含碳或氧同位素化合物、制备方法、应用以及组合物

摘要

本发明涉及一种含碳或氧同位素化合物及其制备方法、该含碳或氧同位素的化合物在正电子或其它核素成像中的应用、该含碳或氧同位素的化合物在获得含碳或氧同位素的化合物在有机体内的分布或代谢图像中的应用、包含该含碳或氧同位素化合物的组合物。该含碳或氧同位素的化合物的制备方法为，利用射线照射在含碳或氧化合物上，所述射线的能量为20MeV至430MeV，在不破坏化合物分子结构的情况下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通过光核反应产生碳或氧正电子核素，从而制造得到含碳或氧同位素的化合物。将本发明得到的化合物用于有机体中，可以明确标记化合物在有机体内的分布和代谢状况。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含碳或氧同位素化合物及其制备方法、该含碳或氧同位素的化合物在正电子或其它核素成像中的应用、该含碳或氧同位素的化合物在获得含碳或氧同位素的化合物在有机体内的分布或代谢图像中的应用、包含该含碳或氧同位素化合物的组合物。

背景技术

由正电子发射断层显像(简称为PET)、闪烁分层摄影仪(简称DS)和单光子发射计算机断层显像(简称为SPECT)代表的核医学检查在诊断多种疾病(包括心脏病和癌症)中是有效的。这些技术包括给予病人标记有特定的放射性同位素的药剂(简称为放射性药物)，接着检测从该药剂直接或者间接发射的γ-射线。核医学检查和其他检查技术相比，它不仅对疾病有高度特异性和敏感性，而且具有提供有关病变功能信息的优点。

近年来，公开了一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物，包括[¹⁸F]1-氨基-3-氟代环丁烷羧酸(以下称作[¹⁸F]FACBC)，它已经被设计为新型放射性药物，并且正对它的临床应用进行检验(专利文件1以及非专利文件1和2)。作为用于高度增生性肿瘤的诊断药剂，[¹⁸F]FACBC被认为是有效的，原因是它具有特异地被氨基酸输送剂吸收的特性。

作为生产[¹⁸F]FACBC，包括：提供1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸甲酯作为标记性前体，用放射性氟取代的该前提3位上的三氟甲磺酸基团，和使所得化合物经历酸性条件进行去保护(专利文件1以及非专利文件1和2)。

专利文件1：日本特表专利No.2000-500442。

非专利文件1：Jonathan Mcconathy等人；“Improved synthesis ofanti-[¹⁸F]FACBC：improved preparation of labeling precursor and automatedradiosynthesis.”，Applied Radiation and Isotopes，(荷兰)，2003，58，p.657-666。

非专利文件2：Timothy M.Shoup等人，“Synthesis and Evaluation of[¹⁸F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.”，The Journal of Nuclear Medicine，1999，40，p.331-338。

然而，含有[¹⁸F]的标记化合物，在生产成本方面昂贵，只能够限于有限的一些化合物，即，只有化合物中的某些基团被氟、碳等取代之后才可以进行标记。

发明内容

本申请所要解决的技术问题在于，提供含碳或氧同位素的化合物(也称为含有碳或氧的标记化合物，或者称为标记含碳或氧同位素的化合物，为了简便起见，本发明中简称为含碳或氧同位素的化合物)及其制备方法、该含碳或氧同位素的化合物在正电子成像中的应用、该含碳或氧同位素的化合物在获得含碳或氧同位素的化合物在有机体内的分布或代谢图像中的应用、包含该含碳或氧同位素的化合物的组合物。

为了解决上述技术问题，本发明提供如下的技术方案：

本发明提供的第1个技术方案是，一种含碳或氧同位素的化合物的制备方法，其特征在于，利用高能电子加速器、质子、重离子或中子治疗设备所产生的射线照射在含碳或氧化合物上，所述射线的能量为20MeV至430MeV，在不破坏化合物分子结构的情况下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通过光核反应产生碳或氧正电子核素，从而制造得到含碳或氧同位素的化合物。

通过本发明提供的第1个技术方案，可以对任何含碳或氧化合物进行这样的操作，以产生¹¹C或¹⁵O等正电子核素，从而制造得到含碳或氧等同位素的化合物，将得到的含碳或氧等同位素的化合物注射于有机体中，通过PET等方法来获得含碳或氧同位素的化合物在有机体内的分布和代谢图像，可以明确标记化合物在有机体内的分布和代谢状况。

也就是说，本发明的方法不再仅仅针对于含有¹⁸F等原有的化合物，对于所有的含碳或氧等元素化合物都可以应用该方法，从而可以方便快捷地完成检测。

本发明提供的第2个技术方案是对第1个技术方案的改进，改进之处在于，所述碳或氧正电子核素为¹¹C或¹⁵O，是直接照射含碳或氧化合物产生的。

射线在达到一定能量之后才能够使得含碳或氧等元素化合物中的¹²C形成¹¹C，¹⁶O形成¹⁵O等同位素。碳的同位素和氧的同位素不止一种，这里优选与¹²C和¹⁶O中子数最接近的同位素即可

另外，本发明人发现，只要高能射线的能量在20MeV至430MEV，就可以实现从¹²C形成¹¹C、¹⁶O形成¹⁵O等元素的转变。MeV代表兆电子伏特，是英文“million electron volts”的简写。

本发明提供的第3个技术方案是对第1或2个技术方案的改进，改进之处在于，所述含碳或氧同位素化合物为能够用于人或动物的药物。

阿霉素、头孢哌酮钠、葡萄糖、卟啉和帕米磷酸二钠等所有使用于人或动物的一切药物分别作为经常使用的含碳或氧等元素化合物，都是可以用于本发明的制备方法中的。本发明提供的第4个技术方案是对第1～3个技术方案的任一技术方案的改进，改进之处在于，所述能够用于人或动物的静脉注射药物选自：阿霉素、头孢哌酮钠、葡萄糖、卟啉和帕米磷酸二钠中的至少一种。

本发明的制备方法或者标记含碳或氧等同位素的化合物，还具有如下有益的技术效果：

1、与现有同位素生产方法不同，采用光核反应模式生产¹¹C或O等正电子核素；

2、与现有的标记技术不同，不必用繁琐的标记技术；

3、适用于任何含碳或氧等元素化合物的标记，无化合物结构方面的限制；

4、标记化合物时，无需改变化合物的化学结构；

5、照射后能快速进行正电子成像，操作简便易行；

6、可以同时标记结构不同的化合物组合文库，进行体内高通筛选；

7、¹¹C或O正电子等核素半衰期短，显像后放射性污染低，环保；

8，该技术应用于提供PET、DS等核素检查的药物。

9、该技术应用于药物治疗检测和药物研究开发，大大缩短检测和研发周期和节约成本。

本发明提供的第5个技术方案是一种标记含碳或氧等同位素的化合物，该标记含碳或氧等同位素的化合物是利用第1～4个技术方案的任一制备方法所制备得到的。

通过上述方法制备得到的标记含碳或氧等同位素的化合物，将该标记含碳或氧等同位素的化合物注射于有机体中通过PET等方法来或者标记含碳或氧等同位素的化合物在有机体内的分布和代谢图像，可以明确标记化合物在有机体内的分布和代谢状况。

本发明提供的第6个技术方案是一种含有标记含碳或氧等同位素化合物的组合物，包括第5个技术方案所述的标记含碳和氧等同位素的化合物。

本发明提供的第7个方案是对第6个技术方案的改进，改进之处在于，还包括药学上可以接受的载体或者赋形剂。为了药学上的需要或者检查上的需要，上述组合物优选还包括药学上可以接受的载体或者赋形剂。

本发明的提供的第8个技术方案是利用第5个技术方案所述的含碳或氧等同位素的化合物在正电子等成像中的应用。

在正电子等成像中的应用过程中，可以包括药学上可以接受的载体或者赋形剂。

本发明提供的第9个技术方案是利用第9个技术方案所述的含碳或氧等同位素的化合物在获得含碳或氧等同位素的化合物在有机体内的分布或代谢图像中的应用。

通过本发明提供的技术方案，可以对任何含碳或氧等元素的化合物进行照射20-430MeV的X射线、质子、中子、和重离子射线，以产生¹¹C或¹⁵O等正电子核素，从而制造得到含碳或氧等同位素的化合物，将得到的含碳或氧等同位素化合物注射于有机体中通过PET等方法来获得含碳或氧等同位素化合物在有机体内的分布和代谢图像，可以明确化合物在有机体内的分布和代谢状况。

具体实施方式

为了使得本领域的技术人员能够更加清楚直观地了解本发明的技术方案，下面将结合实施例进行具体的说明。

首先，说明本发明的原理。

本发明的原理是：所有有机化合物、生物分子都含碳原子(¹²C原子)等元素，当X线、中子、质子和重离子射线等能量达到一定程度(通常要求20MeV以上)，光子能将光子俘获截面大的¹²C或¹⁶O原子核内的一个中子敲除，形成¹¹C或¹⁵O等正电子核素，此过程称为光核反应(光核反应式如下)。经过光核反应，化合物自然标记了¹¹C等正电子核素，形成了标记化合物，而化合物的结构没有发生任何改变。¹¹C或¹⁵O等正电子核素通过俘获周边电子，以两个方向相反的511KeV的gamma光子(γ光子)释放能量，成对的gamma光子可以通过正电子显像设备显像。

光核反应式：¹²C(gamma，n)¹¹C

下面介绍本发明中对含碳等元素的化合物进行标记的一般过程。

对含碳等元素化合物进行标记的一般过程包括：将要标记的含碳等同位素的化合物，或者化合物组合物，置于样品合格的包装物中，注意样本不能含水。将样本置于铅罐等器皿内内，放置于射线束流出口处。打开铅罐盖子或置于专门设置内，用20MeV以上最好为30MeV以上的射线，照射剂量根据所需量来确定。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

本实施例关于抗肿瘤药物阿霉素对心肌损伤的实验。

本实施例的具体过程为：取3mg阿霉素，50MeV照射30Gy(戈瑞)，照射后荧光分析阿霉素结构未发生任何改变。照射后，阿霉素分子上的¹²C原子转变为¹¹C正电子核素，¹⁶O原子转变为¹⁵O正电子核素，将带有¹¹C正电子核素和¹⁵O正电子核素的阿霉素通过SD大鼠(远交群大鼠)尾静脉注射后，可以观察到心脏聚集阿霉素。

实施例2

本实施例关于抗炎药物的体内分布研究

头孢哌酮钠是一种亲炎症病灶抗生素，50MeV照射30Gy后，头孢哌酮钠分子上的¹²C原子转变为¹¹C正电子核素，¹⁶O原子转变为¹⁵O正电子核素，将¹¹C和¹⁵O标记的头孢哌酮注射体内，PET/CT(CT是计算机断层显像的简称)显示在有炎症的SD大鼠的右腿明显聚集头孢哌酮，而正常对照的左腿几乎无头孢哌酮分布。

实施例3

本实施例关于葡萄糖在大鼠体内的代谢研究

葡萄糖是为机体提供能量的主要化合物之一，50MeV照射30Gy后，葡萄糖分子上的¹²C原子转变为¹¹C正电子核素，¹⁶O原子转变为¹⁵O正电子核素，将¹¹C和¹⁵O标记的葡萄糖注射体内，PET/CT显示心肌、骨骼肌、肝脏代谢葡萄糖，代谢产物通过肾脏排出到膀胱。

实施例4

本实施例关于体内卟啉合成显像研究

卟啉在机体内发挥着重要功能，了解卟啉在机体内合成情况对研究机体生理、生化和疾病有重要意义。5-ALA是卟啉合成的前体化合物，50MeV照射30Gy后，5-ALA分子上的¹²C原子转变为¹¹C正电子核素，¹⁶O原子转变为¹⁵O正电子核素，将¹¹C和¹⁵O标记的5-ALA注射体内，PET/CT显示肝脏是卟啉合成的主要脏器。

5-ALA的结构式如下：

实施例5

本实施例关于骨骼代谢的研究

膦酸类化合物能参与骨骼代谢，修复骨骼损伤，缓解炎症作用，因此起到止痛效果。博宁是临床常用的骨止痛药物。50MeV照射30Gy后，博宁分子上的¹²C原子转变为¹¹C正电子核素，¹⁶O原子转变为¹⁵O正电子核素，将¹¹C和¹⁵O标记的博宁注射体内，PET/CT显示博宁主要分布于骨骼中。

从以上实施例可以看出，对于各种药物在有机体内的分布情况，利用本发明的标记含碳化合物均可以进行成像，为药物开发和临床诊断提供了便利条件。

在本发明中，可以单独使得化合物中的¹²C原子转变为¹¹C正电子核素，或者单独使得化合物中的¹⁶O原子转变为¹⁵O正电子核素，只要适当调整转变的条件即可。只要能够达到标记的效果，就没有特殊的要求。