公开/公告号CN102302464A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-01-04
原文格式PDF
申请/专利权人 上海希迪制药有限公司;
申请/专利号CN201110223082.2
申请日2011-08-04
分类号A61K9/20(20060101);A61K31/506(20060101);A61K47/38(20060101);A61K47/36(20060101);A61K47/32(20060101);A61P35/02(20060101);A61P35/00(20060101);
代理机构上海海颂知识产权代理事务所(普通合伙);
代理人何葆芳
地址 201300 上海市浦东新区惠南镇沪南公路9125号
入库时间 2023-12-18 04:08:41
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-12-16
授权
授权
2015-11-25
著录事项变更 IPC(主分类):A61K9/20 变更前: 变更后: 申请日:20110804
著录事项变更
2012-02-22
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K9/20 申请日:20110804
实质审查的生效
2012-01-04
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸伊玛替尼片剂,具体说,是涉及一种以α晶型的甲 磺酸伊马替尼为原料制备的甲磺酸伊玛替尼片剂,属于药物制剂技术领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼,由瑞士诺华公司研发,化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪) 甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐,分子式为 C29H31N7O·CH4SO3,分子量为589.7,化学结构式为: 可用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切 除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。
国际专利申请WO 99/03854公开了甲磺酸伊马替尼存在α和β两种晶型, 并公开β晶型的流动性、防潮性、热稳定性均明显优于α晶型,适合最终制剂 的工业化生产,目前已有由β晶型的甲磺酸伊马替尼制备的甲磺酸伊马替尼片 剂(商品名为“格列卫”)上市和应用。α晶型的甲磺酸伊马替尼因外观呈絮 状,质轻,存在流动性差、可压性差、粘性强、有静电等缺陷,目前均被认为 不适合作为药物制剂的制备原料。如何有效避免α晶型的甲磺酸伊马替尼存在 的流动性差、可压性差、粘性强、有静电等缺陷,由α晶型的甲磺酸伊马替尼 制备出质量稳定可靠的甲磺酸伊马替尼片剂是本领域亟需解决的问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种由α晶型的甲磺酸伊马替尼制备的甲磺酸伊马 替尼片剂,以解决目前工业制备甲磺酸伊马替尼片剂需用β晶型的甲磺酸伊马 替尼作为原料的缺陷问题。
本发明提供的一种甲磺酸伊玛替尼片剂,是由α晶型的甲磺酸伊马替尼、 抗粘剂、崩解剂和润滑剂组成,其中各组分的重量百分比如下:
上述各组分的重量百分比之和为100%。
作为优选方案,所述的甲磺酸伊玛替尼片剂中的各组分的重量百分比如 下:
上述各组分的重量百分比之和为100%。
所述的抗粘剂推荐为硫酸钙、碳酸镁或硅酸镁;优选为碳酸镁。
所述的崩解剂推荐为交联聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维 素或羧甲基淀粉钠;优选为交联聚乙烯基吡咯烷酮。
所述的润滑剂优选为硬脂酸镁。
所述的甲磺酸伊玛替尼片剂的制备是首先将α晶型的甲磺酸伊马替尼和 抗粘剂混合均匀,再加入崩解剂使混合均匀,然后用润湿剂制粒,烘干后加入 润滑剂使混匀,压片。
所述的润湿剂推荐为异丙醇、乙醇或水;优选为乙醇。
本发明通过加入抗粘剂,有效避免了α晶型的甲磺酸伊马替尼存在的流动 性差、可压性差、粘性强、有静电等缺陷,由α晶型的甲磺酸伊马替尼制得的 甲磺酸伊马替尼片剂与β晶型制得的原研片剂的硬度、崩解、溶出等质量标准 一致,解决了目前工业制备甲磺酸伊马替尼片剂需用β晶型的甲磺酸伊马替尼 作为原料的缺陷问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明,但并不限制本发明 的内容。
实施例1
配方:
首先将配方量的α晶型的甲磺酸伊马替尼和碳酸镁混合均匀,再加入配方 量的交联聚乙烯基吡咯烷酮使混合均匀,然后加入70ml乙醇制粒,烘干后 加入硬脂酸镁使混匀,压制成1000片。
按美国药典USP32关于休止角的测定方法,测得颗粒的休止角为35°。
通过片剂四用测定仪测定所制得的片剂的硬度,脆碎度,崩解时间和溶出 度。测定结果如下:硬度10KG;脆碎度0.4%;崩解时间2min;在pH=1.2 的缓冲液中的各时间点的溶出度如表1所示。
表1
实施例2
配方:
首先将配方量的α晶型的甲磺酸伊马替尼和碳酸镁混合均匀,再加入配方 量的交联聚乙烯基吡咯烷酮使混合均匀,然后加入50ml水制粒,烘干后加 入硬脂酸镁使混匀,压制成1000片。
按美国药典USP32关于休止角的测定方法,测得颗粒的休止角为33°。
通过片剂四用测定仪测定所制得的片剂的硬度,脆碎度,崩解时间和溶出 度。测定结果如下:硬度12KG;脆碎度0.5%;崩解时间2.5min;在pH=1.2 的缓冲液中的各时间点的溶出度如表2所示。
表2
实施例3
配方:
首先将配方量的α晶型的甲磺酸伊马替尼和碳酸镁混合均匀,再加入配方 量的交联聚乙烯基吡咯烷酮使混合均匀,然后加入50ml异丙醇制粒,烘干 后加入硬脂酸镁使混匀,压制成1000片。
按美国药典USP32关于休止角的测定方法,测得颗粒的休止角为40°。
通过片剂四用测定仪测定所制得的片剂的硬度,脆碎度,崩解时间和溶出 度。测定结果如下:硬度8KG;脆碎度0.8%;崩解时间1.5min;在pH=1.2 的缓冲液中的各时间点的溶出度如表3所示。
表3
实施例4
通过片剂四用测定仪分别测定实施例3的片剂及β晶型制得的原研片剂 “格列卫”的硬度,崩解时间和溶出度(pH=1.2的缓冲液)。测定结果见表4 和表5所示。
表4
表5
综上所述,本发明通过加入抗粘剂,有效避免了α晶型的甲磺酸伊马替尼 存在的流动性差、可压性差、粘性强、有静电等缺陷,由α晶型的甲磺酸伊马 替尼制得的甲磺酸伊马替尼片剂与β晶型制得的原研片剂的硬度、崩解、溶出 等质量标准一致,解决了目前工业制备甲磺酸伊马替尼片剂需用β晶型的甲磺 酸伊马替尼作为原料的缺陷问题。
最后应当说明的是:以上实施例只用于对本发明的技术方案进行进一步阐 明的目的,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发 明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
机译: 包含甲磺酸伊马替尼的颗粒,速溶片剂组合物,包含所述颗粒的口服用速溶片剂及其制备方法
机译: 依玛替尼甲磺酸盐包衣片剂,生产方法及其应用
机译: 依玛替尼甲磺酸盐包衣片剂,生产方法及其应用