拨云锭药品

摘要

本发明提供了装盛拨云锭药物的容器在制备拨云锭药品中的应用，其中拨云锭药品中的药物包括锭剂和滴眼用溶剂，所述容器包括装盛滴眼用溶剂的药瓶和装盛锭剂的药管。

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体而言，本发明提供了装盛拨云锭药物的容器在制备拨云锭药品中的应用。这样的药物和容器的配合克服了拨云锭药物使用中的缺陷，带来了更安全、更方便等效果。

 

背景技术

拨云锭（Boyun Ding）药物是一种传统中药制剂，具有明目退翳，解毒散结，消肿止痛的功效，主治暴发火眼，目赤肿痛，痧眼刺痛，目痒流泪，翼状胬肉等。该药物分为锭剂和滴眼用溶剂两部分分装，早年间已经列入法定药品标准WS3-B-3875-98-2002中，其中锭剂的配方及制备方法为：

【处方】炉甘石（煅） 50g        冰片 50g        龙胆浸膏 50g   

没药（制） 2.5g                麝香5g         硼砂（煅）12.5g      

芒硝2.5g      玄明粉 2.5g     乳香（制） 2.5g    明矾（煅） 8.3g

【制法】以上十味，除龙胆浸膏外，分别研成极细粉，过筛，混匀，上述粉末加龙胆浸膏搅匀制锭。

其中滴眼用溶剂的配方及制备方法：

【制法】将氯化钠9g、羟苯乙酯0.3g（用少量乙醇溶解）用适量注射用水溶解，再加注射用水至1000ml，灭菌，分装，即得。

标准WS3-B-3875-98-2002也给出了药物标准的使用方法：

【用法与用量】外用，临用时，取本品2锭，加入滴眼用溶剂中，振摇使之溶解，摇匀后即可滴入眼睑内，一日2～4日次。

另外，中国专利200510123572.X没有改变上述标准中的锭剂的配方，仅仅将滴眼用溶剂中的防腐剂——羟苯乙酯用量减少，然而仍旧保持了锭剂和滴眼用溶剂两部分的形式，临用前需要将锭剂加入到滴眼用溶剂中。

现有使用的装盛拨云锭药物（包括锭剂和滴眼用溶剂）的容器根据法定药品标准的标准，包括一个装盛滴眼用溶剂的药瓶和两根装盛锭剂的药管，临用时将两根药管中的锭剂全部倒入药管中，封闭倒入口，让液体从滴液口滴入眼睑内，其中滴液口是药瓶中液体通过截面最小的。该药物的容器一直沿用至今，没有人研究其对装盛并用药拨云锭药物的缺陷，也没有报道启示要对其进行改进。

本发明人十数年来一直致力于拨云锭药物的患者和医疗机构的随访工作，发现，装盛拨云锭药物的容器有缺陷，导致用药时不方便，甚至会给用药安全带来隐患。具体而言，由于滴液口是药瓶中液体通过截面最小的，使用后容易在滴液口附近留下不溶药物颗粒，不但在视觉上给患者带来负面影响，更严重的是，多次使用后颗粒容易累积较大，造成后面的用药（滴眼）过程中会脱落从而进入眼睑内，实际造成一次滴注的药物过量，给患者造成过大眼部刺激，带来用药安全隐患。

本发明人根据长年研究，考察了拨云锭药物的沉积性质以及由于诸如药品使用说明而导致的用药方式对该性质的影响，结合长期随访的实践经验，令人意外地发现，通过调整液体通过截面的面积以及该截面距离滴液口的距离，就可以有效防止上述缺陷。另外，本发明人对容器进一步设计了两层瓶盖，发现容易误打开下层瓶盖，造成药物倒翻甚至大量倒入眼睛而发生危险，因而调整了其中各螺纹的性质，使得误打开无需打开的瓶盖的可能性大大降低，进一步增加了临睡前用药的安全性。再者，本发明人将锭剂的制备过程进行了优化，使得新鲜混合的锭剂和滴眼用溶剂中不会出现超过粒径大于90μm的颗粒，这也能够进一步减少颗粒沉积聚集成大颗粒的可能性。还有，本发明人结合对医院住院医生和患者的用药习惯，对药管数量进行了改进，更方便了不同用药群体的使用，甚至在一定程度上提高了用药疗效。

 

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供新的装盛拨云锭药物的容器在制备拨云锭药品中的应用，其能减少在滴液口附近留下的不溶药物颗粒，降低沉积较大颗粒落入患者眼部的用药风险，降低误打开无需打开的瓶盖的可能性，和/或方便用药。

具体而言，本发明提供了装盛拨云锭药物的容器在制备拨云锭药品中的应用，其中拨云锭药品中的药物包括锭剂和滴眼用溶剂，所述容器包括装盛滴眼用溶剂的药瓶和装盛锭剂的药管，其特征在于，

药瓶包括瓶体(1)、第一瓶盖(2)和第二瓶盖(3)；

瓶体(1)顶端具有凸出的瓶口部件(11)，其中，瓶口部件(11)外周具有外螺纹(111)；

第一瓶盖(2)包括盖体(21)和位于盖体顶端的滴液部件(22)，其中，盖体(21)内具有内螺纹(211)，瓶口部件(11)的外螺纹(111)与盖体(21)的内螺纹(211)相配合，滴液部件(22)外周具有外螺纹(221)，滴液部件(22)顶端凸起有滴液口(222)，盖体(21)内和滴液部件(22)内贯通以使得液体能从滴液口(222)流出，而且滴液部件(22)内具有凸起部件(23)以形成第一瓶盖内最小的液体通过截面，该截面的面积小于滴液口的液体通过截面的面积；

第二瓶盖(3)顶端密封，第二瓶盖内具有内螺纹，而且滴液部件(22)的外螺纹(221)与第二瓶盖的内螺纹相配合；并且，

药管包括管体(41)和管盖(42)。

在本发明中，锭剂由如下生药制成：

炉甘石（煅）、冰片、龙胆浸膏、没药（制）、麝香、硼砂（煅）、芒硝、玄明粉、乳香（制）、和明矾（煅）。制成的方法优选按照药品标准WS3-B-3875-98-2002进行，即：将炉甘石（煅）、冰片、没药（制）、麝香、硼砂（煅）、芒硝、玄明粉、乳香（制）、和明矾（煅）分别研成极细粉，过筛，混匀，然后加龙胆浸膏搅匀制锭。

在本发明中，滴眼用溶剂可以由如下方法制成：将氯化钠、（任选用乙醇溶解的）羟苯乙酯用注射用水溶解，定容，灭菌，分装。

优选在本发明中，锭剂新鲜悬浮于滴眼液溶液中产生的颗粒，其粒径不大于120μm ，优选不大于90μm，即锭剂的颗粒粒径不大于120μm ，优选不大于90μm。理论上，锭剂新鲜悬浮于滴眼液溶液中产生的颗粒，其粒径小于锭剂制成的方法中筛的筛孔，如150目筛，孔径为90μm，能通过该筛的颗粒小于90μm ；200目筛，孔径为75μm，能通过该筛的颗粒小于75μm，这已经超出了理论需要。但是本发明人在实践中发现，由于吸附和积聚效应，锭剂新鲜悬浮于滴眼液溶液中产生的颗粒会更大，经本发明人研究，在锭剂制成的方法中，需要过超过200目的筛才能使得颗粒较小，尤其是粒径不大于90μm时，可以使用250目筛。优选在锭剂制成的方法中，过筛是过大于200目筛，最优选是过250目筛。

优选在本发明中，管体（41）的管口直径小于瓶体(1)的瓶口部件(11)的瓶口。这样，方便将管体（41）中的锭剂倒入瓶体(1)内。

在本发明中，各瓶、管及其贯通部分的内部可供液体流经的横截面（即，水平截面，在竖直摆放时）统称为液体通过截面。经本发明人研究发现，不加约束而直接流到滴液口(222)的方式，非常容易在滴液口(222)周围积聚下颗粒，而通过在滴液部件(22)内设置凸起部件(23)，以形成第一瓶盖内最小的液体通过截面，就可以容易地解决这一问题。该最小的液体通过截面优选为圆形。过小的截面容易造成自身被堵塞，而较大的孔实际弱化了防止积聚的功效，因而经本发明人不懈测试发现，该最小的液体通过截面的直径为0.7~1.5mm，优选为0.8~1.3mm，更优选为0.9~1.1mm，最优选为0.95mm。

在本发明中，该最小的液体通过截面的面积小于滴液口（222）的液体通过截面的面积。滴液口(222)的液体通过截面优选为圆形。过大的滴液口部容易形成滴液液滴，经本发明人研究发现，滴液口(222)的液体通过截面的直径为1.6~2.3mm，优选为1.8~2.2mm，更优选为1.9~2.2mm，最优选为2mm。

进一步地，本发明人发现，该最小的液体通过截面与滴液口（222）的距离过短，会在这两者之间形成颗粒积聚，在用药过程中也有可能会冲出进入患者眼部，造成用药过量；而距离过长，则不方便用药。因此优选在本发明中，最小的液体通过截面顶部与滴液口(222)的距离为3~7mm，优选为3.5~6mm，更优选为4~5mm，最优选为4.5mm。另外优选在本发明中，最小的液体通过截面顶部与滴液口(222)之间的液体通过截面的面积均不小于滴液口(222)的液体通过截面的面积，更加优选最小的液体通过截面顶部与滴液口(222)之间的液体通过截面的面积均等于滴液口(222)的液体通过截面的面积。

进一步地，本发明人发现，由于使用双层瓶盖，尤其是在临睡前黑暗环境下用药，容易误打开第一瓶盖(2)。因此优选在本发明中，瓶口部件(11)的外螺纹(111)和滴液部件(22)的外螺纹(221)的螺旋方向相反。例如，瓶口部件(11)的外螺纹(111)是顺时针螺旋方向，而同时滴液部件(22)的外螺纹(221)是逆时针螺旋方向；反之，瓶口部件(11)的外螺纹(111)是逆时针螺旋方向，而同时滴液部件(22)的外螺纹(221)是顺时针螺旋方向。这样患者熟悉了之后，就不容易打开错误瓶盖了。

如果能使患者在用药过程中能感觉到拧开不同瓶盖的手感有差异，也可以减少了打开错误瓶盖的几率。本发明人组织多人进行测试发现，瓶口部件(11)的外螺纹(111) 上升得比滴液部件(22)的外螺纹(221) 更平缓，则在这样的手感下，患者用药时更容易打开正确的瓶盖。因此优选在本发明中，瓶口部件(11)的外螺纹(111)和滴液部件(22)的外螺纹(221)的螺旋方向相同，而且瓶口部件(11)的外螺纹(111) 上升得比滴液部件(22)的外螺纹(221) 更平缓。

在本发明中，优选外螺纹均为圆柱螺旋线形的螺纹。则在本发明中，螺旋线的直径指螺纹最外端所环绕的圆柱的直径。这样圆柱螺旋线的三维坐标（x,y,z)可用如下公式表示：x=r*cos(θ)，y=r*sin(θ)，z=s*θ/2π，其中r为螺纹外端环绕的圆柱的半径，s为导程。因此，优选在本发明中，瓶口部件(11)的外螺纹(111)和滴液部件(22)的外螺纹(221)的螺旋方向相同，而且瓶口部件(11)的外螺纹(111)的螺旋线的直径:导程的比例大于滴液部件(22)的外螺纹(221)的螺旋线的直径:导程的比例。更加优选，瓶口部件(11)的外螺纹(111)的螺旋线的直径:导程的比例与滴液部件(22)的外螺纹(221)的螺旋线的直径:导程的比例之比值为5.6~6.6：4.65~5.35，更优选为5.9~6.3：4.8~5.2，更加优选为6~6.2：4.9~5.1，最优选为6.1：5。

       另外，优选在本发明中，瓶口部件(11)的外螺纹(111)的螺旋线的直径为10~15mm，优选为11~13mm，更优选为12~12.5mm；和/或，滴液部件(22)的外螺纹(221)的螺旋线的直径为8~12mm，优选为9~11mm，更优选为10~10.5mm。

在本发明中，药瓶和药管可以包装在一个药盒中，形成药品。优选在本发明中，药管为一根或三根。而同时，药瓶为一个。这是因为，根据本发明人的长期跟踪研究发现，如果采用两根或多根药管，一般患者容易遗漏药管，使得用药减量，因此优选在本发明中，药管为一根，而药瓶为一个，其中药管能装盛0.17克锭剂，药瓶能装盛4ml滴眼用溶剂；对于在医院使用，经过专门培训的医护人员不会遗漏，但往往面对病情重的患者，用药量大是主要矛盾，因此优选在本发明中，药管为三根，而药瓶为一个，其中每根药管能装盛0.17克锭剂，药瓶能装盛12ml滴眼用溶剂。这样的优点还在于，能使用同一条生产线生产所有药管。

       

本发明有益效果在于，对于拨云锭药品，能减少在滴液口附近留下的不溶药物颗粒，降低沉积较大颗粒落入患者眼部的用药风险，降低误打开无需打开的瓶盖的可能性，和/或方便用药。

 

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。另外本发明引用的公开文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。

 

附图说明

图1显示了本发明的容器的示意图，其中容器中药瓶的两个外螺纹方向是相同的。

图2 显示了本发明的容器中药瓶的第二瓶盖的纵截面（即，垂直截面）的示意图。

图3显示了本发明的容器的示意图，其中容器中药瓶的两个外螺纹方向是相反的。

 

具体实施方式

以下结合具体的实施例进行说明，其中试剂以及样品均可通过商业渠道获得，实验步骤如有未尽之处，均可参见医药管理部门的相关标准和指引，尤其是《中国药典》的规定，并可以按照商业化的原料、设备的厂商说明来进行。

 

实施例1拨云锭药物的制备

取132公斤龙胆，加水792公斤，浸泡2小时，于92℃加热45分钟，过滤后向滤渣加水约660公斤，于95℃加热45分钟，过滤后向滤渣加水约528公斤，于92℃加热45分钟，过滤，然后合并上述所有过滤步骤所得的滤液，45—65℃加热浓缩至50公斤，得龙胆浸膏。

分别将煅炉甘石、冰片、制没药、麝香、煅硼砂、芒硝、玄明粉、制乳香和煅白矾研成极细粉，过250目筛，取煅炉甘石50公斤、冰片50公斤、制没药2.5公斤、麝香5公斤、煅硼砂12.5公斤、芒硝2.5公斤、玄明粉2.5公斤、制乳香2.5公斤和煅明矾8.3公斤混匀，然后加入上述龙胆浸膏50公斤，并加入水24-26公斤，混合均匀。然后将该混合物于40℃下干燥，制锭（每锭0.17克），获得锭剂。

       另外，将氯化钠9g、羟苯乙酯0.3g溶解于注射用水中，定容至1000ml，灭菌，获得滴眼用溶剂。

抽样将锭剂2锭与滴眼用溶剂8ml混合，摇晃均匀，用显微镜进行粒度测定，未发现有粒径大于90μm的颗粒，这比现有制备方法中会存在粒径大于90μm的颗粒更能有效避免颗粒的沉积增大。

       用现有容器分装后，随访的临床使用数据为：治疗沙眼，总有效率为95.21%；治疗急性卡他性结膜炎，总有效率为91.53%；不良反应率0.18%。

 

实施例2 装盛拨云锭药物的容器在制备药品中的应用1

如图1-2所示，装盛拨云锭药物的容器包括一个药瓶，其能够容纳至少4ml装盛滴眼用溶剂，和一根药管，其能够装盛至少0.17克锭剂。其中：

药瓶包括瓶体1、第一瓶盖2和第二瓶盖3，其中，第一瓶盖2可以盖覆在瓶体1上，第二瓶盖3可以盖覆在第一瓶盖2上。

瓶体1顶端具有凸出的瓶口部件11，其中，瓶口部件11外周具有外螺纹111，其中，外螺纹111的外沿构成圆柱螺旋线，该螺旋线的直径（即所构成的圆柱的直径）为12.2mm，该螺旋线的导程为2mm，直径:导程的比例为6.1。

第一瓶盖2包括盖体21和位于盖体顶端的滴液部件22，滴液部件22顶端凸起有滴液口222，盖体21内和滴液部件22内贯通以使得液体能从滴液口222流出，其中内部贯通的液体通过截面均为圆形；盖体21内具有内螺纹211，瓶口部件11的外螺纹111与盖体21的内螺纹211相配合；滴液部件22外周具有外螺纹221，瓶口部件11的外螺纹111和滴液部件22的外螺纹221的螺旋方向相同，而且外螺纹221的外沿构成圆柱螺旋线，该螺旋线的直径（即所构成的圆柱的直径）为10mm，该螺旋线的导程为2mm，直径:导程的比例为5；而且，滴液部件22内具有凸起部件23以形成第一瓶盖内最小的液体通过截面，该截面的直径为0.95mm，而滴液口222的液体通过截面的直径为2mm，最小液体通过截面顶部与滴液口222之间的液体通过截面形成圆柱体贯通（即其中的各液体通过截面均等于滴液口(222)的液体通过截面的面积，并且该最小的液体通过截面顶部与滴液口222的距离为4.5mm。

第二瓶盖3顶端密封，第二瓶盖内具有内螺纹，而且滴液部件22的外螺纹221与第二瓶盖的内螺纹相配合。

并且，药管包括管体41和管盖42，管盖42可以盖覆在管体41上，而且管体41的管口直径小于瓶体1的瓶口直径。

然后将实施例1制备的滴眼用溶剂分装于药瓶中，每瓶4ml；每根药管装一锭实施例1制备的锭剂，然后将这一个药瓶和一根药管包装于一个药盒中，根据药检部门标准用于临床测试。改进后的临床试验统计数据为：治疗沙眼，总有效率为96.16%；治疗急性卡他性结膜炎，总有效率为93.03%；不良反应率0.09%。这表明，改进的容器能够在一定程度上提高治疗有效率，这得益于药品中只有一个药瓶和一根药管，患者不会少使用药管；不良反应率大幅度下降，这得益于容器的改进，从而使得药物中不溶成份不容易在滴液口聚集，造成局部和暂时的浓度过大；另外在测试中没有报告有患者使用时误打开瓶口造成倒翻的情况发生。

 

实施例3 装盛拨云锭药物的容器在制备药品中的应用2

装盛拨云锭药物的容器包括一个药瓶，其能够容纳至少12ml装盛滴眼用溶剂，和三根药管，每根药管能够装盛至少0.17克锭剂，药瓶和药管可以进一步包装在一个纸盒中。如图3所示，其中：

药瓶包括瓶体1、第一瓶盖2和第二瓶盖3，其中，第一瓶盖2可以盖覆在瓶体1上，第二瓶盖3可以盖覆在第一瓶盖2上。

瓶体1顶端具有凸出的瓶口部件11，其中，瓶口部件11外周具有外螺纹111，其中，外螺纹111的外沿构成圆柱螺旋线。

第一瓶盖2包括盖体21和位于盖体顶端的滴液部件22，滴液部件22顶端凸起有滴液口222，盖体21内和滴液部件22内贯通以使得液体能从滴液口222流出，其中内部贯通的液体通过截面均为圆形；盖体21内具有内螺纹211，瓶口部件11的外螺纹111与盖体21的内螺纹211相配合；滴液部件22外周具有外螺纹221，瓶口部件11的外螺纹111和滴液部件22的外螺纹221的螺旋方向相反；而且，滴液部件22内具有凸起部件23以形成第一瓶盖内最小的液体通过截面，该截面的直径为0.95mm，而滴液口222的液体通过截面的直径为2mm，最小液体通过截面顶部与滴液口222之间的液体通过截面形成圆柱体贯通（即其中的各液体通过截面均等于滴液口(222)的液体通过截面的面积，并且该最小的液体通过截面顶部与滴液口222的距离为4.5mm。

第二瓶盖3顶端密封，第二瓶盖内具有内螺纹，而且滴液部件22的外螺纹221与第二瓶盖的内螺纹相配合。

另外，药管包括管体41和管盖42，管盖42可以盖覆在管体41上，而且管体41的管口直径小于瓶体1的瓶口直径。

然后将实施例1制备的滴眼用溶剂分装于药瓶中，每瓶12ml；每根药管装一锭实施例1制备的锭剂，然后将这一个药瓶和三根药管包装于一个药盒中，根据药检部门标准用于临床测试。改进后的临床试验统计数据为：治疗沙眼，总有效率为95.15%；治疗急性卡他性结膜炎，总有效率为91.68%；不良反应率0.08%。这表明，由于药品中有一个药瓶和三根药管，患者仍旧会少使用药管，因此有效率与实施例1的几乎相同，但是由于增加了容量，特别适合在医院等患者需要大量给药的地方使用；不良反应率大幅度下降，这得益于容器的改进，从而使得药物中不溶成份不容易在滴液口聚集，造成局部和暂时的浓度过大；另外在测试中没有报告有患者使用时误打开瓶口造成倒翻的情况发生。