高比活度的Sn-117M组合物及其制备方法

摘要

比活度大于100Ci/g Sn的高比活度

说明书

技术领域

本发明涉及医学上有用的放射性同位素，且尤其涉及不加载体(NCA)的锡的放射性同位素和制备NCA的锡的放射性同位素的方法。

背景技术

由于可利用有效地使放射性载体(vector)浓缩或局限在靶部位处，而在非靶组织内是低吸收量的新的药物靶向方法，因此发射β颗粒的放射性同位素于核医学、肿瘤学和介入性心脏学中的应用正快速增加。这样，从放射性同位素的衰变释放的能量可以被局限用于杀死靶部位处的细胞，诸如肿瘤细胞。就此而言，使用这样的放射性药物已经显示出有效地治疗多种肿瘤和癌症。

据报道，美国每年约320000例新发的骨癌病例。螯合到二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)中的^117mSn(Sn⁴⁺)的络合物已经作为目前无法医治的且致命的转移性骨癌的骨疼痛缓解剂而用于临床试验。^117mSn络合物并不像麻醉药物那样使患者昏昏入睡，并向转移性骨肿瘤提供选择性辐射，而几乎不向骨髓提供辐射。因此，^117mSn络合物并不会干扰骨髓抗感染的能力且不会干扰血凝结。

^117mSn的核物理和生化特性已经使其能够有用地应用于核医学中。放射性同位素^117mSn具有相对短的14天半衰期，158keV(87％)的γ发射和高产率的具有126keV(64％)、152keV(26％)和129keV(11％)能量的短程转化电子(short-range conversion electron)。

如果放射性同位素结构的比活度得到增大且如果结构可以被设计为专门靶向感兴趣的部位，那么可以改进发射诸如β颗粒的颗粒的放射性同位素的有效性。然而，比活度通常受到可利用的同位素的生产方法和随后的纯化方法的限制。因此，本领域承认需要医学上有用的具有高比活度的放射性核素，它们是可靶向的且对健康组织或器官具有很少的或没有影响。

一种用于产生放射性同位素^117mSn的常规方法是在核反应器中通过热中子俘获[¹¹⁶Sn(n，γ)^117mSn]或非弹性中子散射[¹¹⁷Sn(n，n′，γ)^117mSn]反应而进行的“直接”法。由于非放射性靶原子和放射性产物原子在化学上不可分，所以放射性^117mSn被大量的锡的靶同位素稀释。因此，此过量的非放射性锡原子表现得像载体，这固有地降低了样品的比活度。对作为靶的97％或更大富集的^117mSn，已经使用热中子[¹¹⁷Sn(n，n′，γ)^117mSn]获得了高达约20到约23Ci/g的最大比活度。这显著低于约82000Ci/g的理论上可能的比活度，由此为改进留下了很大的空间。此外，更长寿命的¹¹³Sn同位素可以由热中子“直接”法产生，且具有天然存在的¹¹²Sn同位素杂质。放射性¹¹³Sn同位素具有115天的半衰期以及392keV(64％)和255keV(2％)的两种能量更高的γ射线。放射性¹¹³Sn同位素通常被认为对核医学应用是有害的，这是因为可能延长了患者暴露于辐射。

相反地，存在好几种产生NCA^117mSn的已知方法。例如，利用非锡的靶原子的反应可以采用质子引起的，³He-颗粒引起的或α颗粒引起的对镉和铟靶的反应。已知诸如¹¹⁴Cd(³He，γ)、¹¹⁴Cd(α，n)、¹¹⁶Cd(³He，2n)、¹¹⁶Cd(α，3n)、¹¹⁵In(d，γ)、¹¹⁵In(3He，p)和¹¹⁵In(α，pn)的许多反应导致形成NCA^117mSn，但通常伴有产生一些量的¹¹³Sn放射性同位素和其他副产物。

而且，除了产生放射性同位素的方式，产生具有高比活度的NCA^117mSn的另一个主要障碍是不存在使^117mSn与靶材料分离的有效方法。众所周知使用常规的分离方法，诸如色谱法或萃取难以有效地分离少量期望的物质与大得多的基质，即去除主体(debulking)。一直以来，正是此放射性核素纯化的方面引起载体的使用，由此导致样品的比活度降低，这是因为来自载体的非放射性靶原子的稀释。

因此，鉴于前述内容，存在对产生和分离适合使用在放射性药物中的NCA，高比活度的^117mSn的需求。

发明内容

根据本发明的实施方案，一种物质的组合物，其包括具有大于100Ci/gSn的比活度的^117mSn，并且Cd的质量对Sn的质量的比小于15000∶1。

根据本发明的另一个实施方案，一种包括高比活度的^117mSn的产品是通过下述方法制备的，该方法包括使同位素富集的¹¹⁶Cd暴露于具有约30MeV至约60MeV的入射动能的α-颗粒离子束，将一部分¹¹⁶Cd靶转化成^117mSn以形成辐射材料。溶解辐射材料以形成含有^117mSn和¹¹⁶Cd的中间溶液。通过如下操作经由离子交换色谱法使^117mSn与¹¹⁶Cd分离，即，制备离子交换树脂柱，将中间溶液装载到离子交换树脂柱上，用洗脱液从离子交换树脂柱洗脱^117mSn和¹¹⁶Cd以及收集从离子交换树脂柱排放的洗脱液的至少一部分。

根据本发明的另一个实施方案，一种包括高比活度的^117mSn的产品是通过下述方法制备的，该方法包括使同位素富集的¹¹⁶Cd暴露于具有约30MeV至约60MeV的入射动能的α-颗粒离子束，将¹¹⁶Cd靶的一部分转化成^117mSn以形成辐射材料。溶解辐射材料以形成含有¹¹⁶Cd和^117mSn的中间溶液。经由在有机溶剂层与水层之间分配中间溶液来使^117mSn与¹¹⁶Cd分离。

根据本发明的另一个实施方案，一种制备高比活度的^117mSn组合物的方法包括使同位素富集的¹¹⁶Cd靶暴露于具有约30MeV至约60MeV的入射动能的α-颗粒离子束，将一部分¹¹⁶Cd靶转化成^117mSn以形成辐射材料。溶解辐射材料以形成含有^117mSn和¹¹⁶Cd的中间溶液。通过以下操作经由离子交换色谱法使^117mSn与¹¹⁶Cd分离，即，制备离子交换树脂柱，将中间溶液装载到离子交换树脂柱上，用洗脱液从离子交换树脂柱洗脱^117mSn和¹¹⁶Cd以及收集从离子交换树脂柱排放的洗脱液的至少一部分。

根据本发明的另一个实施方案，一种制备高比活度的^117mSn组合物的方法包括使同位素富集的¹¹⁶Cd靶暴露于具有约30MeV至约60MeV的入射动能的α-颗粒离子束，将¹¹⁶Cd靶的一部分转化成^117mSn以形成辐射材料。溶解辐射材料以形成含有¹¹⁶Cd和^117mSn的中间溶液。经由在有机溶剂层与水层之间分配中间溶液来使^117mSn与¹¹⁶Cd分离以产生富集^117mSn的产物。

附图说明

被结合到本说明书中且构成本说明书一部分的附图阐释了本发明的多个实施方案，且连同上面给出的本发明的大体描述和下面给出的实施方案的详细描述起到解释本发明实施方案的作用。

图1是简化的靶的横截面图。

图2是图1所示的靶层的横截面图。

图3是具有内部和外部靶设置的简化的回旋加速器的示意图。

具体实施方式

本文描述的方法和过程提供了以商业上可行的收率来产生和分离NCA^117mSn组合物，且该组合物具有未能通过本领域已知的其他方法实现的高比活度。简要地说，该过程包括制备包括富集镉(¹¹⁶Cd)的薄层的一个或多个靶。用α颗粒束辐射包括富集¹¹⁶Cd的靶来形成^117mSn。将受辐射的镉层溶解在强酸中并使溶液经过纯化过程以使期望的^117mSn与受辐射的靶的基质分离。

图1描绘了靶10的横截面，靶10包括薄层的靶材料12、任选的阻挡层13和基材14。选择靶材料12的组成以与具有范围在约20MeV到约60MeV的能量的α颗粒反应以形成适用于诊断或治疗放射性药物的放射性核素。在一个实施方案中，同位素富集的镉用于制备NCA，高比活度的^117mSn。在特定的实施方案中，同位素富集的镉的同位素是¹¹⁶Cd，其可以经历核反应¹¹⁶Cd(α，3n)^117mSn以产生NCA，高比活度的^117mSn。

靶材料12优选是商业上尽可能化学纯的。使用具有最少量的化学杂质的靶材料有利于随后分离和纯化感兴趣的放射性核素。为了产生以高比活度为特征的NCA^117mSn，靶材料应该具有最少量的载体(即，锡)杂质和/或其他化学杂质。这些类型的杂质可能难以以化学方式与产物分离。例如，靶材料可以是具有大于99.9wt％元素纯度且大于98％同位素纯度的富集¹¹⁶Cd。

支撑靶材料12的基材14优选主要由化学上惰性的且可与靶材料12分离以允许回收和循环靶材料12的材料组成。另外，阻挡层13和基材14包括的材料应该是与随后的辐射期间产生的期望的放射性核素可分离的。基材14优选具有至少约等于靶材料12的熔点和导热率的熔点和导热率。要考虑的一个额外的方面是使阻挡层13和基材14只产生最少量的放射性副产物。镉具有321℃的熔点(m.p.)和97W/mK的导热率(k)。在一个实施方案中，基材主要由铜组成，铜具有约1085℃的熔点和401W/mK的导热率。在其他实施方案中，基材14可以主要由铝(m.p.＝660℃，k＝237W/mK)或银(m.p.＝961℃，k＝429W/mK)组成。此外，基材14的构型(如，形状、厚度等)可以呈许多几何构型存在。通常，基材14被成形以有利于使用在特定的靶夹持器且优选足够厚以在辐射期间为靶材料12提供足够的机械支撑。

在基材14的表面14a上形成靶材料12层之前，可以将一个或多个额外的层，诸如阻挡层13应用至表面14a。阻挡层13的厚度可以从数微米至数十微米的范围。阻挡层13的有用的特性可以包括在随后通过蚀刻剂去除靶材料12期间用作下面的基材14的保护层。当去除靶材料12时，此特性抑制基材14沥滤到蚀刻剂中。另外，阻挡层13可以抑制靶材料和所产生的^117mSn吸收到基材14的表面14a上。此特性防止活度的损失。因此，用于阻挡层13的示例性材料优选是对与诸如盐酸的强酸蚀刻剂反应来说惰性的或动力学上慢的。例如，阻挡层13可以由像镍、铑或金的合适材料制备。

可以通过多种方法将阻挡层13和靶材料12的层形成在表面14a上，诸如电镀。电镀可通过本领域技术人员已知的任何沉积技术实现，以获得期望的靶材料的面密度。例如，待电镀的富集¹¹⁶Cd的面密度的范围在约50mg/cm²到约70mg/cm²。举一个实例，被电镀的富集¹¹⁶Cd的面密度是约55mg/cm²。

靶材料12的富集¹¹⁶Cd层的最佳厚度可以根据所使用的特定靶材料、带电颗粒束能和电流以及在随后的辐射期间靶材料12相对于带电颗粒束的方位来变化。然而，一般来说，垂直于靶材料12的表面12a所测量的靶材料12的层厚度T优选足以产生投影厚度T_eff，该投影厚度足以使背衬材料14的活化最低。厚度的优化还可以考虑诸多因素，诸如每单位质量的靶材料12的成本和在辐射期间从靶材料12向基材14传热的效率。如图2所示，投影厚度T_eff指辐射期间在撞击离子束16的行进方向测得的靶层的厚度。投影厚度可以根据垂直厚度t和靶材料12的表面12a相对于离子束16的路径被定向的角度θ来确定。一般而言，对回旋加速器来说，对定位在内部的靶来说，角度θ可以在约0.5°到约2°之间变化，而对定位在外部的靶来说，角度θ可以在约5°到约25°之间变化。

靶材料层的最佳厚度可以通过计算足以将靶材料12的出口侧的α颗粒束动能降低至期望水平的厚度T来确定。如上所述，优选使背衬材料14以及任何阻挡层(如果存在的话)的过度活化程度最低。例如，在一个实施方案中，将靶材料12的出口侧的α颗粒束动能降低至约20MeV。鉴于这些，有效厚度T_eff是约300μm至约450μm，这对应于入射α颗粒离子束角度θ等于10°且动能为47.3MeV时约50μm至约80μm的厚度T。这些范围可以基于其他因素变化，这些因素诸如材料成本、传热考虑和工艺的总收率。

通过冷却介质流来冷却正在受辐射的靶10。冷却介质的温度和流速受到控制以将暴露的靶层表面12a的温度保持在低于约200℃。例如，暴露的靶层表面12a的温度在150℃到200℃之间。流量传感器可以与加速器互锁，使得如果冷却介质流被降低至低于预设点之下，那么加速器关闭。

靶材料12受到正离子(在此情形中是α颗粒)的加速器束流辐射以形成感兴趣的放射核素。特定的加速器设计可以包括，如轨道加速器，诸如回旋加速器，或线性加速器。

参考图3，可以使用回旋加速器20来实现靶的辐射。回旋加速器20在两个半圆形扁平金属圆柱或D形物24内部以螺旋路径22加速α颗粒，所述两个半圆形扁平金属圆柱或D形物24被置于扁平真空室26内以产生离子束16。两个D形物24被连接至高频交流电压(未显示)。D形物24和真空室26被置于磁体(未显示)的两极之间，使得磁场对构成离子束16的α颗粒操作以将α颗粒限制到D形物24内部的扁平螺旋路径22。在D形物24之间的间隙30处，α颗粒因D形物24之间的电势差而经历加速。离子束16源于回旋加速器20的中心处的离子源，并且当离子在D形物24内向外螺旋时，每一次横跨D形物24之间的间隙，它们就获得恒定增加的能量。可以存在内部束靶的两个大体位置；靶可以被置于偏转电极32之前或之后。靶10′可以被定位在真空室26内部且在偏转电极32之前，或在通过偏转电极32从螺旋路径22将离子束16提取到真空室内之后，如靶10表示的那样定位。

离子束16可以被产生在低或中等能量的加速器内，正如本文使用的，该加速器包括这样的加速器，即能够产生具有约30MeV到约60MeV范围内的入射动能和至少约10μA范围的离子束电流的α颗粒的离子束。

然而，加速器不需要能够产生覆盖全部能量范围和电流范围的离子束。加速器可以产生超过60MeV的离子束能量，只要加速器能够产生约30MeV到约60MeV范围内的离子束。用于本发明的任何特定实施方案的离子束电流并不限于任何具体量。相反，特定能量或能量范围的离子束电流通常将受到加速器能力和/或传热考虑因素的限制。此外，离子束电流能够足以产生足够用于放射性药物成像或治疗剂或组合物的临床应用的量的放射性核素(以居里进行测量)。

离子束16可以在大致匹配，但略小于靶层表面积的撞击面积上撞击靶10。考虑到传热因素，靶层表面积和匹配的离子束冲击或撞击面积优选尽可能的小。例如，靶层表面积可以是7.5cm×2.5cm、11cm×2cm或12.4cm×1.6cm。

靶10受辐射的时间量可以是变化的。以特定的离子束电流辐射靶核素通常可以持续足以产生期望的放射性数量或放射性量的感兴趣的放射性核素的时间，所述放射性数量或量足够用于制备适于临床应用的放射诊断剂和放射治疗剂或组合物。所需要的时间将根据引起的核反应、离子束能量和离子束电流来变化。通常，辐射时间可以在4到24小时之间变化。

一般而言，轰击结束时的^117mSn组合物的比活度显著超过由如上所述的“直接”法提供的近饱和点，约20到约23Ci/g Sn。为了在商业上可行，α颗粒轰击富集¹¹⁶Cd的靶应该提供轰击结束(EOB)时大于100Ci/g Sn的比活度的^117mSn组合物。在一个实施例中，比活度可以是EOB时约500Ci/g Sn至约25000Ci/g Sn。举另一个实施例中，比活度可以是EOB时约800Ci/g Sn至约20000Ci/g Sn。举又一个实施例中，比活度可以是EOB时约1000Ci/g Sn至约5000Ci/g Sn。

放射性这一性质可以影响NCA^117mSn产物的比活度。在α颗粒轰击富集靶层12结束时，停止从¹¹⁶Cd产生^117mSn。同时，^117mSn持续衰变，以14.0天的半衰期衰变至稳定的¹¹⁷Sn。因而，放射性衰变影响最终分离的产物的比活度。此外，在任何确定EOB之后的比活度时，从EOB至处理的延迟时间、进行纯化方法、样品制备的时间、输送时间等都应该被考虑在内。

在辐射之后，通过强酸溶液溶解靶层12来蚀刻靶10，由此使靶层12与基材14分离并产生含有¹¹⁶Cd、^117mSn和靶基质内产生的其他放射性核素以及诸如镍、铁、铅、阻挡层材料或基材材料的其他可能杂质的中间溶液。此中间溶液可以被诸如沉淀剂、氧化剂或配体(诸如螯合剂)的试剂处理以促进纯化。强酸可以包括，如盐酸、硝酸或氢溴酸。处理剂可以包括，如过氧化氢、溴水、溴酸盐或高酸。靶层12可以被溶解在盐酸中并被过氧化氢处理。可选择地，中间溶液可以在纯化之前被蒸干或接近干燥。

为了用作药剂，放射性核素必须满足某种纯度准则。这样，包括^117mSn的中间溶液的化学纯度可以经由多种方法来实现以提供富集^117mSn和减少镉和其他杂质的产物。蒸馏、沉淀、萃取或离子交换柱色谱法全都是用于分离具有足够的药物纯度的富集^117mSn的产物的通常可应用的方法。可以使用蒸气压高于镉的氯化物和存在于靶基质中的其他元素的氯化物的SnCl₄来实现蒸馏纯化。与诸如铁的其他金属共沉淀可以用于分离锡。可以使用两种不混溶的溶剂，诸如异己酮和水溶液来进行液-液萃取。柱色谱法使用离子交换树脂作为固定相可能是有效的。

离子交换色谱法适于获得期望纯度的^117mSn。用于形成分离柱的离子交换树脂可以在使用之前用氧化剂进行预处理。例如，被制浆在合适溶剂中的离子交换树脂的混合物可以被氧化剂溶液处理，由此形成预处理的树脂。预处理树脂可以抑制离子交换树脂的还原活性。例如，若未进行此预处理，则样品中的Sn⁴⁺型可能因离子交换树脂而被还原成Sn²⁺型，而随后可能变得难以从树脂洗脱Sn²⁺。从热力学观点看，氧化剂或氧化性试剂必须至少具有比0.15V正的标准还原电势，Sn⁴⁺到Sn²⁺的还原电势是0.15V。在一个实施方案中，具有约1.4V的标准还原电势的溴酸盐用于预处理离子交换树脂。

在一个实施例中，在9N盐酸中将从Bio-Rad Laboratories，Hercules，California购得的AG1X4树脂制浆以形成混合物。在搅拌树脂浆料时，添加固体NaBrO₃以预处理树脂。之后，可以用预处理过的树脂制备离子交换树脂柱。

溶解的靶层样品可以被装载到预处理过的树脂柱上且用诸如0.1NHNO₃或其他强酸的稀释溶液的合适的流动相洗脱。可以收集洗脱过的流动相的级分，正如本领域的技术人员通常进行得那样。洗脱之后，在基于成像或治疗目的使用放射性同位素之前，可以浓缩含有富集^117mSn的产物的级分。含有纯度不足的^117mSn的任何级分，诸如受到基材材料或靶材料污染的那些级分可以被收集、浓缩并进行另一个纯化过程。根据本发明的实施方案制备的富集NCA^117mSn的产物具有先前由“直接”法无法获得的比活度且具有适于医学应用的纯度水平，所述医学应用诸如为放射性药物或成像组合物。

应注意，富集^117mSn的产物的比活度是轰击结束时存在的比活度、自轰击结束时流逝的时间、处理期间任何引入样品中的冷锡及所述产物的制品的函数。因此，鉴于放射性衰变的性质，限制轰击结束与实际使用之间的时间是有优势的。如果期望具有某一范围的比活度的样品，那么必须考虑轰击之后的时间延迟、处理时间和输送时间。

根据本发明的实施方案制备的高比活度的NCA^117mSn的产物可以用于治疗或诊断目的。可以使用高比活度的NCA^117mSn产物结合诸如螯合剂或靶向分子的配体来制备放射性药物组合物。例如，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)可以用于形成具有高比活度的NCA^117mSn的放射性药物组合物。

正如本文中使用的，配体可以是结合至中心金属的原子、离子或分子，且通常包括一个或多个电子的形式供体。金属-配体结合可以从共价到离子性更强。此外，金属-配体键级可以从1个到3个。螯合剂是双齿或多齿配体且通常是有机化合物。螯合剂通过称为络合的过程与金属形成螯合络合物，在螯合过程中，金属离子与螯合剂的两个或更多个原子结合。靶向分子是一种配体，其显示了对期望的生物靶的亲和力或选择性。生物靶可以包括特定的细胞类型、受体、抗原等。示例性的靶向分子包括其他类型的配体，诸如蛋白、抗体等。在一些情形中，药物配体可以是由两种或更多种配体物质的组合(诸如，共价结合到螯合剂的抗体)获得的复杂的结构。

当根据本发明的实施方案制备的高比活度的NCA^117mSn产物将被用于制备放射性药物组合物时，金属配料是应该被考虑的额外的方面。过量水平的诸如镉的金属杂质可以与配体对^117mSn的期望结合相竞争，或者干扰或抑制配体对^117mSn的期望结合。此外，应理解，金属杂质的水平可以根据所选择的纯化方法来变化。在一个实施方案中，富集NCA^117mSn的产物具有小于5000mg/L的镉浓度和小于15000∶1的Cd质量对Sn质量的比。在另一个实施方案中，富集NCA^117mSn的产物具有小于1000mg/L的镉浓度和小于1000∶1的Cd质量对Sn质量的比。在又一个实施方案中，富集NCA^117mSn的产物具有小于50mg/L的镉浓度和小于100∶1的Cd质量对Sn质量的比。

在高比活度的NCA^117mSn产物中以毫居里(mCi)测量相对于^117mSn的量的金属杂质水平是方便的。金属杂质可以包括，但不限于镉、铁、铜、铅、镍和锌。例如，适用于放射性药物组合物的根据本发明的实施方案制备的高比活度的NCA^117mSn产物的一种样品具有小于20μg/mCi的镉含量、小于2μg/mCi的铁含量且存在于样品中的其他每一种金属小于3μg/mCi、每一种金属。

可以使用本文公开的高比活度的NCA^117mSn产物来制备一种合适的放射性药物组合物，^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)，其是用于治疗骨肿瘤和与骨癌相关的疼痛。在离子交换柱色谱纯化之后，含有富集^117mSn的产物的级分可以被浓缩至干燥且残余物被溶解在最少量的浓盐酸中以形成^117mSnCl₄的溶液。可以添加诸如冷金属锡的还原剂以将Sn⁴⁺还原成Sn²⁺的氧化态，因而形成^117mSnCl₂的溶液。可以以DTPA对^117mSnCl₂约为1～3的摩尔量将固体DTPA添加到此^117mSnCl₂的溶液中。例如，DTPA对^117mSnCl₂的摩尔量可以是约1到约1.2。在允许DTPA与^117m SnCl₂反应以形成^117mSn(Sn²⁺)DTPA之后，可以通过暴露于空气或通过用氧化剂(诸如过氧化氢)处理将溶液从^117mSn(Sn²⁺)DTPA氧化成^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA。^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA络合物可以作为固体被分离。

^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA络合物固体可以被溶解在水中且任选地被加热，如在沸水浴中，以有利于进一步络合。温度应该是足以促进络合，而不会破坏期望的产物。这种温度范围的实例在优选约90℃到约100℃之间的沸水浴中来实现。如果实施加热步骤，那么在使用之前可以将^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA溶液冷却至约室温。可以将含有^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA的溶液的pH调节至约3到约5之间，优选约4到约4.5之间。可以再次加热和冷却溶液。

在所得到的药物组合物^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA中，DTPA对^117mSn(Sn⁴⁺)的摩尔比可以为约3到约1之间。即，在药物组合物中，对每摩尔^117mSn(Sn⁴⁺)(或全部的锡)来说，将存在约1到约3摩尔与^117mSn(Sn⁴⁺)螯合或呈未螯合形式的DTPA。例如，对每摩尔^117mSn(Sn⁴⁺)来说，所得到的药物组合物^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA可以包含约1到约1.2摩尔的DTPA。

药物组合物^117mSn(Sn⁴⁺)DTPA可以任选地包括添加的等渗介质，诸如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸盐林格注射液或本领域已知的其他介质。药物组合物还可以包括添加的稳定剂、防腐剂、缓冲剂或本领域已知的其他添加剂。

下面的描述起到提供本发明的示例性实施方案的作用。除非另外规定，否则所有试剂都是可从商业来源获得的高纯度的、分析级的或HPLC级试剂。从Trace Sciences International Inc.Wilmington，DE购得高度富集的¹¹⁶Cd(＞99.9wt％镉，＞98.4同位素％镉-116)。通过高纯度Ge检测器确定回旋加速器产生的NCA^117mSn的比活度(Ci/g)。在Varian的VistaProICP-OES上通过电感耦合等离子体(ICP)分析确定包括其他金属的含量在内的化学纯度。

实施例1

靶制备-通过将2克高度富集的¹¹⁶Cd溶解在60mL的0.6N硫酸中来制备高度富集¹¹⁶Cd的溶液。将溶液置于电镀槽内，与干净的铜靶接触。将电源连接至靶溶液和溶液电极，使得负极接线柱被附接至靶，而正极接线柱被附接至溶液电极。将电流设定到约60mA到约100mA的范围内并电镀靶约3小时。定期地，停止该过程以测定电镀到靶上的¹¹⁶Cd的质量，直至获得约1.1g至约1.2g的质量。在使用前，将镀有¹¹⁶Cd的靶存储在真空干燥器内。

NCA^117mSn的生成-在Seattle，WA的Washington Medical Center大学的MC50回旋加速器上，用47.3MeV的α-颗粒进行辐射。开始时，低的束电流被用于评估活度，即比活度和副产物混合物。在轰击之后，允许受辐射的靶静止以允许短寿命的产物衰变，随后用高纯度Ge检测器测量样品来测定活度。此时，^117mSn是占绝大多数的放射性产物。辐射的镉靶材料内的比较显著的其他放射性产物是¹¹⁵Cd、¹¹¹In和更少程度的^115mCd。¹¹³Sn和其他副产物处于检测极限，低于0.1％。

随后，用高达91μA的增大的束电流进行更长(长达12小时)的辐射，靶材料没有任何明显减少。发现收率与集成束成线性，通常在170μCi/μA小时的范围内。通常，在70μA下辐射10小时产生了约120mCi。轰击结束(EOB)时的比活度范围通常在约1000到约5000Ci/g之间，尽管在最终的放射性化学产物内测得高达约23000Ci/g(EOB)的值。变化的比活度数值可能是由于化学处理过程期间无意中引入的甚至痕量的环境锡。

通过离子交换色谱法进行分离-在辐射之后，使用离子交换树脂柱将^117mSn与靶材料和其他污染物分离。通过溶解在加热至60℃的约100mL的4N盐酸中从铜背衬材料去除1.1g受辐射的镉靶层。在1.5小时的蚀刻期间溶解靶层。小心地使铜背衬材料暴露于酸溶液的程度最低。随后通过使用鼓风机辅助的蒸发在60℃下将所得到的溶液蒸发至接近干燥。在整个蒸发过程中引入浓HNO₃以确保所有锡物质转化成+4氧化态。将残余物溶解在20mL的浓HNO₃和5mL的30％H₂O₂中，然后蒸发至接近干燥并重新溶解在最少量的9N HCl中。接着，将所得到的溶液装载到包括用250mL的9N HCl以重力流速预处理过的AG1X4树脂的离子交换树脂柱(柱尺寸＝3cm×50cm柱；160g制浆在其内添加了16g固体NaBrO₃的100mL的9N HCl中的BioRad AG1-X4树脂)上。主要成分的洗脱顺序分别是铜、锡和镉。在穿过柱的0.1N HNO₃的前150mL至200mL中洗脱含有铜的级分。当检测^117mSn活度时，含有锡的级分被收集在500mL至600mL洗脱液段中，该洗脱液回收^117mSn活度的约80％。^117mSn活度的余下20％被洗脱在400mL段的0.1N HNO₃中，伴有镉穿透。此^117mSn-镉级分可以进行第二次离子交换柱纯化以使^117mSn的分离最大。在干燥器辅助的蒸发下，将含有^117mSn的级分浓缩至接近干燥，同时用80mL的8N HCl进行HCl替换以确保^117mSn⁴⁺转化成^117mSnCl₄物质。将所得到的残余物重新溶解在约1mL的1N HCl中以提供富集^117mSn的产物，该产物作为1.0mL的含有具有10,200Ci/g Sn的比活度的31.3mCi^117mSn和按活度计为0.1％的¹¹³Sn的样品。此富集NCA^117mSn的产物具有约1mg/L的镉浓度且Cd对Sn的质量比小于1∶1。

通过液-液萃取进行分离-在辐射之后，通过液液萃取将^117mSn与靶材料和其他污染物分离。通过溶解在加热至60℃的约100mL的4N盐酸中从铜背衬材料去除1.1g受辐射的镉靶层。经1.5小时的蚀刻时段溶解靶层。小心地使铜背衬材料暴露于酸溶液的程度最低。通过与已经被2N HCl预平衡的3×20mL的异己酮(4-甲基-戊烷-2-酮)混合来萃取所得到的溶液。合并含有大量^117mSn的有机层，然后用3×20mL的0.05N HCl反萃取。合并含水的反萃取层，在干燥器辅助的蒸发下蒸发至接近干燥，然后将所得到的残余物重新溶解在约40mL的2N HCl中并重复异己酮萃取过程。在干燥器辅助的蒸发下蒸发合并的反萃取层至接近干燥并将所得到的残余物重新溶解在约2mL的6N HCl中以提供2.1mL的含有具有15,580Ci/gSn的比活度的14.3mCi^117mSn和按活度计小于0.1％的¹¹³Sn的样品。此富集NCA^117mSn的产物具有小于570mg/L的镉浓度且Cd对Sn的质量比约为1,300。

虽然已经相当详细地描述了本发明的多个实施方案，但是本申请人并不期望将所附权利要求的范围受限于或以任何方式限制到这样的细节。额外的优势和改动将对本领域的技术人员是容易显现的。因此，本发明的更宽的方面并不限制到所显示和描述的具体细节、代表性的方法和示例性的实施例。因此，可以偏离这样的细节而并不偏离本申请的总体发明构想的精神或范围。