头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂

摘要

本发明涉及一种头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。该晶体粒径为1～5μm，其组合物为由头孢特仑新戊酯晶体30～120g、淀粉15～65g、羟丙纤维素5～20g、羧甲淀粉钠10～45g、硬脂酸镁0.1～2g和适量的纯水制成的素片进行包衣得到。本发明采用超声波和微乳液复合使用的方法制备出了粒径为1～5μm的晶体，使头孢特仑新戊酯能以较快的速度从药物中释放出来，提高药物溶出度，从而改善生物利用度，而且本发明方法可实现头孢特仑新戊酯与表面活性剂的分离与纯化；其组合物由于含有所述晶体，改善了药物溶出度，提高了生物利用度。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种头孢特仑新戊酯晶体、其制备方法及含 有该晶体的组合物片剂。

背景技术

头孢特仑新戊酯，英文名：Cefteram Pivoxil，异名：头孢特仑酯，商品名：托米仑 (Tomiron)，化学名(+)-(6R，7R)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[(5- 甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.2]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯，分 子式C₂₂H₂₇N₉O₇S₂，分子量593.63。本品为难溶于水的固体，熔点：约110℃，固态下光热 稳定性较好，溶液中不稳定，遇酸、碱迅速分解。

本品为第三代口服头孢菌素，为头孢特仑经酯基结构修饰的前体药物，自身活性较弱， 口服吸收后经酯酶水解生成活性头孢特仑而产生抗菌活性。对柠檬酸菌属、沙雷菌属及肠 杆菌属等革兰阴性和阳性菌有光谱抗菌作用。临床主要用于链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、 克雷白菌、变形杆菌及流感嗜血杆菌等引起的感染，如咽喉炎、扁桃腺炎、支气管炎、肺 炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、中耳炎及猩红热等。本品成人用量 50mg-100mg(效价)/次，3次/日；儿童每日9mg-18mg(效价)/kg，分3次服。头孢特仑 酯生物利用度低，并且受进食的影响，空腹时的生物利用度为14％，进食时为16％，这与 其溶解性差、遇酸分解的特性有一定关系。现阶段有关头孢特仑酯给药技术的研究主要集 中于口服各种制剂。

但是由于头孢特仑新戊酯难溶于水，溶出缓慢。中国专利申请200510021071.0公开了 一种注射用头孢特仑组合物，它包括下述组分：作为活性成分的头孢特仑或其可药用盐和 作为助溶性成分的助溶剂；所述助溶剂为碱性氨基酸，或碱金属的无机酸盐，或碱金属的 有机酸盐，或碱土金属的无机酸盐，或碱土金属的有机酸盐；头孢特仑或其可药用盐与助 溶剂之间的配比按重量份计为1∶0.05～20。由于适量助溶剂的加入，使得该头孢特仑组合 物成为易溶药物，具有很好的水溶性，作为注射药物使用，可充分发挥活性头孢特仑的抗 菌作用，克服现有头孢特仑酯口服剂的缺陷能用于头孢特仑酯的全部适应症。

中国专利申请200710003963.7提供了头孢特仑酯环糊精包合物的药物组合物，其基本 组成包括：A)头孢特仑酯，和B)药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自B-环糊精或 其衍生物中的一种或多种。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明的包合物明 显增加了药物的溶解度和稳定性，同时具有较低的溶血刺激性和高的活性。

可见，上述方法均是采用加入一种药用辅料来改善头孢特仑酯溶解性或稳定性的。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须 经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度 极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。头孢特仑酯难溶于水， 遇酸易分解，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度，使得临床使用上受到了很大的 限制。

本发明人从头孢特仑新戊酯原料药入手，采用超声波法制备出了一种粒径很小的头孢 特仑新戊酯晶体，并进一步将所得的头孢特仑新戊酯晶体加入药学上可接受的辅料制备成 头孢特仑新戊酯组合物片剂，通过与普通的头孢特仑新戊酯片进行生物利用度的比较，惊 喜地发现本发明的头孢特仑新戊酯晶体所制备的头孢特仑新戊酯组合物片剂的生物利用度 要明显优于普通的头孢特仑新戊酯片。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢特仑新戊酯晶体，并惊喜地发现该晶体可使头孢 特仑新戊酯能以较快的速度从药物中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用 度。

本发明的第二目的在于提供一种头孢特仑新戊酯晶体的制备方法，该方法采用超声波 和微乳液复合使用的方法制备出了粒径为1～5μm的头孢特仑新戊酯晶体，而且制备过程中， 可以方便地实现头孢特仑新戊酯与表面活性剂的分离与纯化，表面活性剂及有机溶剂也可 方便地回收利用。

本发明的又一目的在于提供一种含有本发明所述头孢特仑新戊酯晶体或者采用本发明 所述方法制得的头孢特仑新戊酯晶体的头孢特仑新戊酯组合物片剂及其制备方法。该组合 物中由于含有粒径很小的头孢特仑新戊酯晶体，从而改善了药物溶出度，提高了生物利用 度，而且该药物组合物片剂的稳定性也很好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢特仑新戊酯晶体，其特征在于，所述的头孢特仑新戊酯晶体的粒径为1～5μm。

根据前述的头孢特仑新戊酯晶体，其中，所述的头孢特仑新戊酯晶体用粉末X射线衍射 测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.0°、12.9°、17.5°、 20.9°、23.2°、24.0°、25.9°、28.5°、30.4°、31.0°、32.1°、33.5°、36.0°、38.1°、42.5 °和44.3°处显示出特征衍射峰。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢特仑新戊酯晶体的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离出 头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液加水洗涤离心操作，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚 乙烯吡咯烷酮，真空干燥。

根据前述的制备方法，其中，步骤2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为0.05～ 0.3mol·L^-1；步骤3)中所述超声场的功率为0.1～0.3KW，所述的超声为超声1～3分钟，所 述的离心为在9000～11000r·min^-1的条件下离心，所述的洗涤离心操作为重复洗涤离心操作 2～4次，所述的真空干燥为真空干燥8～12h。

本发明还提供一种含有本发明前述的头孢特仑新戊酯晶体或采用本发明前述的制备方法 制得的头孢特仑新戊酯晶体的头孢特仑新戊酯组合物片剂。

本发明所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：a)由头孢特仑新戊酯晶体和药用辅料制 成的素片；和b)由药用辅料制成的包衣层。

本发明所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂，其中，所述素片中的药用辅料为淀粉、羟丙 纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和纯水。

本发明所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂，其中，所述包衣层中的药用辅料为丙烯酸树 脂E30D、聚乙二醇6000和吐温-80。

优选的，本发明所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：

a)由下列成分制成的素片：

b)由下列成分制成的包衣层：

更优选的，所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：

a)由下列成分制成的素片：

b)由下列成分制成的包衣层：

或者所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：

a)由下列成分制成的素片：

b)由下列成分制成的包衣层：

其中头孢特仑新戊酯晶体的量以C₁₆H₁₇N₉O₅S₂计。

本发明还进一步提供所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂的制备方法，该方法工艺简单、 方便、可行、重现性好；采用该方法制得的头孢特仑新戊酯组合物片剂体外溶出优良，其 生物利用度高。

本发明所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂的制备方法包括如下步骤：

1)素片的制备

将所述用量的淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别粉碎过筛，备用；将头孢 特仑新戊酯晶体与经粉碎过筛后的淀粉、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠进行干混，干混后加入 纯水湿混，湿混后，湿混切割，得湿颗粒；将湿颗粒进行干燥，得到干颗粒；将干颗粒进行 整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得头孢特仑新戊酯素片；

2)包衣

将步骤1)所得的素片放入包衣锅中进行包衣得到所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂。

以下详细描述本发明：

头孢特仑新戊酯酯难溶于水，遇酸易分解，而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢 而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果 药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程 度就有可能存在问题。头孢特仑新戊酯的上述性质大大影响了药物的溶出效果和生物利用 度，使得临床使用上受到了很大的限制。

本发明人长期致力于原料药头孢特仑新戊酯及其药用组合物的研究中，在对头孢特仑 新戊酯原料药的研究过程中采用超声波和微乳液复合使用的方法制备出了粒径为1～5μm的 头孢特仑新戊酯晶体，该晶体为一种超细微晶，可使头孢特仑新戊酯能以较快的速度从药 物中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用度。因此，本发明的第一目的就 在于提供一种头孢特仑新戊酯晶体。

本发明所提供的头孢特仑新戊酯晶体的粒径为1～5μm。

本发明分别对所得的头孢特仑新戊酯晶体和现有技术的头孢特仑新戊酯(富山化学工 业株式会社(日本)提供)进行溶解试验，结果表明头孢特仑新戊酯晶体的溶解速度明显 快于现有技术的头孢特仑新戊酯。

本发明所述的头孢特仑新戊酯晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角 表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.0°、12.9°、17.5°、20.9°、23.2°、24.0°、25.9°、 28.5°、30.4°、31.0°、32.1°、33.5°、36.0°、38.1°、42.5°和44.3°处显示出特征衍射峰。

现有技术报道了在头孢特仑酯的最后合成步骤中加入乙醚析出结晶的方法，本发明人对 该方法所制得的头孢特仑酯也用粉末X射线衍射法测定法测定，得到的X-射线粉末衍射图与 本发明不同。

本发明同时提供上述头孢特仑新戊酯晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离出 头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液加水洗涤离心操作，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚 乙烯吡咯烷酮，真空干燥。

引入超声波的结晶过程简称为超声结晶。超声结晶是利用超声波的能量控制工业结晶过 程的方式。结晶是一个复杂的过程，对它的控制，特别是当遇到有机化合物时的控制，通常 是十分困难的。利用超声波可以对成核和生长过程进行控制，从而使结晶过程更加优化，并 获得不引入超声波无法得到的产品。

本发明采用超声波和微乳液复合使用的方法制备出了粒径为1～5μm的头孢特仑新戊酯 晶体，并经粉末X射线衍射测定法测定表明本发明所制备的头孢特仑新戊酯晶体为一种新的 晶型结构。

本发明所述的制备方法中，步骤2)中所述的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为0.05～ 0.3mol·L^-1；步骤3)中所述超声场的功率为0.1～0.3KW，所述的超声为超声1～3分钟，所 述的离心为在9000～11000r·min^-1的条件下离心，所述的洗涤离心操作为重复洗涤离心操作 2～4次，所述的真空干燥为真空干燥8～12h。

超声波的频率、超声时间……对产品的粒度等有较大的影响，本发明经过大量的试验得 出在上述条件下可以得到本发明的晶体。

本发明进一步将所得的头孢特仑新戊酯晶体加入药学上可接受的辅料得到了一种头孢特 仑新戊酯组合物片剂，经试验表明该组合物片剂具有较好的稳定性和溶出度，可明显提高其 生物利用度。

本发明所提供的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：a)由头孢特仑新戊酯晶体和药用辅料 制成的素片；和b)由药用辅料制成的包衣层。

所述素片中的药用辅料为淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和纯水。

所述包衣层中的药用辅料为丙烯酸树脂E30D、聚乙二醇6000和吐温-80。

优选的，本发明所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：

a)由下列成分制成的素片：

b)由下列成分制成的包衣层：

更优选的，所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：

a)由下列成分制成的素片：

b)由下列成分制成的包衣层：

或者所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂包括：

a)由下列成分制成的素片：

b)由下列成分制成的包衣层：

其中头孢特仑新戊酯晶体的量以C₁₆H₁₇N₉O₅S₂计。

本发明一方面对上述的头孢特仑新戊酯组合物片进行了稳定性试验，其结果表明稳定性 良好；另一方面，本发明还对所得的头孢特仑新戊酯片进行了药物动力学及生物利用度的研 究，其结果表明本发明的头孢特仑新戊酯片具有较好的生物利用度。

本发明所提供的头孢特仑新戊酯组合物片可采用本领域常用的方法制成头孢特仑新戊酯 素片后再进一步包衣得到头孢特仑新戊酯片。

本发明优选采用如下方法：

1)素片的制备

将所述用量的淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别粉碎过筛，备用；将头孢 特仑新戊酯晶体与经粉碎过筛后的淀粉、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠进行干混，干混后加入 纯水湿混，湿混后，湿混切割，得湿颗粒；将湿颗粒进行干燥，得到干颗粒；将干颗粒进行 整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得头孢特仑新戊酯素片；

2)包衣

将步骤1)所得的素片放入包衣锅中进行包衣得到所述的头孢特仑新戊酯组合物片剂。

本发明所提供的方法工艺简单、方便、可行、重现性好；采用该方法制得的头孢特仑新 戊酯组合物片剂体外溶出优良，其生物利用度高。

本发明所述的制备方法中，其中，步骤1)中的淀粉过120目筛，羟丙纤维素过80目筛， 羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过100目筛。

步骤1)中所述的干混为干混10min，所述湿混为湿混3min，所述湿混切割为湿混切割 2min。

步骤1)中所述的干燥为在温度65℃下烘干17～20min。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的头孢特仑新戊酯晶体可使头孢特仑新戊酯能以较快的速度从药物 中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用度；

(2)本发明所提供的头孢特仑新戊酯晶体的制备方法采用超声波和微乳液复合使用的 方法制备出了粒径为1～5μm的头孢特仑新戊酯晶体，而且制备过程中，可以方便地实现头 孢特仑新戊酯与表面活性剂的分离与纯化，表面活性剂及有机溶剂也可方便地回收利用；

(3)本发明所提供的含有本发明所述头孢特仑新戊酯晶体或者采用本发明所述方法制 得的头孢特仑新戊酯晶体的头孢特仑新戊酯组合物片剂由于含有粒径很小的头孢特仑新戊 酯晶体，改善了药物溶出度，提高了生物利用度，而且该药物组合物片剂的稳定性也很好。

附图说明

图1为本发明头孢特仑新戊酯晶体的X射线粉末衍射图谱(XRD)；

图2为18名受试者口服头孢特仑新戊酯试验制剂和参比制剂100mg后头孢特仑的平均 血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制 本发明。

【实施例1】头孢特仑新戊酯晶体的制备

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离 出头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液加水洗涤离心操作，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附 的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥，即得头孢特仑新戊酯晶体。

所制得的头孢特仑新戊酯晶体的粒径为1μm，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2 °衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.0°、12.9°、17.5°、20.9°、23.2°、24.0°、 25.9°、28.5°、30.4°、31.0°、32.1°、33.5°、36.0°、38.1°、42.5°和44.3°处显示出特征 衍射峰(见图1)。

【实施例2】头孢特仑新戊酯晶体的制备

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0.05mol·L^-1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在功率为0.1KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续 超声1分钟，在9000r·min^-1的条件下高速离心分离出头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液加 水洗涤离心操作2次，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥8h， 即得头孢特仑新戊酯晶体。

所得头孢特仑新戊酯晶体的粒径为5μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图与实施例1的一致。

【实施例3】头孢特仑新戊酯晶体的制备

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0.3mol·L^-1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在功率为0.3KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续 超声3分钟，在11000r·min^-1的条件下高速离心分离出头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液 加水洗涤离心操作4次，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥12h， 即得头孢特仑新戊酯晶体。

所得头孢特仑新戊酯晶体的粒径为3μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图与实施例1的一致。

【实施例4】头孢特仑新戊酯晶体的制备

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0.2mol·L^-1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在功率为0.2KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续 超声3分钟，在10000r·min^-1的条件下高速离心分离出头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液 加水洗涤离心操作3次，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥10h， 即得头孢特仑新戊酯晶体。

所得头孢特仑新戊酯晶体的粒径为4μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图与实施例1的一致。

【实施例5】头孢特仑新戊酯晶体的制备

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0.1mol·L^-1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在功率为0.15KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继 续超声1.5分钟，在9800r·min^-1的条件下高速离心分离出头孢特仑新戊酯超粉体，去上清 液加水洗涤离心操作3次，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥 11h，即得头孢特仑新戊酯晶体。

所得头孢特仑新戊酯晶体的粒径为2μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图与实施例1的一致。

【实施例6】头孢特仑新戊酯晶体的制备

1)将头孢特仑新戊酯粉体溶于丙酮溶剂中配成头孢特仑新戊酯溶液作为分散相；

2)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水配成0.25mol·L^-1聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为分散介质；

3)在功率为0.2KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续 超声2分钟，在10000r·min^-1的条件下高速离心分离出头孢特仑新戊酯超粉体，去上清液 加水洗涤离心操作3次，以除去头孢特仑新戊酯表面吸附的聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥9h， 即得头孢特仑新戊酯晶体。

所得头孢特仑新戊酯晶体的粒径为5μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图与实施例1的一致。

【制剂实施例1】头孢特仑新戊酯组合物片剂的制备

制备工艺：

1)素片的制备

将所述用量的淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁分别粉碎过筛，其中淀粉过120 目筛，羟丙纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过100目筛备用；将实施例1所制得 的头孢特仑新戊酯晶体与经粉碎过筛后的淀粉、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠加入高速混合制 粒机中，密封高速干混10min，加入纯水湿混3min，湿混后切割2min，得湿颗粒；将制作的 湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘干17～20min，得干颗粒；将干颗粒加入整粒 机中进行整粒，整粒后加入硬脂酸镁，压片，即得头孢特仑新戊酯素片；

2)包衣

a)将所述用量的聚乙二醇6000溶于所述用量的丙烯酸树脂E30D、吐温-80和纯水中， 得到包衣液溶液；

b)将步骤1)所得的素片放入包衣锅中，将包衣液溶液喷洒到素片上进行包衣得到所述 的头孢特仑新戊酯组合物片剂。

【制剂实施例2】头孢特仑新戊酯组合物片剂的制备

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是头孢特仑新戊酯用的是实施例2所制备的头孢 特仑新戊酯晶体。

【制剂实施例3】头孢特仑新戊酯组合物片的制备

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是头孢特仑新戊酯是实施例3所制备的头孢特仑 新戊酯晶体。

【制剂实施例4】头孢特仑新戊酯组合物片的制备

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是头孢特仑新戊酯用的是实施例4所制备的头孢 特仑新戊酯晶体。

【制剂实施例5】头孢特仑新戊酯组合物片的制备

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的头孢特仑新戊酯用的实施例5所制备的头孢特仑 新戊酯晶体。

【制剂实施例6】头孢特仑新戊酯组合物片剂的制备

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是头孢特仑新戊酯用的是实施例2所制备的头孢 特仑新戊酯晶体。

【制剂实施例7】头孢特仑新戊酯组合物片剂的制备

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是头孢特仑新戊酯用的是实施例3所制备的头孢 特仑新戊酯晶体。

试验例1

处方筛选试验

该试验例为本发明头孢特仑新戊酯片的处方筛选试验。

处方筛选的详细过程：

处方一，处方量的头孢特仑新戊酯，加上淀粉做稀释剂，羧甲基淀粉钠做崩解剂，纯 水做湿润剂，润滑剂用硬酯酸镁。结果，片子的外观可以，片子的硬度和溶出都不理想。

处方二，把淀粉的量减少，增加羟丙基纤维素促进崩解，用纯水做湿润剂增加硬度， 其他不变。结果，片子的外观，硬度都可以，只是溶出值不高。

处方三，为了进一步保证质量，把羟丙基纤维素的量增加到0.75g，其他不变。结果， 片子的外观，硬度，溶出都很好。

试验例2

稳定性试验

(1)影响因素试验

考察项目：性状、溶出度、水分、含量测定及有关物质。放置条件：照中国药典2005 年版二部附录X IX C药物稳定性试验指导原则试验。将本发明制剂实施例1的头孢特仑新 戊酯组合物片分别在高温、高湿和强光照射环境下试验，照以上考察项目对样品进行考察。

(1.1)光照试验：

取本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯组合物片置于4500LX下光照10d，分别于第 五天、第十天取样测定各项指标，测定结果与0d结果相比较。

(1.2)高温试验：

将本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯组合物片分别置于60℃、40℃恒温条件下放 置10d，分别于第五天、第十天取样测定各项指标，测定结果与0d结果相比较。

(1.3)高湿试验：

将本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯组合物片置于25℃、RH92.5％恒湿条件下放 置10d，分别于第五天、第十天取样测定各项指标，测定结果与0d结果相比较。影响因素 试验结果(见表1)。

表1、影响因素试验结果

结论：头孢特仑新戊酯组合物片剂影响因素试验结果表明：在强光、60℃高温条件下 放置本品，其药粉的外观颜色有颜色由白色逐渐的变黄现象，有关物质略有增加，其它各项 指标均未见有变化，提示本品应避免光照和高温环境中保存。40℃高温条件下药粉的颜色 没有变化，其它各项指标均未见有变化，样品保持稳定。高湿条件下经检测各项指标均未 见有变化，样品保持稳定。

(2)加速试验

取本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯组合物片3批(090910、090911、090912)，按 市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、 3、6月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果(见表2)。

表2、加速试验测定结果

上述试验结果表明，本品3批在温度为25±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置 12个月，经取样检测，各项指标无明显变化，说明本品在此条件下稳定。

(3)长期试验

取本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯组合物片3批(090910、090911、090912)， 市售包装，于温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％放置12个月，分别于0、3、6、9、 12月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果(见表3)。

表3、长期试验测定结果

上述试验结果表明，本品3批在温度为25±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置 12个月，经取样检测，各项指标无明显变化，说明本品在此条件下稳定。

结论：头孢特仑新戊酯组合物片剂稳定性试验的影响因素考察结果表明：头孢特仑新 戊酯组合物片剂在光照、高温、高湿度的条件下在其外观、含量、释放度和降解产物检查 中与0d相比无明显变化，各项指标均合格。加速试验和长期试验的结果进一步表明：头孢 特仑新戊酯组合物片有很好的化学稳定性及物理稳定性。

对本发明其它实施例所制备的头孢特仑新戊酯组合物片剂也进行了相同的试验，其获 得的结果相似。

比较例1

该比较例参照“头孢特仑酯药物动力学及生物利用度研究”(中南药学2006年4月第4 卷第2期)比较了供试制剂(本发明制剂实施例1的头孢特仑新戊酯组合物片)与参比制 剂(采用本发明制剂实施例1的处方和制备工艺制得，所不同的是所用的头孢特仑新戊酯 为现有技术的头孢特仑新戊酯，即富山化学工业株式会社(日本)提供)的头孢特仑新戊 酯)的药代动力学。

18名受试者口服100mg头孢特仑新戊酯试验制剂和参比制剂后，头孢特仑平均血药浓 度-时间曲线见图2。

从头孢特仑的平均血药浓度-时间曲线可以看出，受试制剂的C_max优于参比试剂，采用 梯形法计算出AUC，结果表明受试制剂的AUC也优于参比试剂。

对本发明其它实施例所制备的头孢特仑新戊酯组合物片剂也进行了相同的试验，其获 得的结果相似。

比较例2

该比较例参照“头孢特仑新戊酯片溶出度测定方法研究”(齐鲁药事，2008年第27卷 第3期)的方法进行溶出度考察。

供试制剂：头孢特仑新戊酯片(按照本发明制剂实施例2自制)，规格：0.1g(以头孢 特伦计)，批号：090617、090618、090619；

参比制剂1：头孢特伦新戊酯片(自制)，采用本发明制剂实施例2的处方和制备工艺 制得，所不同的是所用的头孢特仑新戊酯为现有技术的头孢特仑新戊酯，即富山化学工业 株式会社提供的头孢特仑新戊酯(乙醚结晶，mp127～128℃)；

参比制剂2：头孢特伦新戊酯片(进口富山龙)，规格：100mg(以头孢特仑计)，富山 化学工业株式会社生产，批号：KD9408，分装批号：TKT00709。

参照“头孢特仑新戊酯片溶出度测定方法研究”(齐鲁药事，2008年第27卷第3期) 的方法，取供试制剂、参比制剂1及参比制剂2，测定其溶出曲线，结果见下表4。

表4

从表4可以看出，供试制剂的三批样品与参比制剂相比具有更好的溶出性，在5min和 10min时的溶出度数值明显高于参比制剂，可见采用本发明所制备的头孢特仑新戊酯晶体制 备的头孢特仑新戊酯片具有更加优良的溶出度，头孢特仑新戊酯能以较快的速度从药物中 释放出来。

该比较例也进一步证实，本发明所提供的头孢特仑新戊酯晶体是与现有技术不同的晶 体。

对本发明其它实施例所制备的头孢特仑新戊酯片也进行了上述相同的比较试验，其获 得的结果相似。