一种从1,2,4-三氮唑取代物中除去1,3,4-三氮唑取代物的方法

摘要

本发明涉及一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于：向混有1，3，4-三氮唑取代物的1，2，4-三氮唑取代物中加入烷基化剂进行烷基化反应，待至少70％的1，3，4-三氮唑取代物转化为其盐形式，停止反应，再通过萃取将1，2，4-三氮唑取代物与所述烷基化反应产生的盐分离。本发明为分离1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物提供了一种全新的思路，利用该方法可大大降低已有结晶法进行提纯时1，2，4-三氮唑取代物的损失，提高1，2，4-三氮唑取代物的收率，降低了生产成本。

说明书

技术领域

本发明涉及一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方 法。

背景技术

1，2，4-三氮唑取代物广泛用于医药和农药领域，通常使用1，2，4-三氮唑与烷 基化试剂进行烷基化反应转化而得。烷基化试剂可以是具有离去基团的式(IIa) 化合物或式(IIb)表示的环氧乙烷，其中：X代表离去基团，例如可以为C₁-C₆烷基，卤素，C₁-C₆的烷氧基，C₁-C₃的卤代烷基；R′，R″，R″′代表烃基， 其未被取代或被卤素取代。

在上述两种烷基化试剂下，都生成两种产物：作为主要产物的1，2，4-三氮 唑取代物(IIIa或IIIb)和作为副产物的1，3，4-三氮唑取代物(IVa或IVb)(C. Temple，J.A.Montgomery，Triazoles Vol.37 of Heterocyclic Compounds， Editors：A.Weissberger and E.C.Taylor J.Wiley and Sons，New York，1981， page 5)。为了得到高纯度的最终产品，必须将1，3，4-三氮唑取代物从1，2，4-三 氮唑取代物中除去。

欧洲专利EP 143379和EP 143384报道了一种在极性溶剂和高温条件下， 利用碱将1，3，4-三氮唑取代物(IVb)转化为1，2，4-三氮唑取代物(IIIb)的方法。 由于需要高温和副反应的发生，在实际应用中该方法只限于戊唑醇的制备。另 外，诸如EP 296745，GB 2198436以及论文Molecules 6，481-495(2001)也公开 了将1，3，4-三氮唑取代物(IV)转化为1，2，4-三氮唑取代物(III)的方法，但这些 方法均需要高温且存在副反应，这使得这些方法在工业应用上没什么用处。

结晶法是提纯1，2，4-三氮唑取代物的传统方法，利用1，3，4-三氮唑取代物 与1，2，4-三氮唑取代物或其形成的盐在特定溶剂中的溶解度的差异，来使二者 相分离。非常遗憾的是，目前为止，并未发现特别有效的结晶溶剂，这导致在 采取结晶法提纯时，大量(40％～60％)的1，2，4-三氮唑取代物跟随1，3，4-三 氮唑取代物一起溶解在母液中损失掉。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种从1，2，4-三 氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法，提高1，2，4-三氮唑取代物的收 率。

为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：

一种从1，2，4-三氮唑取代物中除去1，3，4-三氮唑取代物的方法，其特征在于： 向混有1，3，4-三氮唑取代物的1，2，4-三氮唑取代物中加入烷基化剂进行烷基化反 应，待至少70％的1，3，4-三氮唑取代物转化为其盐形式，停止反应，再通过萃取 将1，2，4-三氮唑取代物与所述烷基化反应产生的盐分离。

根据本发明的一个方面，所述1，2，4-三氮唑取代物、1，3，4-三氮唑取代物分 别具有式(IIIa)和式(IVa)所示的结构，

其中，R’代表烃基，其未被取代或被卤素取代。

根据一个具体方面，所述1，2，4-三氮唑取代物为戊菌唑。

根据本发明的又一方面，所述1，2，4-三氮唑取代物、1，3，4-三氮唑取代物还 可以分别具有式(IIIb)和式(IVb)所示的结构，

其中，R”和R”’独立地为氢；烃基，其未被取代或被卤素取代。

根据本发明，所述的烷基化剂可以为选自卤代烃、磺酸盐、硫酸酯盐及磷 酸酯盐中的一种或多种的组合。例如烷基化剂可以为1-溴丁烷、苄氯或硫酸二 甲酯。

烷基化反应一般在0℃～200℃下进行，优选在20℃～150℃，更优选50℃～ 80℃。

本领域所属技术人员根据具体的1，2，4-三氮唑取代物的结构，来确定合适的 烷基化反应条件。例如对于某些1，2，4-三氮唑取代物，烷基化反应最好在溶剂中 进行，有时还需要加入一些添加剂例如催化剂来使反应更好地进行。

根据本发明，烷基化反应一般在常压下进行，但有时候需要在高压或者是 负压下进行，这均是本领域所属技术人员根据具体情况可作出的选择。例如如 果采用低沸点的烷基化试剂比如氯甲烷或溴甲烷，为了避免烷基化试剂的损耗， 高压是很有必要的。

本发明加入的烷基化试剂的量不是特定的，例如可以是稍微过量的，在这 种情况下，当70％以上的1，3，4-三氮唑取代物转化为其盐后，可通过降温停止反 应，以及加入诸如氢氧化钠、胺类或其它试剂来除去过量的烷基化试剂。

优选地，烷基化试剂的量在满足能够使得至少70％以上的1，3，4-三氮唑取代 物被转化为其盐形式的前提下，少于1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物 总量的1摩尔当量。在这种方式下，当烷基化试剂基本转化完全后，反应自动 停止，可直接进行后续的萃取步骤。萃取的一个具体实施过程为：反应结束后， 加入水和有机溶剂，萃取分层，共萃取2-4次，合并各次萃取的有机层，洗涤， 有机层降温至晶体析出，过滤，烘干得到1，2，4-三氮唑取代物。最优选的是，加 入的烷基化试剂相对于1，3，4-三氮唑取代物是稍微过量的，例如二者摩尔比为 1.05～1.1∶1，如此，使得基本全部的1，3，4-三氮唑取代物被转化为盐，而非常 少的1，2，4-三氮唑取代物参与烷基化反应，从而在使1，3，4-三氮唑取代物最大化 除去的同时，尽可能减少1，2，4-三氮唑取代物的损失。

根据本发明，根据实际情况，可采用已有的提纯方法对本发明方法处理后 的1，2，4-三氮唑取代物进行进一步的提纯。

由于采用以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：

已知1，2，4-三氮唑取代物、1，3，4-三氮唑取代物均能与烷基化试剂反应转 化为1，3-双取代的三氮唑盐，但是出乎意料的，二者进行烷基化反应的速率完 全不同，具体的说，1，3，4-三氮唑取代物转为1，3-双取代三氮唑盐的反应速度 远远快于1，2，4-三氮唑取代物的反应速率，本申请正是利用二者进行烷基化反 应速率的差异，使1，2，4-三氮唑取代物中的1，3，4-三氮唑取代物的大部分转化 为其盐，而此时1，2，4-三氮唑取代物基本还没有或只有非常少量的发生了反 应，进而利用1，2，4-三氮唑取代物与烷基化反应产生的盐之间极性的差异，通 过萃取即可实现分离。分离后的产物中1，2，4-三氮唑取代物的纯度大幅提高， 而1，3，4-三氮唑取代物的含量大幅降低，因而，能够很容易地通过已有的提纯 方法进行提纯获得高纯度1，2，4-三氮唑取代物。综上，本发明为分离1，2，4-三 氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取代物提供了一种全新的思路，利用该方法可大大 降低已有结晶法进行提纯时1，2，4-三氮唑取代物的损失，提高1，2，4-三氮唑取 代物的收率，降低了生产成本。

具体实施方式

典型的提纯1，2，4-三氮唑取代物的方法是找到有用的溶剂结晶析出1，2，4- 三氮唑取代物或者是1，2，4-三氮唑取代物形成的盐，而1，3，4-三氮唑取代物溶 解在母液里。但是有大量的1，2，4-三氮唑取代物跟随1，3，4-三氮唑取代物一起 溶解在母液里损失掉，不管使用什么溶剂，母液里含有的40％-60％的1，2，4- 三氮唑取代物目前仍然要浪费掉。

本发明方法则可使用这些浪费的母液，通过除去大部分1，3，4-三氮唑取代 物，使1，2，4-三氮唑取代物被浓缩，再结合已知的提纯方法如结晶法即可获 得高纯度的1，2，4-三氮唑取代物，因此，本发明方法可显著减少1，2，4-三氮唑 取代物在提纯过程中的损失，提高产品收率。

虽然1，2，4-三氮唑取代物与1，3，4-三氮唑取代物转化为1，3-双取代的三氮 唑盐的反应大家都知道，但是我们惊喜的发现两者反应速度完全不同，1，3，4- 三氮唑取代物(IV)转为1，3-双取代三氮唑盐(VI)的反应速率度k₂远远大于 1，2，4-三氮唑取代物(III)转为其盐(V)的速率k₁，本发明旨在将大部分1，3，4-三 氮唑取代物(IV)转为盐((VI)，而在这个过程中，1，2，4-三氮唑取代物(III)基本 保持不反应或仅少量发生反应。

其中：

R-X代表烷基化试剂，X代表离去基团；R代表饱和或不饱和烃基；有用 的烷基化试剂包括但不限于卤代烃、磺酸盐、硫酸酯盐或磷酸酯盐等。

烷基化反应通常需要一种溶剂或是一个混合物，有时还需要挑选一些添加 剂加入，比如碱、催化剂或其它的物质。烷基化反应的温度范围为0℃～200 ℃进行，优选在20℃～150℃。反应一般在常压下进行，但有时候需要在高压 或者是负压下进行。

当大部分1，3，4-三氮唑取代物转化后，降温停止反应，加入任何一种试剂 (比如氢氧化钠、胺类或其它)来除去过量的烷基化试剂。

另一种更加简单的方法是加入不足1，2，4-三氮唑取代物和1，3，4-三氮唑取 代物总量的1摩尔当量的烷基化试剂。在这种方式下，当1，3，4-三氮唑取代物 基本转化完全或者是在烷基化试剂与大量1，2，4-三氮唑取代物反生反应以前反 应停止。

烷基化反应之后，通过萃取的方式可以把1，2，4-三氮唑取代物与1，3-双取 代三氮唑盐分离出来，由于1，3-双取代三氮唑盐(V)和(VI)具有更高的极性， 通过水洗或者水与添加剂的混合物进行洗涤，很容易从反应液中提取出来。添 加剂的作用应该是能提高1，3-双取代三氮唑盐(V)和(VI)在水层的溶解度或 者是提高1，2，4-三氮唑取代物在有机层的溶解度的物质。

下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应 仅限于这些实施例。

实施例1

将34.1g由50wt％戊菌唑(60mmol)与50wt％1，3，4-异构体组成的混合物与 8.9g(65mmol)1-溴丁烷混合，加热至90℃保温反应6h，反应结束，加入100ml 水和140ml正葵烷，萃取分层，水层再加入70ml正葵烷在72℃第二次萃取，合 并的有机层再加入30ml水在70℃水洗分层，有机层降温结晶，7℃过滤，烘干 得到6.06g戊菌唑，收率35％，熔点：61.0℃。

实施例2

将30g由50wt％戊菌唑(52.8mmmol)与50wt％1，3，4-异构体组成的混合物、 120ml正葵烷、7.3g(57.9mmol)硫酸二甲酯加热至60℃保温3h，反应结束加 入80ml水进行萃取分层，水层加入180ml正葵烷在70～75℃第二次萃取分层， 合并的有机层再加入30ml水在70～75℃进行水洗分层，有机层使用旋转蒸发器 在负压下进行浓缩，得到14.7g戊菌唑油状物(气谱面积归一法，含量99％)。 油状物溶解在100ml正葵烷中，加入晶种，降温结晶，1℃过滤，烘干得到9.9g 戊菌唑，收率66％，熔点：60.5℃。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技 术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护 范围之内。