-1-苄基-2-氨基-3-叠氮基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’ -[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺)(35mg，0.05mmol)和3-甲基-1-乙炔(19μL，0.2mmol) 加入到800μL的THF和200μL的水中，搅拌均匀后，加入0.2当量的抗败血酸钠(2mg， 0.01mmol)，0.1当量的五水硫酸铜(1mg，0.005mmol)。反应在50℃加热的条件下反应 12-24h，直接通过TLC层析得到中间体三唑化合物。将得到的中间体溶于1mL的乙醇 中，加入NH₂NH₂H₂O(20uL，0.4mmol)，反应于60℃加热的条件下反应24h。反应液 浓缩，直接通过TLC层析得到终产物L 9mg，收率：28.6％。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.99(t，J＝1.6Hz，1H)，7.87(t， J＝1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.11-7.42(m，10H)，5.24(q，J＝6.8，14.2Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)， 4.32-4.45(m，2H)，3.50(m，1H)，3.34(s，3H)，2.92-3.13(m，6H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H)，1.30(d， J＝11.4Hz，3H)，1.27(d，J＝11.5Hz，3H)；

LC-MS：m/z 632.1[M+H]⁺。

实施例76：N-[(1S，2S)-1-苄基-2-氨基-3-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)]-5-[(甲基甲磺基)氨 基]-N’-[(1R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺

合成技术路线参照实施例75中所述，用叔丁基乙炔(16mg，0.2mmol)替换3-甲基-1- 乙炔，收率：23.1％。

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.10(t，J＝1.5Hz，1H)，7.99(t，J＝1.6Hz，1H)，7.87(t， J＝1.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.30-7.42(m，4H)，7.11-7.26(m，6H)，5.24(q，J＝7.1，14.0Hz，1H)， 4.32-4.58(m，3H)，3.50(m，1H)，3.35(s，3H)，2.85-3.12(m，5H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，1.33(s， 9H)；

LC-MS：m/z 646.1[M+H]+。

实验例：羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物的活性测定：

(1)β-分泌酶蛋白的获得：

实验采用β-分泌酶胞外区蛋白，1-454氨基酸(下文简称BACE1)，为分泌蛋白，将此 蛋白的基因构建于pFastBac^TM1载体中，C端添加6个组氨酸。通过(Invitrogen) 杆状病毒表达系统获得目的蛋白。

首先将重组质粒转化到大肠杆菌DH10Bac^TM感受态细胞中，其中包含了杆状病毒穿 梭载体，即杆粒，挑取经转位后含有pFastBac^TM中目的基因段的重组克隆，培养并抽提重 组杆粒。将重组杆粒转染complete TNM-FH培养基培养的Sf9昆虫细胞，培养3-5天后收 获含有第一代病毒的培养基，继续转染分别获得第二代、第三代病毒。采用含有第三代病 毒的培养基感染Express无血清培养基培养的High Five^TM昆虫细胞，表达目的蛋白， 72小时后收集含有目的蛋白的培养基，有待下一步的纯化。将含有目的蛋白的培养基 (25-30mL)在1L的平衡缓冲液(20mM磷酸钠(sodium phosphate)pH8.0，300mM NaCl，10 mM咪唑(imidazole))中透析过夜，12000rpm离心15分钟，重复一次，收集上清液。将上 清液上样至经平衡缓冲液平衡的金属离子螯合层析柱(1mL HiTrap^TM chelating HP column(GE Healthcare，Life Sciences)，在洗净杂蛋白后采用洗脱缓冲液(20mM sodium phosphate pH8.0，300mM NaCl，250mM imidazole)洗脱得到目的蛋白即β-分泌酶胞外区 (BACE1)，最后，经12％聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离鉴定纯化得到的蛋白，纯 度为90％左右。

(2)活性测定

实验使用DABCYL-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-EDANS(Synpep，下简称 BS)作为底物，测活反应在384孔微孔板中进行，反应体积为25μl，含有100mM醋酸钠 (sodium acetate)(pH 4.0))、20μMBS、50nM BACE-1、2μl二甲亚砜(DMSO)或溶于DMSO 的待测化合物(50μg/ml)。室温反应，在多功能读板仪器Envision^TM(PerkinElmer)中检测荧 光信号，激发和吸收波长分别为355nm和460nm，记录并计算得到酶反应初期单位时间 荧光信号的增长量，以此代表酶反应初速度，以待测化合物对β-分泌酶活性的抑制率代 表该化合物的活性，其中，抑制率(inhibition)计算见公式1。

$\%\mathrm{Inhibition}=(1-\frac{v_{\mathrm{compound}}}{v_{\mathrm{DMSD}}})\times 100\%$公式1

公式1中υ_compound和υ_DMSO分别代表含有化合物和DMSO的酶反应初速度。

如果待检测化合物在20μg/mL时抑制率大于50％，再进一步稀释7-9个浓度，计算 IC₅₀，即酶初速度被抑制一半时化合物的浓度。阳性抑制剂为化合物OM99-2(OM99-2 是以八肽[谷氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-亮氨酸-丙氨酸-丙氨酸-谷氨酸-苯丙氨酸] 为基础的，用一过渡状态的等配物羟乙烯基代替了亮氨酸-丙氨酸肽键的化合物)。

所得部分化合物活性如表1所示：

表1

通过在分子水平上的筛选，发现部分化合物表现出对β-分泌酶具有较好的活性，为 进一步研究可能具有改善认知功能，同时缓解AD疾病进展的创新药物提供了有价值的信 息。