洛索洛芬钠骨架缓释片

摘要

本发明涉及一种含有洛索洛芬钠的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具有调控层的洛索洛芬钠骨架缓释片，可8小时平稳释放，释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有洛索洛芬钠的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具有调控层的洛 索洛芬钠骨架缓释片，可8小时长效缓释。

背景技术

洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、 肩周炎、颈肩腕综合症，以及手术后、外伤后及拔牙后的镇痛消炎，急性上呼吸道炎症的解 热镇痛。属于苯丙酸类非甾体消炎药。

目前临床上应用的制剂为普通速释制剂，规格为60mg，每日给药3次，易造成血药浓度 的波动和增加不良反应的发生，因此有必要将其制成缓释制剂，以减少给药次数，维持平稳 的血药浓度，降低不良反应的发生，提高患者的顺应性。

单层亲水凝胶骨架型缓释片的释药速率是一级或假一级释放，其释药特点为前期释药较 快，而后期释药较慢，不利于平稳控制血药浓度。对于水溶性较大的药物，单层凝胶骨架对 释放速度的控制能力不足，在释药初期，表面的药物在水化凝胶层形成之前即释放，造成初 期释放较快，为了控制初始释放一般会加入过量的缓释材料，此情况在释放后期，由于药物 扩散浓度差减少，使释放速率下降，易造成释放不完全。

发明内容

为了克服现有技术中洛索洛芬钠缓释片的缺陷，本发明人经过长期研究，惊奇的发现， 只要在现有技术制备的骨架缓释片的基础上，加上一个调控层，从而制备出具有调控层的新 型双层骨架缓释片，可以8小时均匀释放药物，克服了现有技术中洛索洛芬钠缓释片的缺陷， 不仅释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉。

洛索洛芬钠在水中极易溶解，在乙醇中易溶。由于洛索洛芬钠极易溶于水，为了控制其 释放，在采用常规单层亲水凝胶骨架型缓释片技术时，采用加大骨架缓释材料用量，研究结 果表明前期释放速度合格，但是末点8h释放数值偏低，虽然还在限度内，但残留较严重，若 骨架缓释材料用量较少，则释放偏快，尤其是前期释放明显偏快，达不到理想的平稳释放效 果。

相对于普通的单层亲水凝胶骨架型缓释片，本发明通过增加一层调控层，有效减小了接 近1/2的直接释药表面积，使之转为通过调控层扩散释药，从而增加了药物扩散阻力，对前 期释放能达到较好的控制效果，同时由于调控层使用了粘度较小的亲水凝胶型缓释材料羟丙 基甲基纤维素K100，其溶解性能与羟丙基甲基纤维素高粘度型号如K4M不同，粘度更小，更 易凝胶化，溶解更快，随着释放时间的延长，其缓慢溶解，对药物的释放阻力逐渐减小，有 效地代偿了普通单层凝胶骨架释放后期的由于药物扩散浓度差下降而扩散阻力保持不变而产 生的速率下降，总体释放速率较为恒定，且药物残留很小。

本发明所述含有调控层的洛索洛芬钠骨架缓释片，其特征是药物层占整个片芯的重量百 分数为70-80％，调控层占20-30％。其中，药物层由洛索洛芬钠、骨架缓释材料和其他辅料组 成，调控层由骨架缓释材料和其他辅料组成。

本发明所述含有调控层的骨架缓释片，所述药物层的组成具有下述重量百分数：

洛索洛芬钠             30％～40％

骨架缓释材料+其它辅料  余量

所述调控层的组成具有下述重量百分数：

骨架缓释材料          45％～60％

其它辅料              余量

所述骨架缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海 藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯酯、卡波姆、聚氧乙烯、 硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡或微晶蜡中的一种 或几种。其他辅料包括润湿剂、润滑剂、填充剂、致孔剂或粘合剂中的一种或几种。本发明 的药物层优选使用粘度较大的羟丙基甲基纤维素K4M和硬脂酸作为骨架缓释材料，可以控制 洛索洛芬钠在前期和中期平稳释放；调控层的骨架缓释材料优选使用高粘度的羟丙基甲基纤 维素K4M和低粘度的羟丙基甲基纤维素K100合用，前期可以提供适当的扩散阻力，控制药物 的释放速度，并可随释放时间的延长，调控层逐渐缓慢溶解，对药物层中洛索洛芬钠的释放 阻力逐渐减小，有效地代偿了药物层释放后期速率下降，从而保证在整个释药周期内释放速 率较为恒定，且药物残留很小。

填充剂包括微粉硅胶、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀 粉乳糖混合物、甘露醇淀粉混合物。本发明的洛索洛芬钠骨架缓释片，当骨架缓释材料采用 亲水凝胶骨架材料时，优选微粉硅胶作为填充剂，优点在于同时起到一定的阻滞作用，与骨 架缓释材料共同决定释放行为。

粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮(又名聚维酮，PVP)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的 一种或几种；优选PVP K30的乙醇溶液，例如8％聚维酮K30乙醇溶液，可同时起润湿作用。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、PEG、滑石粉、 淀粉、石蜡中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

致孔剂包括自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、 硫酸钾、硫酸钠之一种或多种，优选乳糖。

作为一个优选的实施方式，本发明的含有调控层的洛索洛芬钠骨架缓释片，其处方如下：

药物层处方：

                                   

处方组成                 1000片

                                   

洛索洛芬钠               90g

羟丙基甲基纤维素K4M      45g-75g

微晶纤维素               30g

乳糖                     50g-60g

硬脂酸                   5g-20g

微粉硅胶                 20g

8％聚维酮K30乙醇溶液     适量

硬脂酸镁                 5g

                                   

调控层处方：

                                   

处方组成                 1000片

                                   

羟丙基甲基纤维素K4M      15g-20g

羟丙基甲基纤维素K100     25g-30g

乳糖                     30g

微粉硅胶                 10g

8％聚维酮K30乙醇溶液     适量

硬脂酸镁                 1g

                                   

作为最优选的实施方式之一，本发明的含有调控层的洛索洛芬钠骨架缓释片，其处方如 下：

药物层：

                                   

处方组成                1000片

                                   

洛索洛芬钠              90g

羟丙基甲基纤维素K4M     60g

微晶纤维素              30g

乳糖                    60g

硬脂酸                  15g

微粉硅胶                  20g

8％聚维酮K30乙醇溶液      适量

硬脂酸镁                  5g

                                   

调控层：

                                   

处方组成                 1000片

                                   

羟丙基甲基纤维素K4M      15g

羟丙基甲基纤维素K100     30g

乳糖                     30g

微粉硅胶                 10g

8％聚维酮K30乙醇溶液     适量

硬脂酸镁                 1g

                                   

本发明所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)药物层：将洛索洛芬钠与药物层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混 合均匀，加入粘合剂制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

2)调控层：将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂制成 湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片，即得本发明所述 含有调控层的骨架缓释片。

如果需要，还可以进行薄膜包衣。

使用本发明所述的具有调控层的新型骨架缓释片技术后，在传统骨架片的基础上增加了 调控层，克服了现有技术中骨架缓释片的缺陷，成功的制备了洛索洛芬钠的8h长效缓释制剂， 所得到的洛索洛芬钠缓释片的释放令人惊奇地表现出良好的效果，在整个释放过程中均保持 合适的释放速度，此外技术简单，只需要普通双层压片技术即可实现，工艺要求低，并且价 格昂贵的缓释材料的整体用量还较单层缓释片低，因而成本低廉。

具体实施方式：

下属实例用来说明本发明的技术方案的具体实施方式，但不用于限制本发明的保护范围。

对照实施例：

对照实施例1：洛索洛芬钠普通单层缓释片

一、处方组成：

                                   

处方组成               1000片

                                   

洛索洛芬钠             90g

羟丙基甲基纤维素K4M    95g

羟丙基甲基纤维素K100   60g

微晶纤维素             30g

乳糖                   60g

硬脂酸                 15g

微粉硅胶               20g

8％聚维酮K30乙醇溶液   适量

硬脂酸镁               5g

                                   

二、制备工艺：

1、取处方量的洛索洛芬钠、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K100、微晶纤维素、 乳糖、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

2、8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过24目筛整粒；

4、加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

5、将上述制备好的颗粒旋转压片机中，压片，即得洛索洛芬钠普通单层缓释片。

三、释放度检测：

检测方法：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ D第一法)，采用溶出度 测定法第一法装置(中国药典2005年版二部附录Ⅹ C)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100 转，依法操作，经1、4、8小时，取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充相同温度、相 同体积的水；取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品溶液。另取经60 ℃五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重的洛索洛芬钠对照品适量，精密称定，加水溶解并制 成每1ml中含洛索洛芬钠约20μg的溶液，作为对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药 典2005年版二部附录Ⅳ A)，在223nm的波长处分别测定吸收度；分别计算出每粒在不同时间 的释放量。本品每粒在1、4、8小时的释放量应分别相应为标示量的15％-45％、45％-75％、80％ 以上。

结果如下表所示：

对照实施例1释放度测试结果

^*n＝6，即6个样品的平均值

结果表明，由于洛索洛芬钠溶解度较大，按照传统工艺制备的单层结构的洛索洛芬钠普 通骨架缓释片，使用了较大量的骨架缓释材料，结果前期释放较好，但是末点8h释放数值偏 低，虽然还在限度内，残留较严重(约15-20％)，未达到理想的释放效果。

对照实施例2：洛索洛芬钠普通单层缓释片

一、处方组成：

                                   

处方组成                1000片

                                   

洛索洛芬钠              90g

羟丙基甲基纤维素K4M     90g

羟丙基甲基纤维素K100    50g

微晶纤维素              30g

乳糖                    60g

硬脂酸                  15g

微粉硅胶                20g

8％聚维酮K30乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                5g

                                   

二、制备工艺：同对照实施例1。

三、释放度测定：方法同对照实施例1，结果如下表所示：

对比实施例2释放度测试结果

^*n＝6，即6个样品的平均值

结果表明，按照传统工艺制备的单层结构的洛索洛芬钠普通骨架缓释片，为了解决对比实施 例1末点残留问题，减小了骨架缓释材料羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K100的 用量，其释放明显偏快，虽然末点无残留，但是前期释放过快，不符合要求。

采用本发明的实施例如下：

实施例1：含调控层的洛索洛芬钠双层片

一、处方

药物层处方：

                                   

处方组成               1000片

                                   

洛索洛芬钠             90g

羟丙基甲基纤维素K4M    75g

微晶纤维素             30g

乳糖                   50g

硬脂酸                 20g

微粉硅胶               20g

8％聚维酮K30乙醇溶液   适量

硬脂酸镁               5g

                                   

调控层处方：

                                   

处方组成               1000片

                                   

羟丙基甲基纤维素K4M    15g

羟丙基甲基纤维素K100   30g

乳糖                   30g

微粉硅胶               10g

8％聚维酮K30乙醇溶液   适量

硬脂酸镁               1g

                                   

二、制备工艺

1、药物层制备工艺：

(1)洛索洛芬钠过60目筛；

(2)称取处方量的洛索洛芬钠、羟丙基甲基纤维素K4M、微晶纤维素、乳糖、硬脂 酸、微粉硅胶，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)用8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过24目筛制粒；

(4)流化床40℃干燥2h；

(5)过24目筛整粒；

(6)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

即得药物层颗粒。

2、调控层制备工艺：

(1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K100、乳糖、微粉硅 胶，置湿法制粒机中混合均匀；

(2)用8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过24目筛制粒；

(3)流化床40℃干燥2h；

(4)过24目筛整粒；

(5)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。

即得调控层颗粒。

3、压片：将两部分颗粒用10mm圆形浅凹冲压成双层片，即得洛索洛芬钠缓释片。

三、释放度检测：方法同对照实施例1，结果如下表所示：：

实施例1 释放度测试结果

^*n＝6，即6个样品的平均值

结果表明：相对于普通的单层亲水凝胶骨架型缓释片，通过增加一层调控层，有效减小 了接近1/2的直接释药表面积，增加药物释放阻力，对前期释放能达到较好的控制效果，同 时由于调控层使用了粘度较小的亲水凝胶型缓释材料羟丙基甲基纤维素K100，随着释放时间 的延长，其缓慢溶解，对药物的释放阻力逐渐减小，有效地代偿了单层凝胶骨架释放后期速 率下降，释放速率较为恒定，释放结果都在限度内，符合要求，且药物残留很小。此外，与 对照实施例相比，价格昂贵的缓释材料的整体用量还较单层缓释片低，因而成本低廉。

实施例2：含调控层的洛索洛芬钠双层片

一、处方

药物层：

                                   

处方组成               1000片

                                   

洛索洛芬钠             90g

羟丙基甲基纤维素K4M    60g

微晶纤维素             30g

乳糖                   60g

硬脂酸                 15g

微粉硅胶               20g

8％聚维酮K30乙醇溶液   适量

硬脂酸镁               5g

                                   

调控层：

                                   

处方组成               1000片

                                   

羟丙基甲基纤维素K4M    15g

羟丙基甲基纤维素K100   30g

乳糖                   30g

微粉硅胶               10g

8％聚维酮K30乙醇溶液   适量

硬脂酸镁               1g

                                   

二、制备工艺：同实施例1

三、释放度检测：方法同对照实施例1，结果如下表所示：：

实施例2 释放度测试结果

^*n＝6，即6个样品的平均值

结果表明：释放很理想，符合要求。

实施例3：含调控层的洛索洛芬钠双层片

一、处方

药物层：

                                   

处方组成             1000片

                                   

洛索洛芬钠           90g

羟丙基甲基纤维素K4M  45g

微晶纤维素           30g

乳糖                 60g

硬脂酸               5g

微粉硅胶             20g

8％聚维酮K30乙醇溶液 适量

硬脂酸镁             5g

                                   

调控层：

                                   

处方组成               1000片

                                   

羟丙基甲基纤维素K4M    20g

羟丙基甲基纤维素K100   25g

乳糖                   30g

微粉硅胶               10g

8％聚维酮K30乙醇溶液   适量

硬脂酸镁               1g

                                   

二、制备工艺：同实施例1。

三、释放度检测：方法同对照实施例1，结果如下表所示：

实施例3 释放度测试结果

^*n＝6，即6个样品的平均值

结果表明：释放度均在限度内，符合要求。