扎西他滨药物组合物

摘要

本发明公开了一种扎西他滨药物组合物及其制备方法，其特征是该药物组合物为扎西他滨片，其重量比扎西他滨：十二烷基硫酸钠=100:1，该盐酸度洛西汀药物组合物稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种扎西他滨药物组合物及其制备方法。

背景技术

扎西他滨，又名双去氧胞嘧啶核酸，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性，包括对齐多夫定耐药的病毒。对外周血液单核细胞的效力类似齐多夫定，但对单核细胞和静止的细胞很有效。吸收后在细胞内经脱氧胞苷激酶作用转化为单磷酸扎西他宾，在其他细胞酶的作用下进一步代谢成有活性的三磷酸双去氧胞嘧啶核苷（ddCTP），竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸，自身转变为三磷酸去氧胞嘧啶核苷（dCTP）。三磷酸双去氧胞嘧啶核苷（ddCTP）也是细胞DNA多聚酶抑制剂。ddCTP在细胞中的t1/2约为2～3h。口服生物利用度约为80％。在以0.03mg／kg的剂量口服后获得高峰血浆药物浓度为0.02～0.04μg／m1。脑脊髓液中的药物浓度约为血浆浓度的15％～20％。静注后约75％以原型经肾脏排泄。血浆中t1/2为1～3h，肾功能不全的病人延长。 

1992年4月在奥地利首次上市，是第三HIV逆转录酶抑制剂。用于对齐多夫定无疗效的艾滋病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染（CD4计数少于200／mm3），临床显示比单用其中任何疗效都好且不增加药品副作用。      通用名：扎西他滨；

英文名：Zalcitabine； 

CAS：7481-89-2；

化学名称：2',3' - 二脱氧胞苷；

化学结构式：

分子式：C9H13N3O3；

分子量：211.22；

理化性质：白色粉末。

药理作用：为核苷类逆转录酶抑制剂。化学成分为二硫卡钠，可以增强HIV感染时的免疫功能，但最新研究表明使用该药无免疫调节作用。

适应证：本品主要用于不能耐受 AZT治疗的艾滋病及艾滋相关综合征( ARC)患者，经本品治疗后，可降低血清 P24抗原水平并使CD4+ T细胞增高。与 AZT合用对 HIV有相加或协同作用，并可阻止耐药病毒株的出现及减少毒性反应。适用于成人和儿童的艾滋病和艾滋病相关综合征。FDA(美国食品和药物管理局)批准与齐多夫定合用治疗成人CD4细胞计数≤ 300立方毫米、临床或免疫学状况恶化的HIV感染病人。

申请号为CN200610200173.3的发明公开了一种抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌抗生素选自依达比星、戊柔比星、吡柔比星、米托蒽醌等，抗代谢类药物选自培美曲塞、鲁米曲塞、卡莫氟、替加氟、扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈滨、诺拉曲塞、叶酸等；缓释辅料选自EVAc、聚苯丙生、癸二酸共聚物、乳酸物合物等；助悬剂黏度为100cp-3000cp(25℃时)，选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置可增强化放疗的效果。

申请号为CN200610200257.7的发明公开了一种缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为选自扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨的抗代谢药物和/或选自激素类抗癌药和/或铂类化合物的抗代谢药物增效剂；缓释辅料选自双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸的共聚物、EVAc之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素等，助悬剂的黏度为80cp-3000cp(20℃-30℃时)。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置，单独或与放、化疗或微波等非手术疗法合用。

申请号为CN200810301483.3的发明公开了一种含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为吉西他滨或选自扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨的抗代谢药物和/或选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的抗代谢药物增效剂；缓释辅料聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚乳酸共聚物、EVAc等；助悬剂黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂可增强放、化疗等非手术疗法的疗效。

申请号为CN200810301484.8的发明公开了一种含吉西他滨的抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为吉西他滨或选自扎西他滨、恩曲他滨、加洛他滨、伊巴他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨或克拉屈滨的抗代谢药物和/或选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂、嘧啶类似物和/或DNA修复酶抑制剂的抗代谢药物增效剂；缓释辅料聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚乳酸共聚物、EVAc等；助悬剂黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂可增强放、化疗等非手术疗法的疗效。

本发明人经过长期研究，反复摸索，优化制剂工艺，提供一种扎西他滨药物组合物，提高生物利用度，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种扎西他滨药物组合物，该扎西他滨药物组合物稳定性好，生物利用度高，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

     本发明的第二目的在于提供本发明所述的扎西他滨药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的扎西他滨药物组合物，稳定性好，生物利用度高。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

   一种扎西他滨药物组合物，每1000片所述的扎西他滨药物组合物，其配方组成为：

一种扎西他滨药物组合物，其特征是该药物组合物为扎西他滨片，每1000片其配方组成为：

扎西他滨                           375g

甘露醇                             100g

十二烷基硫酸钠                     3.75g

羟丙基甲基纤维素                   40g

8%聚维酮K30乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                             5g

其中，扎西他滨：十二烷基硫酸钠重量比=100:1。

一种扎西他滨药物组合物，其特征是该药物组合物为扎西他滨片，每1000片其配方组成为：

扎西他滨                           750g

甘露醇                              50g

十二烷基硫酸钠                     7.5g

羟丙基甲基纤维素                    60g

8%聚维酮K30乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                             5g

其中，扎西他滨：十二烷基硫酸钠重量比=100:1。

本发明所述的扎西他滨药物组合物是采用如下方法制备的：

1)        将甘露醇、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁，过80目筛，备用；

2)        将扎西他滨、甘露醇、十二烷基硫酸钠羟丙基甲基纤维素混合，过80目筛，三遍，混合均匀，

3)        制软材：用8%聚维酮K30乙醇溶液将步骤2)制软材；

4)        制粒：采用摇摆制粒机，16目筛网制粒；

5)        干燥：湿颗粒在55±5℃，沸腾干燥至颗粒水分小于3%；

6)        总混：将颗粒加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；

7)        中控：检测颗粒水分、流动性及含量，有关物质；

8)        压片：根据含量计算片重，调节装量，采用12mm冲模，进行压片，即得。

传统的扎西他滨药物组合物，生物利用度低，溶出结果差，质量无法保证。

本发明中，在对扎西他滨药物组合物原辅料相容性研究过程中，发现加入十二烷基硫酸钠碱性辅料，能有效增加扎西他滨的体外溶出释放速率，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对稳定性差的问题，而且有效提高其体外溶出释放速率，产品质量稳定。

本发明中，根据扎西他滨临床用法用量，优化处方，选择适宜制备工艺，最优的释放曲线，使其应用于临床中既规避了在胃酸中释放破坏活性成分，又能使该药物保持平稳释放，临床应用副作用小。

     本发明人经过大量的试验研究发现，扎西他滨药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的扎西他滨药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的扎西他滨药物组合物稳定性好，生物利用度高。

本发明所提供的制备方法包括：

1)        将甘露醇、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁，过80目筛，备用；

2)        将扎西他滨、甘露醇、十二烷基硫酸钠羟丙基甲基纤维素混合，过80目筛，三遍，混合均匀，

3)        制软材：用8%聚维酮K30乙醇溶液将步骤2)制软材；

4)        制粒：采用摇摆制粒机，16目筛网制粒；

5)        干燥：湿颗粒在55±5℃，沸腾干燥至颗粒水分小于3%；

6)        总混：将颗粒加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；

7)        中控：检测颗粒水分、流动性及含量，有关物质；

8)        压片：根据含量计算片重，调节装量，采用12mm冲模，进行压片，即得。

按照本发明方法制得的扎西他滨药物组合物经工业化放大生产及稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

用本发明实施例1的产品和现有技术对比实施例3的产品进行比较稳定性试验，结果如下：

实施例1加速试验结果

对比实施例4加速试验结果

上表显示，本发明实施例1的样品比对比实施例1的样品从处方分析角度更加稳定；从释药机理上，实施例1更优于对比实施例1，能够长效持久释放，释药量稳定，减少服药次数，大大提高了临床用药的顺应性。

本发明的优点在于，克服了现有技术中问题，使产品能够保持长期稳定。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)        本发明所提供的新的扎西他滨组合物彻底解决了扎西他滨的溶出度低，稳定性差的问题。

2)        本发明所提供的扎西他滨药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)        本发明所提供的新的扎西他滨组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。

4)        本发明所提供的新的扎西他滨组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的扎西他滨药物组合物稳定性好，生物利用度高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000片所述的扎西他滨药物组合物，其配方组成为：

扎西他滨                           375g

甘露醇                             100g

十二烷基硫酸钠                     3.75g

羟丙基甲基纤维素                   40g

8%聚维酮K30乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                             5g

其中，扎西他滨：十二烷基硫酸钠重量比=100:1。

制备工艺：

1)        将甘露醇、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁，过80目筛，备用；

2)        将扎西他滨、甘露醇、十二烷基硫酸钠羟丙基甲基纤维素混合，过80目筛，三遍，混合均匀，

3)        制软材：用8%聚维酮K30乙醇溶液将步骤2)制软材；

4)        制粒：采用摇摆制粒机，16目筛网制粒；

5)        干燥：湿颗粒在55±5℃，沸腾干燥至颗粒水分小于3%；

6)        总混：将颗粒加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；

7)        中控：检测颗粒水分、流动性及含量，有关物质；

8)        压片：根据含量计算片重，调节装量，采用12mm冲模，进行压片，即得。

实施例2

每1000片所述的扎西他滨药物组合物，其配方组成为：

扎西他滨                           750g

甘露醇                              50g

十二烷基硫酸钠                     7.5g

羟丙基甲基纤维素                    60g

8%聚维酮K30乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                             5g。

其中，扎西他滨：十二烷基硫酸钠重量比=100:1。

制备工艺：同实施例1。

对比实施例1

每1000片所述的扎西他滨药物组合物，其配方组成为：

扎西他滨                           375g

甘露醇                             100g

羟丙基甲基纤维素                   40g

8%聚维酮K30乙醇溶液             适量

硬脂酸镁                             5g

制备工艺：同实施例1。

 

试验例1

该试验例在于考察本发明所提供的扎西他滨组合物的稳定性。

扎西他滨药物组合物的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备一批扎西他滨药物组合物按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

加速试验结果

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。