作为磷酸二酯酶抑制剂、用于治疗皮肤病的三唑并吡啶化合物

摘要

本发明涉及根据式I的化合物，

说明书

发明领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新化合物，以及这些化合物作 为治疗剂用于治疗炎性疾病及病状的用途。

发明背景

磷酸二酯酶为催化细胞中环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和 5-GMP的酶，且因而其对于cAMP或cGMP含量的细胞调控至关重要。 在至今已鉴别出的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8 对于cAMP有选择性。PDE4为在免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬 细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节剂(Z.Huang与 J.A.Mancini，Current Med.Chem.13，2006，第3253-3262页)。由于cAMP 为炎性反应调节的关键性第二信使，因此已发现PDE4通过调节促炎细胞 因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调节炎性细胞的炎性 反应。抑制PDE4因此变成治疗炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、 类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)的 吸引人的靶标(M.D.Houslay等，Drug Discovery Today 10(22)，2005， 1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者具有增强的PDE活性，因此PDE4 抑制剂似乎也可用于治疗AD(Journal of Investigative Dermatology (1986)，87(3)，372-6)。

PDE4基因家族由至少四种基因A、B、C和D组成，该基因家族具有 高度同源性(V.Boswell Smith和D.Spina，Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11)，2006，1136-1141页)。这四种PDE4同工型在不同组织及细胞类型 中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和嗜中性粒细胞中，但不在皮 层和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮层、小脑和T-细胞中表达(C. Kroegel和M.Foerster，Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1)，2007，109-124 页)。已推测在脑中抑制PDE4D与临床上施用PDE4抑制剂时出现的不良 反应、主要为恶心及呕吐有关，而抑制PDE4B与抗炎作用有关。(B. Lipworth，Lancet 365，2005，167-175页)。然而，认为至今所开发出的 PDE抑制剂对于这四种PDE4同工型中任一个不具有特异性。

已研究多种PDE4抑制剂对于炎性疾病、主要为哮喘及COPD的治疗 作用。

此类药物中的第一个即茶碱为弱的非选择性磷酸二酯酶抑制剂，用于 治疗例如哮喘和COPD的呼吸系统疾病。然而，使用茶碱治疗可引起轻度 和重度不良反应如心律不齐和痉挛，限制了茶碱的临床应用(Kroegel和 Foerster，同上)。由于磷酸二酯酶仍为吸引人的抗炎治疗的靶标，因此已 研制出很多其他更具选择性的PDE4抑制剂并在临床环境中加以研究。许 多第一代PDE4抑制剂如咯利普兰(rolipram)由于剂量限制性副作用、主要 为恶心和呕吐而中止临床研究。显然具有较少显著不良反应的第二代 PDE4抑制剂当前正处于临床试验中(Houslay，见上文)。PDE-4抑制剂例 如公开于EP0771794和EP0943613中。

WO2008/125111公开了具有有效PDE4抑制活性的三唑并吡啶化合物。 这些化合物包括连接基，该连接基包括二环的杂环系统和单环系统之间的 羰基。就相关的化合物吡拉米司特(piclamilast)而言，已显示该连接基对于 单环的定位非常重要，由此它可与PDE4酶相互作用，从而得到期望的抑制 效应(Card G.L.，England B.P.，Suzuki Y.，Fong D.，Powell B.，Lee B.， Luu C.，Tabrizizad M.，Gillette S.，Ibrahim P.N.，Artis D.R.，Bollag G.， Milburn M.V.，Kim S.H.，Schlessinger J.，Zhang K.Y.，“Structural basis  for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases”(抑制磷酸二酯酶 的药物的活性的结构基础)，Structure 2004年12月；12(12)；2233-47)。

发明概述

本发明者意外发现本发明的新化合物，其与WO2008/125111中公开的 那些化合物相似，但不包括两个环系统中的羰基连接基，但是即使连接基 缺失也呈现PDE4抑制剂活性。因此，这些化合物可用作治疗剂用于炎性 过敏性疾病如如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎；自身免疫疾病 如类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病和全身性红斑狼疮；中枢 神经系统疾病如抑郁症、健忘症和痴呆症；由心力衰竭、休克和脑血管疾 病引发的局部缺血性回流相关的器官病及类似疾病；胰岛素抵抗型糖尿病； 创伤；AIDS等。

本发明的化合物也可有利于预防、治疗或改善多种疾病如皮肤疾病或 症状，如增殖性及炎性皮肤病症且特别是银屑病、表皮炎症、秃头症、皮 肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化(photo skin  ageing)、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、 瘙痒症及湿疹。

相应地，本发明涉及通式I化合物和药学上可接受的盐、水合物、N- 氧化物或溶剂合物，

其中R₁为卤素、羟基、氰基或硫氰基，或者R₁为烷基、链烯基、炔 基、烷氧基、烷基硫基、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、环烷基、环烷氧基、杂 环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、氨基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、OC(O) 烷基、-NHC(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-C(O)NH-(烷基)、-C(O)N-(烷 基)(烷基)、氨磺酰基、氨亚磺酰基(sulfinamoyl)、-NHS(O)₂烷基或-N(烷 基)S(O)₂烷基，其中每一个任选地被一个或多个选自R₃的取代基取代；

R₂为氢、氰基或卤素，或者R₂为烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳 基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、 环烷基炔基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烯基炔基、杂环烷基、杂环 烷基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环烯基炔基、 芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔 基、烷氧基、环烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、-S(O)烷基、-S(O)₂- 烷基、氨磺酰基、氨亚磺酰基、-C(O)OR₃、-C(O)R₃、-NR₅R₆、-烷基(NR₅R₆)、 -环烷基(NR₅R₆)、-环烷基烷基(NR₅R₆)、-烷基环烷基(NR₅R₆)、-C(O)NR₇R₈、 -烷基(C(O)NR₇R₈)、-环烷基(C(O)NR₇R₈)、-环烷基烷基(C(O)NR₇R₈)或- 烷基环烷基(C(O)NR₇R₈)，其中每一个任选地被一个或多个选自R₄的取代 基取代；

R₃为氢、卤素、芳基、杂芳基、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷 氧基、氧代、氰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基或二烷基氨基；

R₄为氢、卤素、羟基、氧代、氰基、羧基或三卤甲基，或者R₄为NR₅R₆、 -C(O)NR₇R₈、-C(O)R₇、-COOR₇、-NR₅C(O)NR₇R₈、-OC(O)NR₇R₈、 -OC(O)R₃、NC(O)R₇、-OR₇、-NC(O)OR₃、-NSO₂R₇、-SO₂NR₇R₈或 -SO₂R₇R₈、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、 环烷基链烯基、环烷基炔基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烯基炔基、 杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、 杂环烯基炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基 链烯基、杂芳基炔基、烷氧基、环烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、氨 磺酰基、氨亚磺酰基、烷基氨基或环烷基氨基，其中每一个任选地被一个 或多个选自R₉的取代基取代；

R₅和R₆各自独立地表示氢、烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、-C(O) 烷基、-C(O)O烷基、-C(O)环烷基、-C(O)N-烷基、羧基烷基、-C(O)烷基 -C(O)OH、-C(O)烷基-C(O)N-烷基、-C(O)N-芳基、-S(O)₂烷基、-S(O)烷 基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂N-烷基、-S(O)芳基、芳基、杂芳基、烷基芳基或 烷基杂芳基，其中每一个任选地被羟基或一个或多个卤素取代，或者R₅和R₆与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基环，其中所述环可任选地被 一个或多个烷基基团取代；

R₇和R₈各自独立地表示氢、烷基、环烷基、链烯基、杂芳基、杂环 烷基、羧基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氧基烷基、链烯基氧基烷基、芳 基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中每一 个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、氧代、氰基、 烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-S(O)₂-烷基、 -S(O)₂-NR₁₁R₁₂、-NC(O)-烷基、-C(O)N-烷基、-NC(O)O-烷基、-OC(O)N- 烷基、-NC(O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₁SO₂-烷基、-S(O)-烷基，或者R₇和R₈与它 们所连接的氮原子一起形成杂环烷基环，其中所述环可任选地被一个或多 个烷基基团取代；

R₉为氢、卤素、羟基、烷氧基、羧基或三卤甲基；

X和Y分别为C与N，或者为N与C；

A是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其中每 一个任选地被一个或多个选自R₁₀的取代基取代；

R₁₀为氢、氰基、卤素、羟基或氧代，或者R₁₀为烷基、环烷基、链烯 基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烷基炔基、环 烯基烷基、环烯基链烯基、环烯基炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烯基 烷基、杂环烯基链烯基、杂环烯基炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔 基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷氧基、环烷基氧基、烷 基硫基、环烷基硫基，-S(O)烷基、-S(O)₂-烷基、氨磺酰基、氨亚磺酰基、 -C(O)OR₃、-C(O)R₃、-NR₅R₆、-烷基(NR₅R₆)、-环烷基(NR₅R₆)、-环烷基 烷基(NR₅R₆)、-烷基环烷基(NR₅R₆)、-C(O)NR₇R₈、-烷基(C(O)NR₇R₈)、- 环烷基(C(O)NR₇R₈)、-环烷基烷基(C(O)NR₇R₈)或-烷基环烷基 (C(O)NR₇R₈)，其中每一个任选地被一个或多个选自R₄的取代基取代；

R₁₁和R₁₂各自独立地表示氢或者烷基。

另一方面，本发明涉及本文所定义的通式I化合物，其用于治疗用途， 例如用于治疗皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤创伤病症。

另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含如上所定义的通式I的化 合物和药学上可接受的媒介物或赋形剂或药学上可接受的载体，以及任选 的一种或多种其它治疗活性化合物。

又一方面，本发明涉及本文所定义的通式I化合物和药学上可接受且 生理学上可分解的酯、药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂合物 在制备用于预防、治疗或改善皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤创伤病 症的药物中的用途。

再一方面，本发明是涉及预防、治疗或改善皮肤疾病或症状或者急性 或慢性皮肤创伤病症的方法，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施 用有效量的一种或多种如上文所定义的式I化合物及其药学上可接受且生 理学上可分解酯、药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂合物；以 及任选的药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂以及任选地联合其他治 疗活性化合物。

发明详述

在本文中，术语“芳基”意指芳香族碳环基团，包含6-20个碳原子， 例如6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，尤其指5元环或6元环，任选 与至少一个芳环稠合的碳环，例如苯基、萘基、茚基或茚满基。

术语“杂芳基”意指杂环芳环基团，其包含1-6个杂原子(选自O、S 和N)和1-20个碳原子，例如1-5个杂原子及1-10个碳原子、例如1-5个 杂原子及1-6个碳原子、例如1-5个杂原子及1-3个碳原子，尤其指具有 1-4个选自O、S及N的杂原子的5元环或6元环，或具有1-4个杂原子的 任选稠合的双环，且其中至少一个环为芳环，例如吡啶基、喹啉基、异喹 啉基、吲哚基、二氢异吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑 基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基、苯并 吡啶基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基。

术语“烷基”意指当自烃中移除一个氢原子后所得的基团。该烷基可 为支链或直链的且可包含1-20个碳原子，优选为1-12个碳原子，例如1-6 个、例如1-4个碳原子。该术语包括亚类伯烷基(正烷基)、仲烷基及叔烷基， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、己基和异己基。

术语“环烷基”意指饱和环烷烃基团，包含多环基团，例如双环或三 环基团，包含3-20个碳原子，优选3-10个碳原子，尤其指3-8个碳原子， 例如3-6个碳原子、例如4-5个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基或金刚烷基。

术语“环烯基”意指单、双、三或四不饱和的非芳香族环烃基，包括 多环基团，包含3-20个碳原子，通常包含3-10个碳原子，例如3-6个碳原 子、例如4-5个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、 双环[2.2.1]庚烯基或双环[4.1.0]庚烯基。

术语“杂环烷基”意指上文所定义的环烷基，包含1-6个杂原子，优 选1、2、或3个选自O、N或S的杂原子，例如哌啶、[1，3]二氧戊环或[1，3] 间二氧杂环戊烯。

术语“杂环烯基”意指上文所定义的环烯烃基团，包括多环基团，任 选与碳环稠合，其包含1-6个杂原子，优选1-3个选自O、N或S的杂原 子，例如1，6-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5-二氢-1H-[1，2，4]-三唑 基、4，5-二氢-噁唑基、1H-吲唑基、1-H-吡唑基或4，5-二氢-异噁唑基。

术语“链烯基”意指单、双、三、四或五不饱和烃基团，包含2-10个 碳原子，尤其为2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基或己烯基。

术语“炔基”意指包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基，其烷 烃链通常包括2-10个碳原子，尤其为2-6个碳原子，例如2-4个碳原子， 例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。

术语“卤素”意指来自元素周期表第7主族的取代基，例如氟、氯、 溴及碘。

术语“烷氧基”意指由式-OR’的基团，其中R’为上文所定义的烷基， 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。术语“环烷基氧 基”意指的式-O-Cyc的基团，其中Cyc为上文所定义的环烷基。

术语“氨基”意指式-N(R)₂的基团，其中每一个R独立地表示上文所 定义的氢、烷基、链烯基、环烷基或芳基，例如-NH₂、氨基苯基、甲基氨 基、二乙基氨基、环己基氨基、-NH-苯基、叔丁基氨基或乙基氨基。

当组合使用两个或多个上文所定义的术语时，例如芳基烷基、杂芳基 烷基、环烷基烷基或类似物，应当注意先提到的基团为后提到基团的取代 基，其中与分子中其他部分的连接点在后面的基团上。

因此，术语“环烷基烷基”意指式-R’-环烷基的基团，其中R’为上文 所定义的烷基，例如：

术语“环烯基烷基”意指式-R’-环烯基的基团，其中R’为上文所定义 的烷基，例如：

术语“杂环烯基烷基”意指式-R’-环烯基的基团，其中R’为上文所定 义的烷基，例如：

术语“芳基烷基”意指式-R’-Ar的基团，其中R’为上文所定义的烷 基，Ar为上文所定义的芳基，例如：

术语“芳基链烯基”意指式-R”-Ar的基团，其中Ar为上文所定义的 芳基，R”为上文所定义的链烯基，例如：

术语“芳基炔基”意指式-R”’-Ar的基团，其中Ar为上文所定义的芳 基，R”’为上文所定义的炔基，例如：

术语“杂芳基烷基”意指式-R’-Het的基团，其中R’为上文所定义的 烷基，Het为上文所定义的杂芳基，例如：

术语“杂芳基链烯基”意指式-R”-Het的基团，其中R”为上文所定义 的链烯基，Het为上文所定义的杂芳基，例如；

术语“杂芳基炔基”意指式-R”’-Het的基团，其中R”’为上文所定义 的炔基，Het为上文所定义的杂芳基，例如；

术语“烷基硫基”意指式-SR’的基团，其中R为上文所定义的烷基。 术语“环烷基硫基”意指式-S-Cyc的基团，其中Cyc为上文所定义的环烷 基。

术语“氨磺酰基”意指式-S(O)₂NH₂的基团。

术语“氨亚磺酰基”意指式-S(O)NH₂的基团。

术语“药学上可接受的盐”意指通过式I化合物与适合的无机或有机 酸反应而制备的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷 酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨 酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、 苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲烷磺酸、水杨酸、琥珀酸、 丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲苯磺酸、 氨基磺酸或富马酸。式I化合物的药学上可接受的盐也可通过与适合的碱 或适合的无毒胺反应而制备，所述碱例如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨水或类似物，所述无毒胺例如低级烷基胺如 三乙胺、羟基-低级烷基胺如2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)-胺、环烷基胺 如二环己基胺或苄胺如N，N’-二苄基乙二胺及二苄胺，或者L-精氨酸或者 L-赖氨酸。经与适合的碱反应所得到的盐包括但不限于钠盐、胆碱盐、2-(二 甲基氨基)-乙醇盐、4-(2-羟基乙基)-吗啉盐、L-赖氨酸盐、N-(2-羟基乙基)- 吡咯烷盐、乙醇胺盐、钾盐、四丁基铵盐、苄基三甲基甲基铵盐、十六烷 基三甲基铵盐、四甲基铵盐、四丙基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐、N- 甲基-D-葡糖胺盐、银盐、苄索氯铵(benzethonium)盐及三乙醇胺盐。

术语“溶剂合物”意指由化合物例如式I化合物与溶剂如乙醇、丙三 醇或水相互作用而形成的物种，其中该物种为固体形式。当溶剂为水时， 该物种称为水合物。

本发明的实施方案

在本发明的实施方案中，R₂为氢、氰基、卤素，或者R₂为烷基、环 烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、环烷 基烷基、环烷基链烯基、环烷基炔基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烯 基炔基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基 链烯基、杂环烯基炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、杂芳基炔基、-C(O)OR₃、-C(O)R₃、-烷基(NR₅R₆)、-环烷 基(NR₅R₆)、-环烷基烷基(NR₅R₆)、-烷基环烷基(NR₅R₆)、-C(O)NR₇R₈、-烷 基(C(O)NR₇R₈)、-环烷基(C(O)NR₇R₈)、-环烷基烷基(C(O)NR₇R₈)、-烷基 环烷基(C(O)NR₇R₈)，其中每一个任选地被一个或多个选自上文所定义的 R₄的取代基取代；

在本发明的实施方案中，A可任选地被R₁₀取代，其中R₁₀不为氢。例 如，A可为任选取代的芳基，例如任选取代的苯基或任选取代的茚满基。 当A为苯基时，它可适当地被氰基、卤素、芳基、烷基、杂芳基、氨磺酰 基、-C(O)R₃、-C(O)OR₃或-NR₅R₆取代，其中R₃、R₅和R₆如上文所定义。

在替代实施方案中，A为任选取代的杂芳基，例如任选取代的吡啶基、 任选取代的苯并呋喃基、任选取代的3H-异苯并呋喃-1-酮-基或任选取代的 2，3-二氢-异吲哚-1-酮-基。

当A为吡啶基、苯并呋喃基、3H-异苯并呋喃-1-酮-基或2，3-二氢-异吲 哚-1-酮-基时，其可适当地被一个或多个选自氯、氟或溴的取代基取代。

在本发明的实施方案中，A为任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环 烯基，例如任选取代的哌啶基或任选取代的哒嗪基。

在本发明的实施方案中，R₁₀为氢、氰基、卤素、氧代、烷基、烷氧基、 环烷基氧基、-S(O)烷基、-S(O)₂-烷基、-C(O)R₃、-C(O)OR₃、-C(O)NR₇R₈， 其中R₃、R₇及R₈如上文所定义。

在本发明的实施方案中，R₁₀为氰基、卤素、氧代、烷基、烷氧基或 -C(O)R₃、其中R₃如上文所定义。

在本发明的实施方案中，R₁为卤素、羟基或硫基氰基，或者R₁为烷 基、链烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、环烷基、 环烷氧基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-C(O)烷基、-C(O)O烷 基、-NHC(O)烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-C(O)NH-(烷基)、-C(O)N-(烷基)(烷 基)、氨磺酰基、氨亚磺酰基、-NHS(O)₂烷基、或-N(烷基)S(O)₂烷基，其 中每一个任选地被一个或多个选自R₃的取代基取代，其中R₃如上文所定 义。

更具体地，R₁可为C_1-6烷氧基，例如甲氧基、单-、二-或三氟甲氧基、 卤素或羟基。

在本发明的实施方案中，通式I化合物为通式Ia化合物

其中R₁、R₂及A如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，通式I化合物为通式Ib化合物

其中R₁、R₂及A如上文所定义。

在本发明的一个实施方案中，R₂为烷基、环烷基、杂芳基、烷基环烷 基、烷基杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-环烷基 (C(O)NR₇R₈)或-环烷基烷基(C(O)NR₇R₈)，其中每一个任选地被一个或多 个选自R₄的取代基取代，其中R₄如上文所定义。

在本发明的实施方案中，R₂为烷基、环烷基、烷基环烷基、或环烷基 (C(O)NR₇R₈)，其中每一个任选地被一个或多个选自R₄的取代基取代，其 中R₄如上文所定义。

在本发明的一个实施方案中，R₂为任选取代的C_1-6烷基或任选取代的 C_3-6环烷基，例如任选取代的环丙基。

在本发明的一个实施方案中，R₃为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基或 氧代。

在本发明的一个实施方案中，R₃为烷基或杂环烷基。

在本发明的一个实施方案中，R₄为卤素、羟基或氰基，

或R₄为NR₅R₆、-C(O)NR₇R₈、-COOR₇、-NR₅C(O)NR₇R₈、 -OC(O)NR₇R₈、-OC(O)R₃、-NC(O)R₇、-OR₇、-NC(O)OR₃、-NSO₂R₇、 -SO₂NR₇R₈、-SO₂R₇R₈、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷 基烷基，其中每一个任选地被一个或多个选自R₉的取代基取代；

其中R₃、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉如上文所定义。

在本发明的一个实施方案中，R₄为羟基或氰基，

或者R₄为-C(O)NR₇R₈、-COOR₇、-NR₅C(O)NR₇R₈、-OC(O)NR₇R₈、 -NC(O)R₇、-OR₇、-NC(O)OR₃、烷基，其任选地被一个或多个选自R₉的 取代基取代；其中R₉为氢、卤素或羟基，其中R₃、R₇及R₈如上文所定义。

在本发明的一个实施方案中，R₅和R₆各自独立地表示氢、烷基、链 烯基、环烷基或杂环烷基，或者R₅及R₆与它们所连接的氮原子共同形成 杂环烷基环，其中所述环任选地被一个或多个烷基基团取代。

在本发明的实施方案中，R₇及R₈各自独立地表示氢、烷基、环烷基、 杂环烷基或链烯基氧基烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代， 这些取代基选自羟基、卤素、氧代、氰基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、 杂芳基、杂环烷基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-NR₁₁R₁₂、-NC(O)-烷基、-C(O)N- 烷基、-NC(O)O-烷基、-OC(O)N-烷基、-NR₁₁SO₂-烷基、-S(O)-烷基，或 者R₇及R₈与它们所连接的氮原子共同形成杂环烷基环，其中所述环任选 地被一个或多个烷基基团取代；其中R₁₁及R₁₂为氢或C_1-4烷基。

在本发明的实施方案中，R₇及R₈各自独立地表示氢、烷基、环烷基、 链烯基氧基烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，这些取代 基选自羟基、氧代、氰基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-S(O)₂- 烷基、-S(O)₂-NR₁₁R₁₂、-NC(O)-烷基、-NR₁₁SO₂-烷基或者R₇及R₈与它们 所连接的氮原子共同形成杂环烷基环，其中所述环任选地被一个或多个烷 基基团取代；其中R₁₁及R₁₂为氢或C_1-4烷基。

式I化合物的实例可选自：

2-环丙基-8-甲氧基-5-(3-乙酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

N-[3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酰 胺，

2-环丙基-8-甲氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶， 1-[5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-噻吩-2-基]-乙酮，

2-环丙基-8-甲氧基-5-嘧啶-5-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-5-(3-甲磺酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

N-[3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰 胺，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-甲基-苯甲酰 胺，

2-环丙基-8-甲氧基-5-(4-乙酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

N-[4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酰 胺，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酸甲酯，

2-环丙基-8-甲氧基-5-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酸甲酯，

2-环丙基-5-(4-甲磺酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酰胺，

5-(3-丁氧基-苯基)-2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-5-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-5-(2，4-二氯-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

2-环丙基-8-甲氧基-5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶，

N-[4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苄基]-乙酰 胺，

N-[4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苄基]-甲磺酰 胺，

2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苄腈，

3-[4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-丙酸甲 酯，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-羟基-乙基)- 苯磺酰胺，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苄腈，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酸，

[3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲醇，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-苯甲 酰胺，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酰胺，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯甲酸，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-苯甲 酰胺，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-甲基-苯甲酰 胺，

2-环丙基-8-甲氧基-5-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，

1-[3-(2-环丙基-8-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酮，

2-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-异烟腈，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸乙酯，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸酰胺，

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸异丙基酰胺，

3-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄 腈，

吡咯烷-1-甲酸1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 -2-基]-环丙基甲酯，

异丙基-氨基甲酸1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]-环丙基甲酯，

3-[2-(1-苄氧基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]- 苄腈，

N-{1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基 甲基}-异丁酰胺，

{1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲 基}-氨基甲酸环戊酯，

吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 -2-基]-环丙基甲基}酰胺，

6-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-甲基-4，5-二氢 -2H-哒嗪-3-酮，

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-烟腈，

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-茚满-1-酮，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲基-苄腈，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-茚满-1-酮，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-氟-苄腈，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-氟-苄腈，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-苄腈，

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3H-异苯并呋喃 -1-酮，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-羟基甲基-苄 腈，

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基-苄腈，

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3H-异苯并呋喃 -1-酮，

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2，3-二氢-异吲哚 -1-酮，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸苄基酰胺，

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸苄基酰胺，

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸环己基甲基-酰胺，

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸环己基甲基-酰胺，

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)酰胺，

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸苄基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸异丙基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸异丙基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸苄基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸环己基甲基酰胺，

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸乙酯，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸乙酯，

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸乙酯，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸，

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸异丙基酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，

3-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶-5- 基}-苄腈，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸苄基酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

3-{8-甲氧基-2-[1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5- 基}-苄腈，

2-甲基-丙烯酸2-({1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]-环丙基羰基}-氨基)-乙酯，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，

4-{8-甲氧基-2-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-5-基}-苄腈，

4-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5- 基}-苄腈，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸苄基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸异丙基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸甲基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸乙基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸丙基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸环丙基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸异丁基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸氰基甲基酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺，

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，

1-(3-{8-甲氧基-2-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-5-基}-苯基)-乙酮，

1-(3-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5- 基}-苯基)-乙酮，

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸苄基酰胺，

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

2-甲基-丙烯酸2-({1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]-环丙羰基}-氨基)-乙酯，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

环己基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

丙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二甲基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

异丙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

丙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

吡咯烷-1-甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

异丙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

丙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

丙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

吡咯烷-1-甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

异丙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

环己基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

环己基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

吡咯烷-1-甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二甲基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二甲基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二乙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二乙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二乙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

5-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-烟 腈，

4-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-甲氧基-苄腈，

4-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-苄腈，

3-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄腈，

5-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-茚满-1-酮，

4-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-茚满-1-酮，

1-[8-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸异丙基酰胺，

1-[5-羟基-8-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸异丙基酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[8-(5-氰基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸异丙基酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸异丁基酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺，

1-[8-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸异丙基酰胺，

1-[8-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[8-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸异丁基酰胺，

1-[5-羟基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸异丙基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环己基甲基酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，

二乙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二甲基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5- 基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二乙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

二乙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

环己基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5- 基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯，

4-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2- 甲氧基-苄腈，

4-[2-(1-异丁氧基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5- 基]-2-甲氧基-苄腈，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸异丁基酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸环丙基酰胺，

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸环己基甲基酰胺，

5-[2-(1-异丁氧基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5- 基]-烟腈，

5-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-烟腈，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲 酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺，

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]- 环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺，

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙 烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺。

在本发明的一个或多个实施方案中，通式I化合物具有低于800道尔 顿的分子量，例如低于750道尔顿，例如低于700道尔顿或者低于650、 600、550或500道尔顿的分子量。

在本发明的一个或多个实施方案中，上文中所定义的通式I化合物可 用于治疗，例如用于治疗皮肤疾病或症状或者急性或慢性皮肤创伤病症。

在本发明的一个或多个实施方案中，该皮肤疾病或症状选自增殖性和 炎性皮肤病症、银屑病、癌症、表皮炎症、秃头症、皮肤萎缩、类固醇诱 发的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特异性皮炎、脂溢 性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙瘁症和湿疹。

可从有机溶剂中浓缩或从有机溶剂或该溶剂和助溶剂的混合物中结晶 或再结晶直接得到呈结晶形式的通式I化合物，该助溶剂可为有机的或无 机的，例如水。晶体可以以基本上不含溶剂的形式或溶剂合物如水合物形 式分离。本发明涵盖所有结晶变型及形式以及其混合物。

式I化合物可包括或不包括不对称取代的(手性)碳原子，所述碳原子使 得存在异构形式例如对映异构体及可能非对映异构体。本发明涉及所有纯 形式或其混合物(例如外消旋体)形式的异构体。可通过应用此领域已知的 方法获得本发明的化合物及其中间体的纯立体异构形式。可通过应用物理 分离方法如选择性结晶及层析技术、例如使用手性固定相的液相层析分离 各种异构形式。可通过选择性结晶其与光学活性胺如1-麻黄碱的非对映异 构盐来使对映异构体彼此分离。或者，可通过使用手性固定相的层析技术 分离对映异构体。所述纯的立体异构体形式也可由适当原料的对应纯立体 异构形式获得，条件为发生立体选择性或立体特异性反应。优选地，若需 要一种特定立体异构体，则要由立体选择性或立体特异性制备方法合成所 述化合物。这些方法将有利地使用手性纯原料。

任选与其他活性化合物组合的本发明化合物可用于治疗皮肤疾病或症 状或者急性或慢性皮肤创伤病症，尤其适于治疗增殖性及炎性皮肤疾病、 银屑病、癌症、表皮炎症、秃头症、皮肤萎缩、类固醇诱发的皮肤萎缩、 皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特异性皮炎、脂溢性皮炎、接触性 皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。

除可用于治疗人类之外，本发明的化合物也可用于动物的兽医治疗， 这些动物包括哺乳动物，例如马、牛、羊、猪、狗和猫。

为了用于治疗，本发明化合物通常呈药物组合物形式。因此，本发明 为涉及药物组合物，其包括式I化合物和任选的一种或多种其他治疗活性 的化合物，以及药学上可接受的赋形剂或媒介物。赋形剂在与组合物的其 他成分相容且对其接受者无害的意义上必须为“可接受的”。

适宜地，活性成分占制剂的0.05-99.9％重量。

以剂量单位形式，化合物可以以适当的间隔每日施用一或多次，但始 终视患者的情况而定，且遵照开业医生开出的处方。适宜地，制剂的剂量 单位含有介于0.1mg与1000mg之间，优选为介于1mg与100mg之间，例 如5mg-50mg之间的式I化合物。

本发明化合物的适合剂量将尤其视患者的年龄及情况、待治疗疾病的 严重程度及指导医生所熟知的其他因素而定。本化合物可根据不同的给药 方案、例如每日或以每周的间隔、经口服、胃肠外或局部施用。一般而言， 单一剂量应在0.01mg/kg体重至400mg/kg体重的范围内。本化合物可以以 大丸剂的方式(即一次施用全部每日剂量)或者每日两次或两次以上以分开 的剂量施用。

在局部治疗的情况下，表述为“使用单位”可能更为适当，其表示能 够向患者施用的且易于处理和包装的单一剂量，其以包含上述活性物质或 该物质与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物的物理及化学上稳定的单 位剂量形式存在。

与局部治疗有关的术语“使用单位”意指一个单元，即能够以每平方 厘米受感染区域0.1mg至10mg且优选0.2mg至1mg所述活性成分向患者 局部施用的单一剂量。

也构想在某些治疗方案中，长时间间隔的施用，例如每隔一日、每周 或更长的时间间隔会是有益的。

如果治疗包括施用另一种活性化合物，则所述化合物的适用剂量建议 参考Goodman&Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics， 第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(编)，McGraw-Hill 1995。

可同时或依次地施用本发明化合物与一种或多种其他活性化合物。

制剂包括例如适用于口服(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包 括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼用、局部、皮肤、经 鼻或经颊施用的形式的那些。局部施用所要求保护的制剂是尤其适合的。

制剂适宜以剂量单位形式提供并且可由药学领域中熟知的任何方法制 备，例如如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版， 2000中所公开的那样。所有方法均包括使活性成分与由一种或多种辅助成 分构成的载体缔合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或细粉 状固体载体或两者均匀且紧密地缔合，且随后在必要时使该产物成形为所 需制剂来制备制剂。

适于口服施用的本发明制剂可呈离散单元如胶囊、囊片、片剂或锭剂 的形式，各含预定量的活性成分；呈粉末或颗粒剂形式；呈于水性液体或 非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液形式；或呈水包油乳液或油包 水乳液的形式。这种油可为食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生 油。适用于水性混悬液的分散剂或混悬剂包括合成或天然胶，例如黄蓍胶、 藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆及聚乙烯吡咯烷酮。也可以大丸剂 (bolus)、干药糖剂(electuary)或糊剂形式施用活性成分。

可将活性成分任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片 剂。压制片剂可通过在合适机器中压制任选混有以下成分的呈自由流动形 式如粉末或颗粒的活性成分来制备：粘合剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、 阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维 素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲 酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润 土、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯酮等；或分散剂， 例如聚山梨醇酯80。模制片剂可通过在合适机器中模制用惰性液体稀释剂 润湿的粉末状活性成分及合适载体的混合物来制备。

用于直肠施用的制剂可呈栓剂形式，其中将本发明化合物与低熔点水 溶性或水不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪 酸酯混合，然而酏剂可使用棕榈酸十四烷基酯制备。

适用于胃肠外施用的制剂适宜地包含活性成分的无菌油性或水性制 剂，其优选与受者的血液等渗，例如等渗生理盐水、等渗葡萄糖溶液或缓 冲溶液。可通过例如经细菌截留滤器过滤、向制剂中添加杀菌剂、照射制 剂或加热制剂来方便地对制剂进行杀菌。如例如Encyclopedia of  Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中所公开的脂质体制剂也适用 于胃肠外施用。

或者，式I化合物可以以无菌固体制剂形式提供，例如冻干粉末，其 易于在使用之前直接易溶于无菌溶剂中。

经皮制剂可呈硬膏剂或贴剂的形式。

适于眼科施用的制剂可呈活性成分的无菌水性制剂形式，其可呈微晶 形式，例如呈水性微晶混悬液形式。例如Encyclopedia of Pharmaceutical  Technology，第2卷，1989中所公开的脂质体制剂或生物可降解聚合物系 统也可用于提供活性成分以供眼科施用。

适用于局部或眼科施用的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗 剂、凝胶、涂剂，水包油或油包水乳液，例如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或 溶液或混悬剂，例如滴剂。用于眼科治疗的组合物可优选地另外含有环糊 精。

对于局部施用，式I化合物通常可以以0.01％至20％、例如0.1％至 约10％组合物重量的量存在，也可以以组合物的至多约50％的量存在。

适用于经鼻或经颊施用的制剂包括粉剂、自推进及喷雾制剂，例如气 雾剂及喷雾器。此类制剂更详细公开于例如Modern Pharmaceutics，第2 版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编)，第427-432页，Marcel Dekker，New  York；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编)， 第618-619页和第718-721页，Marcel Dekker，New York；和Encyclopedia  of Pharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan(编)， 第191-221页，Marcel Dekker，New York中。

除上述成分之外，式I化合物的制剂也可包括一种或多种额外成分， 例如稀释剂、缓冲剂、芳香剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例 如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。

当活性成分以与药学上可接受的无毒酸或碱形成的盐形式施用时，优 选的盐为例如易溶于水或微溶于水的以便获得特定且合适的吸收比率。

药物组合物可另外包括一种或多种常规用于治疗皮肤疾病或症状的其 他活性组分，例如选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺 药、血小板活性因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素 能药、COX-2抑制剂、水杨酸类、吲哚美辛、氟芬那酸酯(flufenamate)、 萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇剂、类视黄醇、锌盐、 柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyridine)及钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂。

本文中所用的术语“式I化合物”意指包括式Ia的化合物。

制备方法

可使用多种合成领域技术人员众所周知的方法制备本发明的化合物。 例如，式I化合物可使用下文概述的反应和技术以及在合成有机化学领域 中已知的方法，或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包 括但不限于下文所述的方法。反应是在适于所用的试剂和材料且适于正在 实现的转换的溶剂中进行。同样，在下文所述的合成方法中，应理解所有 提出的反应条件、包括溶剂、反应气压、反应温度、试验持续时间和后处 理程序的选择，被选择为该反应的标准条件，其应易于被熟悉有机合成领 域技术人员所识别。在一些所述方法中，并非所有属于给定类别的化合物 均可以与一些所要求的反应条件相容。对于这些反应条件相容的取代基的 限制对本领域技术人员而言将是显而易见的且可使用替代方法。

原料应为已知或市售可得的化合物或者可通过本领域技术人员众所周 知的常规合成方法制备。

一般程序、制备例和实施例

¹H核磁共振(NMR)光谱在300MHz记录，且¹³C NMR光谱在75.6 MHz或151MHz记录。在指定溶剂中相对于内标物四甲基硅烷(δ＝0.00) 或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(对于¹³CNMR，δ＝76.81)引述化学位移值(δ，以 ppm计)。除非引述范围，否则给出在大约中点处的定义的(双重峰(d)、三 重峰(t)、四重峰(q))或未定义(m)的多重峰的值。(bs)表示宽单峰。所用的 有机溶剂通常是无水的。以Merck硅胶(0.040-0.063mm)进行层析法。除非 另作说明，否则所示的溶剂比是指v∶v。

以下缩写应用于全文

制备型HPLC/MS

制备型HPLC/MS在具有两个Shimadzu PP150制备泵及Thermo  MSQ Plus质谱仪的Dionex APS-系统上进行。层析柱：Waters XTerra  C-18，150mm×19mm，5μm；溶剂系统：A＝水(0.1％甲酸)及B＝乙腈(0.1％ 甲酸)；流速＝18mL/min；方法(10min)：线性梯度方法在6分钟内自10％B 至100％B，以100％B停留2分钟。基于相关离子的离子痕迹和PDA信 号(240-400nm)收集馏分。

分析型HPLC/MS(A)

分析型HPLC/MS在由Waters 2795HPLC、Micromass ZQ质谱仪、 Waters 996PDA组成的系统上进行。层析柱：Waters XTerra C-18，50mm ×3.0mm，5μm；溶剂系统：A＝水∶乙腈95∶5(0.05％甲酸)和B＝乙腈(0.05％ 甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(8分钟)：线性梯度方法在6.0分钟内自10％B 至100％B且以100％B保持1分钟。

分析型HPLC/MS(B)

分析型HPLC/MS在具有P680A分析泵和Thermo MSQ Plus质谱仪 的Dionex APS-系统上进行。层析柱：Waters XTerra C-18，150mm× 4.6mm，5μm；溶剂系统：A＝水(0.1％甲酸)及B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速 ＝1.0mL/min；方法(10分钟)：线性梯度方法在6.6分钟内自10％B至100％B 且以100％B停留1.5分钟。

一般制备程序：

例如可通过以下一般方法制备本发明的化合物：

a)使通式II化合物

其中Hal为卤素；R₁、R₂、X和Y如本文所述定义，

与代硼酸(A-B(OH)₂)或代硼酸酯(A-B(OR)₂)(其中A为本文所定义)在 Suzuki条件下反应，该反应使用合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和合适 的碱(例如碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、K₃PO₄)在合适的溶剂例如但不限于 DMF、NMP、1，2-二甲氧基乙烷、THF、1，4-二烷、水或者这些中的两 种或多种溶剂的混合物)中、在例如-78℃至回流的温度进行。

b)使通式II化合物

其中Hal为卤素；R₁、R₂、X和Y如本文所述定义，

与亲核杂环烷基系统(例如哌啶；A-H)、潜在地在存在或不存在合适的催化 剂(例如四(三苯基膦)钯)和合适的碱(例如三乙胺)、在存在或不存在合适溶 剂如2-丙醇、乙二醇、DMF、NMP、1，2-二甲氧基乙烷、THF、1，4-二烷 或者这些中的两种或多种溶剂的混合物中、在例如-78℃至回流的温度进行 反应。

化合物II的原材料根据有机合成领域熟练的的化学师已知的标准程序 制备。根据流程1和流程2中所述的已知程序，使用O-基磺酰基羟胺将 2-氨基吡啶在吡啶氮处N-胺化，随后用醛处理以形成所需的1，2，4-三唑并 -[1，5，a]-吡啶杂环(Tet.Lett.(2003)，44，1675-78)。

流程1

流程2

c)使通式III化合物

其中R’为氢或烷基；R₁、R₂、X和Y如本文所述定义，

与卤化物(A-Hal，其中A如本文所定义)在Suzuki条件下反应，该反应使 用合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和合适的碱如碳酸钾、氢氧化钠、三 乙胺、K₃PO₄、在合适的溶剂如但不限于DMF、NMP、1，2-二甲氧基乙烷、 THF、1，4-二烷、水或者这些中的两种或多种溶剂的混合物中、在例如 -78℃至回流的温度进行。

d)使通式IV化合物

其中R为烷基；R₁、R₂、X和Y如本文所述定义，

与卤化物(A-Hal，其中A如本文所定义)在Stille条件下反应，该反应使用 合适的催化剂(例如四(三苯基膦)钯或Pd₂(dba)₃和P(呋喃基)₃)、在合适的 溶剂例如但不限于甲苯、苯、1，2-二甲氧基乙烷、THF、1，4-二烷、乙腈、 DMF或者这些中的两种或多种溶剂的混合物中、在例如-78℃至回流的温 度进行。

制备例1(化合物301)

2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶

将O-基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(22.7g，77.1mmol，97％纯)与二烷 (14.8mL)在氩气下混合。将悬浮液在冰上冷却，并用70％HClO₄(8.68mL) 处理。10分钟后，在0℃加入冰冷却的水(130mL)，过滤白色沉淀，用额 外的冰冷却的水洗涤。将沉淀重新溶于DCM(140mL)中。倾析出过量的水， 将DCM用Na₂SO₄干燥。过滤后DCM溶液直接用于下一步。将溶液缓慢 地(20min)加入到2-氨基-3-甲氧基-吡啶(7.97g，64.2mmol)在DCM(100mL) 中的冷(5℃)溶液中。将此褐黄色悬浮液在室温搅拌120分钟，然后用叔丁 基甲基醚(120mL)处理。将形成的白色沉淀过滤，用DCM∶叔丁基甲基醚 (1∶1)洗涤，得到19.2g灰白色固体。在氩气下，将12.2g产物重新溶解于二 烷(120mL)中，用环丙烷甲醛(3.34mL)处理，加热到90℃达2.5小时。 加入额外的环丙烷甲醛(1.11mL)。继续加热4小时。将反应混合物冷却至 0℃，然后用1N KOH的MeOH(36mL)溶液处理，并在室温放置17小时。 将溶剂真空蒸发，向产物加入NaCl溶液。用DCM萃取产物，然后将合 并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过快速硅胶层析法用 DCM-EtOA作为洗脱液纯化产物。得到为淡黄色固体的2-环丙基-8-甲氧 基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5.15g，76％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.10(dd，1H)，6.81(bt，1H)，6.71(bd，1H)，4.01(s， 3H)，2.22(m，1H)，1.18(m，2H)，1.04(m，2H)

LC/MS(系统A)：(m/z)190.3(MH+)；Rt＝2.01min；纯度(UV)＝100％

制备例2(化合物302)

2-环丙基-5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶

在氩气和冷却(0℃)下，向化合物301(5.54g，29.3mmol)和N-碘代琥珀 酰亚胺(6.94g，29.3mmol)中加入BF₃×2H₂O(14.9mL，234mmol)。将此悬 浮液在室温搅拌20小时，然后再加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.48g，17.4mmol)。 再30小时后，将悬浮液缓慢加入饱和NaHCO₃(400mL)溶液和 DCM(250mL)的混合物中。有机相用Na₂S₂O₃溶液洗涤，水相用DCM(2 ×250mL)萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过 快速硅胶层析法用DCM-EtOA作为洗脱液纯化产物。得到为黄绿色固体 的2-环丙基-5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(7.75g，84％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26(d，1H)，6.58(d，1H)，4.01(s，3H)，2.29(m， 1H)，1.22(m，2H)，1.04(m，2H)

LC/MS(系统A)：(m/z)316.4(MH+)，Rt＝2.87min，纯度(UV)～80％

实施例1

化合物101-142的平行合成程序

在氩气下，向2-环丙基-5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 (15.8mg，0.05mmol)在300μL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入 K₂CO₃(100μL，1N的H₂O溶液，0.1mmol或替代地，在硼酸构建嵌段含 有酸性质子的情况下为150μL)。向此混合物中加入代硼酸(0.0625mmol)和 四(三苯基膦)钯(2.9mg，0.0025mmol)，然后在封闭的反应容器中加热到80 ℃达3天。

将盐水(2mL)加至反应混合物中。将4N HCl(75μL)加入到使用150μL K₂CO₃的反应中。用3mL二氯甲烷萃取反应混合物，用相分离小柱 (Chromabond，PTS)将相分离。真空浓缩有机相，将残余物溶解于350μL N，N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC/MS纯化。

实施例2

2-环丙基-8-甲氧基-5-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物143)

将2-丙醇(200μL)、乙二醇(12.4mg，0.200mmol)、哌啶(10.1mg， 0.12mmol)和2-环丙基-5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(31.5mg， 0.100mmol)加入到保存在氩气下的碘化亚铜(1.0mg，0.005mmol)和磷酸钾 (42.5mg，0.200mmol)中。将形成的悬浮液加热至80℃达4天。将反应混 合物降温到室温，然后用二氯甲烷(3mL)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥 (Na₂SO₄)，过滤后真空浓缩。通过快速层析法(SiO₂，20％至40％EtOAc的 甲苯溶液)纯化粗产物，得到2-环丙基-8-甲氧基-5-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶(2.2mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.97(d，1H)，6.32(d，1H)，3.87(s，3H)，3.18(m， 4H)，2.16(m，1H)，1.75-1.55(m，6H)，1.05-0.90(m，4H)

LC/MS(系统A)：(m/z)273.5(MH+)；Rt＝3.59min.

实施例3

1-[3-(2-环丙基-8-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酮(化合物144)

在氩气下、在螺口容器中将化合物101(30.7mg，0.10mmol)溶解于 DMF(0.70mL)。加入叔-十二烷基硫醇(0.41g，2.0mmol)和K₂CO₃(0.138g， 1.0mmol)。将悬浮液在140℃振荡16小时，将悬浮液倾注入水中，用2N HCl 调节pH至6，用CH₂Cl₂萃取反应混合物。有机相用盐水洗涤，干燥 (Na₂SO₄)，过滤，浓缩。通过快速层析法(CH₂Cl₂∶甲醇99.5∶0.5→97.5∶2.5) 纯化粗产物。得到为浅色固体的标题化合物。

1H NMR(600MHz，DMSO-SPE)δ8.51(t，J＝1.7Hz，1H)，8.20-8.17(m，1H)， 8.10-8.06(m，1H)，7.69(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.22-7.19(m，1H)，4.02(s，3H)，3.49(s，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.65(s， 3H)，2.20(s，2H)，2.07(s，2H)，2.01(s，3H)，1.47(dd，J＝7.1，4.2Hz，2H)， 1.39(dd，J＝7.1，4.1Hz，2H).

制备例3

(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)代硼酸(化合物303)

在两颈烧瓶中，在氩气下将化合物302(0.16g，0.50mmol)溶解于干燥 THF(2mL)中。将溶液冷却到-78℃。在5min内滴加iPrMgCl＊LiCl(1.0M 在THF中，0.5mL，0.5mmol)。在-70℃搅拌20min。加入硼酸三甲酯 (0.070mL，0.63mmol)，将溶液在室温搅拌1h。加入4N在二噁英中的 HCl(0.5mL)。浓缩悬浮液，再将其悬浮于甲苯中，再次浓缩。将粗产物溶 解于2N NaOH(10mL)中，用EtOAc洗涤。向水相中加入4N HCl(6mL)使 pH为1。水相用CH₂Cl₂+5％EtOH(×3)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。 得到为固体的化合物303。

实施例4

2-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-异烟腈(化合物145)

在螺口小瓶中，在氩气下将(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-5-基)代硼酸即化合物303(26mg，0.1mmol)溶解于DME(0.6mL)和1M K₂CO₃(0.2mL)中。加入2-溴-异烟腈(18mg，0.1mmol)和Pd(PPh₃)₄(6mg， 0.005mmol)。将悬液在80℃振荡17h，然后加入盐水，水相用DCM(×3) 萃取。合并有机相，干燥，过滤，浓缩。通过快速层析法(洗脱液，TBME∶ 庚烷4∶1→9∶1)纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.23-9.09(m，1H)，9.00(dd，J＝4.9，0.8Hz， 1H)，7.95(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4 Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.29(tt，J＝8.1，5.0Hz，1H)，1.18-0.87(m，4H).

制备例4

1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(化合物304)

在氩气氛下，将1-羟基甲基-环丙烷甲酸乙酯(5.0g，34.7mmol)溶解于 DCM(200mL)。加入NaHCO₃(11.7g，139mmol)和戴斯-马丁氧化剂(Dess  Martin periodinane)(29.4g，69.4mmol)。将悬浮液在室温搅拌30min。将 温度保持于20℃，加入饱和Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液的1∶1溶液 (200mL)。将混合物搅拌20min，再用DCM(×2)萃取。将合并的有机相干 燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩得到1-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯的粗产物(5.1g)， 直接用于下一步。

在氩气下，将邻基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(22.7g，77.1mmol，97％ 纯)和二噁烷(14.8mL)混合。将悬浮液用冰冷却，用70％HClO₄(8.68mL) 处理。10min后，在0℃加入冰冷的水(130mL)，过滤白色沉淀，再用额外 的冰冷的水洗涤。将沉淀重新溶解于DCM(140mL)。倾出过量的水，将 DCM用Na₂SO₄干燥。过滤后，DCM溶液直接用于下一步。将所得溶液 缓慢(20min)加入冷(5℃)的2-氨基-3-甲氧基-吡啶(7.97g，64.2mmol)在 DCM(100mL)中的溶液，将棕黄色悬浮液在室温搅拌120分钟，再用叔丁 基甲基醚(120mL)处理。将形成的白色沉淀过滤，用DCM∶叔丁基甲基醚 (1∶1)洗涤，得到19.2g为灰白色固体的(2，4，6-三甲基-苯磺酸酯-1，2-二氨基-3- 甲氧基-吡啶鎓盐)。

在氩气下，将6.11g(18mmol)产物重新溶解于二噁烷(60mL)中，用1- 甲酰基-环丙烷甲酸乙酯(5.1g，27mmol)处理，加热至90℃达17小时。将 反应混合物冷却至室温，用1N在MeOH中的KOH溶液(18mL)处理，在 室温放置24小时。将溶剂真空蒸发，向产物中加入NaCl溶液。产物用 DCM萃取，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用 DCM-EtOA作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化产物。得到为淡黄色固体的 标题化合物(4.15g)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(dd，J＝6.8，0.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.8， 6.8Hz，1H)，6.79-6.70(m，1H)，4.18(q，J＝7.1，2H)，4.03(s，3H)，1.72(dt，J ＝6.7，3.5Hz，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).

制备例5

1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(化合物305)

在氩气氛下，将1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲 酸乙酯(4.1g，13.7mmol)与N-碘代琥珀酰亚胺(4.9g，21.9mmol)混合。在 20℃加入BF₃＊2H₂O(7.0mL，110mmol)。将深色悬浮液在室温搅拌24h。 加入NIS(2.5g)和BF₃＊2H₂O(2.0mL)，将悬浮液搅拌24h。加入NIS(2.5g) 和BF₃＊2H₂O(2.0mL)，将悬浮液再搅拌24h，然后将其倾注入饱和Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液的1∶1溶液(300mL)中。水相用DCM萃取，合 并的有机相用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用DCM-EtOA 作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为无色固体的标题化合物 (4.1g)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)， 4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.73(dd，J＝7.5，4.3Hz，2H)，1.63- 1.54(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例5

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸乙酯(化合物146)

在氩气氛下，将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙 烷甲酸乙酯(0.50g，1.3mmol)溶解于DME(7.8mL)中。加入1M K₂CO₃水 溶液(2.6mL)，接着加入4-CN-苯基代硼酸(0.38g，2.6mmol)和 Pd(PPh₃)₄(75.1mg，0.065mmol)。将反应混合物在80℃搅拌17h，然后冷 却至室温。将所得悬浮液倾注入盐水中，水相用DCM萃取。合并的有机 相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用DCM∶EtOAc 20∶1→10∶1作 为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为淡色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12-8.05(m，2H)，7.82-7.75(m，2H)，7.07(d， J＝8.1Hz，1H)，6.89(t，J＝6.3Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(s，3H)， 1.72(dt，J＝6.8，3.6Hz，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例6

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(化合物147)

将1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸乙酯(0.39g，1.08mmol)悬浮于1，4-二噁烷(10mL)和LiOH水溶液 (68mg，1.6mmol在1.6mL水中)中，在室温搅拌17h。将反应混合物真空 浓缩。将粗产物悬浮于水(3mL)中，然后加入4NHCl(0.6mL)。水相用 DCM(×3)萃取，合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。得到为 淡色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.92(m，2H)，7.87-7.77(m，2H)，7.14(d， J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，4.12(s，3H)，1.99(dd，J＝7.8，3.5 Hz，2H)，1.78(dd，J＝7.6，3.8Hz，2H).

实施例7

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸酰胺(化合物148)

将1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸(27mg，0.08mmol)溶解于DCM(0.3mL)中。加入草酰氯(0.008mL， 0.09mmol)和一滴DMF。搅拌5min。加入草酰氯(0.003mL)。20min后， 将此悬浮液浓缩，重新悬浮于二噁烷(0.3mL)中。加入NH₃水溶液(25％， 0.1mL)。将此悬浮液在室温搅拌2h，然后真空浓缩。将粗产物和Na₂CO₃ 水溶液混合，水相用DCM(×3)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤， 真空浓缩。得到为淡色固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.21-8.12(m，2H)，8.04-7.98(m，2H)，7.95(s， 1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.04(s， 3H)，1.50(dd，J＝6.9，3.5Hz，2H)，1.37(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H).

制备例6

1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸(化合物306)

将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯 (化合物305)(0.06g，0.16mmol)悬浮于1，4-二噁烷(1.4mL)中，加入 LiOH(0.01g，0.23mmol)的H₂O溶液(0.23mL)。将此悬浮液搅拌15h。将 混合物真空浓缩。加入H₂O和4N HCL(0.085mL)。加入盐水，水相用 DCM(×3)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。得到为 淡色固体的标题化合物。

制备例7

1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物307)

在氩气下，将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷 甲酸(化合物306)(0.05g，0.14mmol)溶解于DMF(0.5mL)和Et₃N(0.058mL， 0.42mmol)中。加入HATU(0.082g，0.21mmol)和异丙基胺(0.018mL， 0.21mmol)。将溶液在室温搅拌2h。加入H₂O，水相用EtOAc(×3)萃取。 合并的有机相用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通 过用DCM∶EtOAc 9∶1→3∶1作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得 到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(bs，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J ＝8.1Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，4.04(s，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.71- 1.64(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H).

实施例8

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物149)

在氩气下，将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷 甲酸异丙基酰胺(化合物307)(0.022g，0.055mmol)溶解于DME(0.33mL)和 1M K₂CO₃(0.11mL)中。加入5-CN-3-吡啶基代硼酸(0.016g，0.11mmol)， 接着加入Pd(PPh₃)₄(0.003g，0.003mmol)。将混合物在80℃振荡20h。加 入盐水，水相用DCM(×3)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真 空浓缩。通过用DCM∶EtOAc 3∶7→15∶85作为洗脱液的快速硅胶层析法纯 化粗产物。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.42(d，J＝2.2Hz，1H)，9.14(d，J＝2.0Hz，1H)， 8.90(t，J＝2.1Hz，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.28(d， J＝8.3Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.96(td，J＝13.2，6.5Hz，1H)，1.52(dd，J＝6.9， 3.5Hz，2H)，1.41(dd，J＝7.0，3.4Hz，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H).

制备例8

[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]-甲醇(化合物308)

在N₂气下向1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-环丙烷甲醛(7.0g， 20.71mmol)在二噁烷(175mL)中的溶液加入2，4，6-三甲基-苯磺酸酯1，2-二 氨基-3-甲氧基-吡啶鎓盐(6.9g，20.71mmol，如制备化合物(304)所述制备)， 将反应混合物加热至回流。24h后，将反应混合物冷却至室温，移除N₂气 氛后，缓慢加入1M KOH(20.71mmol，20ml)。将反应混合物继续搅拌。 1h后，浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc中。将有机相用水洗涤， 用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过柱层析法纯化，得 到为固体的2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环丙基)-8-甲氧基 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4.5g，47％)。

在室温向2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环丙基)-8-甲氧基 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4.5g，9.84mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液加 入TBAF(38.38mmol，1M THF溶液)，将混合液继续搅拌。16h后，将反 应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥， 在减压下浓缩。所得残余物通过柱层析法纯化，得到为固体的(1-(8-甲氧基 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙基)甲醇(1.7g，79％)。

在室温将(1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙基)甲醇 (1.7g，7.76mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.7g，7.76mmol)的混合物用 BF₃.2H₂O(8.5g，77.6mmol，5.3ml)处理。24h后，将反应混合物倾注入 NaHCO₃(1M)和Na₂S₂O₃(1M)的水溶液的1∶1混合物中，然后用DCM萃取。 合并的有机相用H₂O洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。所得残 余物通过柱层析法纯化，得到为固体的(1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基)环丙基)甲醇。

1H NMR(300MHz，dmso)δ7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.63(t，J＝5.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.90(m，2H)，1.09(t，J＝5.0Hz，2H)， 1.03(t，J＝5.0Hz，2H).

实施例9

3-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄腈(化合物150)

将[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]-甲醇(化合 物308)(0.24g，0.07mmol)溶解于DME(4.5mL)和1M K₂CO₃(1.4mL)中。加 入5-CN-3-吡啶基代硼酸(0.21g，1.4mmol)，接着加入Pd(PPh₃)₄(0.04g， 0.035mmol)。将反应混合物在80℃振荡18h。加入盐水，水相用DCM(× 3)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用DCM∶MeOH 99∶1作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。将不纯的产物悬浮于2-丙 醇中，过滤，得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(t，J＝1.5Hz，1H)，8.38-8.31(m，1H)，7.95 (dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16 (d，J＝8.3Hz，1H)，4.61(t，J＝5.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.89(d，J＝5.4Hz， 2H)，1.10(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，1.03(dd，J＝6.3，3.8Hz，2H).

实施例10

吡咯烷-1-甲酸1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物151)

在氩气下，将3-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-5-基]-苄腈(化合物150)(0.03g，0.08mmol)溶解于DMF(0.5mL)中。加 入NaH(0.02g，0.48mmol)，将悬浮液加热到65℃达1h，然后加入1-吡咯 烷碳酰氯(0.088mL，0.8mmol)。在65℃搅拌1h。将反应混合物冷却，加 入NaHCO₃水溶液和H₂O。水相用EtOAc(×2)萃取。合并的有机相用 Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用DCM∶MeOH 99∶1作为洗脱液的 快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18 (d，J＝8.2Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.01(s，3H)，3.19(d，J＝18.8Hz，4H)，1.72 (t，J＝6.5Hz，4H)，1.26(dd，J＝6.4，4.1Hz，2H)，1.15(dd，J＝6.5，4.1Hz， 2H).

实施例11

异丙基-氨基甲酸1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物152)

在氩气下，将3-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-5-基]-苄腈(化合物150)(0.03g，0.08mmol)溶解于CH₃CN(1mL)中。加 入Et₃N(0.005mL)和异氰酸异丙酯(0.04mL)，将反应混合物在65℃振荡 20h。再加入Et₃N(0.005mL)和异氰酸异丙酯(0.04mL)，将反应混合物在65 ℃再振荡24h。蒸发溶剂，通过用DCM∶MeOH 99∶1作为洗脱液的快速硅 胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.01(s，3H)，3.65-3.48(m， 1H)，1.25(dd，J＝6.3，4.1Hz，2H)，1.12(dd，J＝6.4，4.O Hz，2H)，0.98(d，J＝ 6.5Hz，6H).

实施例12

3-[2-(1-苄基氧基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄腈(化合物153)

在氩气下，将[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙 基]-甲醇(化合物150)(0.033g，0.06mmol)溶解于DMF(0.5mL)中。加入 NaH(0.014g，0.36mmol)，将悬浮液在65℃加热1h，然后加入苄基溴 (0.071mL，0.6mmol)。将反应混合物在65℃搅拌30min，然后冷却到室温。 加入NaHCO₃水溶液和H₂O。水相用EtOAc(×2)萃取。合并的有机相用 Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用DCM∶MeOH 99∶1作为洗脱液的 快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.47(t，J＝1.5Hz，1H)，8.37-8.28(m，1H)，8.00 -7.90(m，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.22 (m，5H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.01(s，3H)，3.97-3.80(m， 2H)，1.27-1.15(m，2H)，1.07(dd，J＝6.4，3.9Hz，2H).

制备例9

C-[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]-甲胺(化合物309)

在氩气下，将1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙烷甲酸(3.23g，15.0mmol) 溶解于THF(50mL)中，冷却到-70℃。在-70℃加入四氢呋喃硼烷复合物(1M 的THF溶液，22.5mL，22.5mmol)。将混合物在0℃搅拌2.5h，然后在0 ℃再加入四氢呋喃硼烷复合物(1M的THF溶液，7.5mL，7.5mmol)。将混 合物在室温搅拌1.5h。在20℃加入NH₄Cl(50mL)水溶液，水相用EtOAc(×3) 萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到为油状的(1- 羟基甲基-环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.6g)。

在氩气下，将草酰氯(1.17mL，13.8mmol)溶解于DCM(30mL)中，冷 却到-70℃。在5min内加入DMSO(1.95mL，27.6mmol)的DCM(2.5mL) 溶液并搅拌10min。在-70℃、5min内加入(1-羟基甲基-环丙基甲基)-氨基 甲酸叔丁酯(2.6g，12mmol)在DCM(8.5mL)中的溶液，将混合物搅拌30min。 在5min内加入Et₃N(6.4mL，45.6mmol)，将温度在1h内达到室温。加入 H₂O，水相用DCM(×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干 燥，过滤，真空浓缩。通过用庚烷∶EtOAc 1∶15作为洗脱液的快速硅胶层 析法纯化粗产物。得到为油状的(1-甲酰基-环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 (0.65g)。

在氩气下，将(1-甲酰基-环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.63g，3.19mmol) 溶解于二噁烷(8.2mL)中，加入2，4，6-三甲基-苯磺酸酯1，2-二氨基-3-甲氧基 -吡啶鎓盐(0.73g，2.13mmol，如对于化合物304所述制备)。将悬浮液加热 至90℃达4天。将反应混合物冷却到室温，用1N KOH的MeOH溶液 (2.13mL)处理，在室温搅拌24小时。将溶剂真空蒸发，向产物中加入NaCl 溶液。用DCM萃取产物，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓 缩。通过用甲苯∶EtOAc 85∶15→70∶30作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化产 物，得到为固体的[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯(0.37g)。

在氩气下，将[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯(0.37g，1.16mmol)与N-碘代琥珀酰亚胺(0.42g，1.9mmol) 混合。在20℃加入BF₃＊2H₂O(0.6mL，9.3mmol)，将深色悬浮液在室温搅 拌24h，然后将其倾注入1∶1的饱和Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液 (30mL)中。水相用DCM萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用DCM∶MeOH∶NH₃95∶5∶0.5作为洗脱液的 快速硅胶层析法纯化粗产物。得到boc-脱保护的化合物C-[1-(8-甲氧基 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]-甲胺。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.47-8.36(m，1H)，7.04-6.93(m，2H)，3.95(s， 3H)，2.96(s，2H)，1.11(dd，J＝6.4，3.8Hz，2H)，0.98(dd，J＝6.4，3.8Hz，2H).

实施例13

N-{1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲基}-异丁酰胺(化合物154)

在氩气下，将C-[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]- 甲胺(0.05g，0.23mmol)溶解于THF(1mL)和Et₃N(0.048mL，0.35mmol)中。 加入异丁酰氯(0.03mL，0.29mmol)。搅拌30min。加入NaHCO₃水溶液和 H₂O。水相用DCM(×3)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空 浓缩，得到为固体的N-[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基 甲基]-异丁酰胺。

在氩气下，将N-[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲 基]-异丁酰胺(0.063g，0.22mmol)与N-碘代琥珀酰亚胺(0.15g，0.65mmol) 混合。在0℃加入BF₃＊2H₂O(0.47mL，7.4mmol)。将深色悬浮液在室温搅 拌3h，然后将其倾注入1∶1的饱和Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液(20mL) 中。水相用DCM(×2)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥， 过滤，真空浓缩。通过用EtOAc∶甲苯3∶1→7∶1作为洗脱液的快速硅胶层 析法纯化粗产物。得到为固体的N-[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基)-环丙基甲基]-异丁酰胺。

在螺口小瓶中，在氩气下将N-[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基)-环丙基甲基]-异丁酰胺(0.03g，0.07mmol)溶解于DME(0.45mL) 和1M K₂CO₃(0.14mL)中。加入3-氰基苯基代硼酸(0.021g，0.15mmol)和 Pd(PPh₃)₄(4mg，0.004mmol)。将悬浮液在80℃振荡17h，然后加入盐水， 水相用DCM(×3)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，浓缩。通过用甲 苯∶EtOAc1∶7→0∶100为洗脱液的快速层析法纯化粗产物。得到为油状的标 题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(t，J＝1.6Hz，1H)，8.37(ddd，J＝8.0，1.8， 1.2Hz，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.74(t，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)， 7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.66(d，J＝5.8 Hz，2H)，2.43-2.32(m，1H)，1.12(t，J＝3.0Hz，2H)，0.99(dd，J＝6.7，4.2 Hz，2H)，0.95(d，J＝6.9Hz，6H).

实施例14

{1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲基}-氨基甲酸环戊酯(化合物155)

在氩气下，将C-[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]- 甲胺(0.063g，0.29mmol)溶解于THF(1mL)和Et₃N(0.06mL，0.43mmol)中。 加入氯甲酸环戊酯(0.053g，036mmol)。在室温搅拌24h。加入NaHCO₃水溶液和H₂O。水相用DCM(×3)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过 滤，真空浓缩。通过用甲苯∶EtOAc2∶1→1∶1作为洗脱液的快速层析法纯化 粗产物，得到[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]-氨基 甲酸环戊酯。

在氩气下，将[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]- 氨基甲酸环戊酯与N-碘代琥珀酰亚胺混合。在0℃加入BF₃＊2H₂O。将深 色悬浮液在室温搅拌3h，然后将其倾注入1∶1的饱和Na₂S₂O₃溶液和饱和 NaHCO₃溶液(20mL)中。水相用DCM(×2)萃取，合并的有机相用盐水洗涤， 用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。用快速硅胶层析法纯化粗产物，得到[1-(5- 碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]-氨基甲酸环戊酯。

在螺口小瓶中，在氩气下，将[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)-环丙基甲基]-氨基甲酸环戊酯溶解于DME(0.45mL)和1M K₂CO₃(0.14mL)中。加入3-氰基苯基代硼酸(0.021g，0.15mmol)和 Pd(PPh₃)₄(4mg，0.004mmol)。将悬浮液在80℃振荡17h，然后加入盐水， 水相用DCM(×3)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，浓缩。通过用EtOAc∶ 甲苯1∶1→2∶1作为洗脱液的快速层析法纯化粗产物，得到为油状的标题化 合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36-8.27(m，1H)，8.01 -7.90(m，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝ 8.3Hz，1H)，5.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.61(d，J＝5.9Hz，2H)， 3.21-3.08(m，4H)，1.76(dd，J＝8.0，5.2Hz，4H)，1.15-0.97(m，4H).

实施例15

吡咯烷-1-甲酸{1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲基}酰胺(化合物156)

在氩气下，将C-[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]- 甲胺(0.050g，0.23mmol)溶解于THF(1mL)和Et₃N(0.048mL，0.35mmol) 中。加入1-吡咯烷碳酰氯(0.032mL，0.29mmol)。在室温搅拌24h。加入 NaHCO₃水溶液和H₂O。水相用DCM(×3)萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到吡咯烷-1-甲酸[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基)-环丙基甲基]酰胺粗产物。

在氩气下，将吡咯烷-1-甲酸[1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基)-环丙基甲基]酰胺(0.085g，0.23mmol)与N-碘代琥珀酰亚胺(0.16g， 0.69mmol)混合。在0℃加入BF₃＊2H₂O(0.5mL，7.8mmol)。将深色的悬浮 液在室温搅拌4h，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.08gl)和 BF₃＊2H₂O(0.25mL)。将悬浮液搅拌24h，然后将其倾注入1∶1的饱和 Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液(30mL)中。水相用DCM(×2)萃取，合并 的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用 DCM∶MeOH97∶3作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到吡咯烷 -1-甲酸[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]酰胺。

在螺口小瓶中，在氩气下，将吡咯烷-1-甲酸[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基甲基]酰胺溶解于DME(0.45mL)和1M K₂CO₃(0.14mL)中。加入3-氰基苯基代硼酸(0.021g，0.15mmol)和 Pd(PPh₃)₄(4mg，0.004mmol)。将悬浮液在80℃振荡17h，然后加入盐水， 水相用DCM(×3)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，浓缩。通过用 DCM∶MeOH97∶3作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到无定形 的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.41(t，J＝1.4Hz，1H)，8.32(ddd，J＝8.0，1.7， 1.2Hz，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.91(t，J＝5.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.61(d，J ＝6.0Hz，2H)，3.20-3.10(m，4H)，1.79-1.71(m，4H)，1.14-0.99(m，4H).

制备例10

2-环丙基-8-甲氧基-5-三甲基锡烷基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物310)

在氩气下，将六甲基二锡烷(0.63g，1.9mmol)溶解于甲苯(9mL)中。加 入2-环丙基-5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.49g，1.5mmol)，然 后再加入(PPh₃)₂Pd(OAc)₂(0.041g，0.055mmol)。将深色悬浮液在100℃搅 拌1h。在室温加入KF(10％在H₂O中，4.2mL)，将混合物在室温搅拌2h。 将混合物用硅藻土过滤，用甲苯洗涤。滤液用甲苯(×2)萃取。将合并的有 机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用甲苯∶EtOAc 10∶1作为洗脱 液的快速硅胶层析法纯化粗产物。得到为油状的标题化合物。

实施例17

6-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-甲基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(化合物158)

在氩气下，将2-环丙基-8-甲氧基-5-三甲基锡烷基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶(化合物310)(1.33g，3.8mmol)溶解于甲苯(20mL)中。加入丙酰氯 (0.39g，4.2mmol)和Pd₂(dba)₃(0.087g，0.095mmol)。将溶液在70℃加热2.5h， 然后加入NaHCO₃水溶液。水相用萃取。合并的有机相用 Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用甲苯∶EtOAc8∶2→7∶3作为洗脱液的 快速层析法纯化粗产物，得到为固体的1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并 [1，5-]吡啶-5-基)-丙基-1-酮。

在氩气下，将1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基)-丙-1- 酮(0.42g，1.7mmol)溶解于THF(5.0mL)中。将溶液冷却到-70℃，在3分 钟内加入双(三甲基硅基)氨基锂(1M的THF溶液，1.96mL，1.96mmol)。 移除冷却浴，将悬浮液在室温搅拌40min。将悬浮液冷却到-70℃，加入溴 乙酸叔丁酯(0.29mL，1.96mmol)。将溶液在室温搅拌22h，然后加入NH₄Cl 水溶液。水相用萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过用甲苯∶EtOAc85∶15作为洗脱液的快速硅胶 层析法纯化粗产物。得到4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5- 基)-3-甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯。

在氩气下，将4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3- 甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯(0.29g)溶解于三氟乙酸(0.6mL)中，在室温搅拌2h， 然后将混合物真空浓缩。将粗产物悬浮于1N NaOH(5mL)中，用Et₂O(×2) 洗涤。水相用4N HCl(1.5mL)调节pH至1。水相用DCM(×2)萃取，合并 的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-甲基-4-氧代-丁酸粗产物。

在氩气下，将4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3- 甲基-4-氧代-丁酸(0.1g，约0.33mmol)溶解于EtOH(1.5mL)中。加入 AcOH(0.11mL，1.98mmol)和NH₂NH₂＊H₂O(0.048mL，0.99mmol)。将溶 液加热回流17h，然后将其真空浓缩，用甲苯共浓缩。加入NaHCO₃水溶 液，水相用萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓 缩。通过用EtOAc作为洗脱液的快速层析法纯化粗产物，得到为固体的标 题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J ＝8.2Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.66-3.50(m，1H)，2.72(dd，J＝16.7，6.7Hz， 1H)，2.34(dd，J＝16.8，5.1Hz，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.10-1.00(m，5H)， 0.99-0.92(m，2H).

一般程序1

在氩气下，将化合物310(25mg，0.07mmol)溶解于甲苯(0.8mL)中。加 入芳基溴化物或杂芳基溴化物(0.085mmol)，接着加入Pd(PPh₃)₄(3mg， 0.003mmol)。将混合物在100℃振荡24h。将混合物冷却，通过硅藻土过滤， 然后滤器用0.5mL甲苯洗涤。滤液通过制备型HPLC/MS纯化，得到标题 化合物。

实施例18：

化合物159-171依照一般程序1制备。

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-烟腈(化合物159)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.41(d，J＝2.2Hz，1H)，9.11(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.89(t，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01 (s，3H)，2.29-2.10(m，1H)，1.12-0.89(m，4H).

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-茚满-1-酮(化合物160)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，4.00(s，3H)， 3.25-3.10(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.16(tt，J＝8.1，5.0Hz，1H)，1.11- 0.88(m，4H).

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲基-苄腈(化合物161)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(s，1H)，8.01-7.96(m，1H)，7.92(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19-7.09(m，1H)，3.99(d，J＝4.4Hz， 3H)，2.57(s，3H)，2.16(tt，J＝8.1，5.0Hz，1H)，1.09-0.91(m，4H).

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-茚满-1-酮(化合物162)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.4， 1.1Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(s，2H)，4.08(s，3H)，3.08-2.98 (m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.19(tt，J＝8.4，4.9Hz，1H)，1.22-1.13(m， 2H)，1.05-0.98(m，2H).

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-氟-苄腈(化合物164)

1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.32(t，J＝1.4Hz，1H)，8.27(ddd，J＝10.2，2.3， 1.6Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.4，2.5，1.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16 (d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.20(tt，J＝8.2，4.9Hz，1H)，1.10-0.90(m， 4H).

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-氟-苄腈(化合物165)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26-8.17(m，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.44(d， J＝8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.24-2.14(tt，J＝8.1， 5.0Hz，1H)，1.11-0.90(m，4H).

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-苄腈(化合物166)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)， 7.73-7.68(m，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(d， J＝0.9Hz，6H)，2.18(tt，J＝8.2，5.0Hz，1H)，1.09-0.91(m，4H).

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(化合物167)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.24(s，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.99(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.01 (s，3H)，2.26-2.05(m，1H)，1.14-0.85(m，4H).

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-羟基甲基-苄腈(化合物168)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85(s， 1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝6.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.00(s， 3H)，2.25-2.10(m，1H)，1.07-0.93(m，4H).

3-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-5-甲氧基-苄腈(化合物169)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(t，J＝1.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.5，1.6Hz， 1H)，7.56(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，2.18(dq，J＝8.2，4.9Hz，1H)，1.02(dt，J＝ 7.7，2.5Hz，2H)，0.99-0.95(m，2H).

4-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(化合物170)

纯化：固体在反应中析出。将固体过滤，通过制备型HPLC/MS纯化。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.02(d，J＝7.0Hz， 1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)， 5.47(s，2H)，4.01(s，3H)，2.25-2.10(m，1H)，1.08-0.85(m，4H).

5-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(化合物171)

纯化：固体在反应中析出。将固体过滤，通过制备型HPLC/MS纯化。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05-7.97(m，1H)， 7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.47(s，2H)，4.00(s，3H)，2.22-2.09(m，1H)，1.08-0.89(m，4H).

一般程序2

在氩气下，将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷 甲酸即化合物306(0.075g，0.20mmol)溶解于DMF(0.7mL)中。加入 Et₃N(0.086mL，0.6mmol)和HATU(0.12g，0.3mmol)。加入胺(0.3mmol)， 然后将混合物在室温振荡2h。将溶剂真空浓缩，加入NaHCO₃水溶液 (1mL)。将水相与DCM(1.5mL)一起振荡，用相分离小柱(Chromabond， PTS)将相分离。浓缩有机相，粗产物直接用于下一步。

在氩气下，将上述粗品碘化物(约0.03mmol)溶解于1，4-二噁烷(0.5mL) 和H₂O(0.25mL)中。将氩气通入混合物中。加入代硼酸或代硼酸酯和 K₃PO₄(3.5eq)，接着加入Pd₂(dba)₃(0.01eq)和PCy₃(0.02eq)。在微波炉中将 混合物在100℃加热5min。将反应混合物过滤，滤液通过制备型HPLC/MS 纯化。

实施例19：

化合物172-178和180-186依照一般程序2制备。

一般程序3

在氩气下，将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷 甲酸即化合物306(0.075g，0.20mmol)溶解于DMF(0.7mL)中。加入 Et₃N(0.086mL，0.6mmol)和HATU(0.12g，0.3mmol)。加入胺(0.3mmol)， 然后将混合物在室温振荡2H。将溶剂真空浓缩，加入NaHCO₃水溶液 (1mL)。将水相和DCM(1.5mL)一起振荡，然后用相分离小柱 (Chromabond，PTS)将相分离。将有机相浓缩，粗产物直接用于下一步。

在氩气下，将上述粗品碘化物(约0.03mmol)溶解于DME(0.8mL)和 K₂CO₃水溶液(1M，0.1mL，0.1mmol)中。将氩气通入混合物中，加入代 硼酸或代硼酸酯，接着加入Pd(PPh₃)₄(0.002g，0.002mmol)。将混合物在 80℃加热过夜。将反应混合物过滤，滤液用制备型HPLC/MS纯化。

实施例20：

化合物179和187依照一般程序3制备。

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物172)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝ 7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.15(m，6H)，4.32(d，J＝6.0Hz， 2H)，4.04(s，3H)，3.05-2.95(s，2H)，2.61-2.54(m，2H)，1.50(dd，J＝7.0， 3.5Hz，2H)，1.36(dd，J＝7.1，3.6Hz，2H).

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物173)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.43(d，J＝2.2Hz，1H)，9.12(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.90(t，J＝2.0Hz，1H)，8.67(t，J＝5.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38 -7.14(m，6H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.53(dd，J＝6.9，3.5 Hz，2H)，1.40(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环己基甲基酰胺(化合物174)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s， 1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)，3.01(t，J＝6.2Hz，2H)，1.9-0.7(m，15H).

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物175)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.79-7.66(m，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.05(s， 3H)，4.00(s，3H)，4.00-3.85(m，1H)，1.52(d，J＝3.5Hz，2H)，1.41(d，J＝ 3.6Hz，2H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环己基甲基酰胺(化合物176)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝ 7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，2H)，4.05(s，3H)，2.96(dd，J＝ 13.6，6.9Hz，4H)，2.69-2.60(m，2H)，1.52(d，J＝19.2Hz，8H)，1.38(d，J＝ 3.6Hz，2H)，1.26(s，1H)，1.13-0.92(m，4H)，0.75(d，J＝10.9Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物177)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.41(t，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.99(s，3H)，3.56(q，J＝6.4Hz， 2H)，3.31-3.23(m，2H)，2.98(s，3H)，1.52(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H)，1.38(dd， J＝7.1，3.6Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物178)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79(t，J＝5.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.1Hz，1H)， 7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.32-7.19(m，6H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)， 1.55(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H)，1.42(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物179)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(d，J＝5.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.17(m， 6H)，5.37(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.55(dd，J＝6.9，3.6 Hz，2H)，1.43(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物180)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)， 7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24 (d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.85(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)，3.05-2.97 (m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，1.50(dd，J＝6.9，3.4Hz，2H)，1.39(dd，J＝7.0， 3.4Hz，2H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物181)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝ 7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.95(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.23-3.15(m，2H)， 2.76-2.66(m，2H)，1.52(dd，J＝6.9，3.4Hz，2H)，1.41(dd，J＝6.9，3.4Hz， 2H)，1.08(d，J＝6.5Hz，6H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物182)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80(t，J＝5.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.13(m， 6H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(d，J＝6.2Hz，3H)，3.14-3.00(m，2H)， 2.67(dd，J＝6.7，4.9Hz，2H)，1.55(dd，J＝6.8，3.6Hz，2H)，1.42(dd，J＝6.9， 3.5Hz，2H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物183)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(t，J＝5.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.4，1.1Hz， 1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.59-3.47(m，2H)，3.21(t，J＝6.7Hz， 2H)，3.07-2.96(m，2H)，2.93(s，3H)，2.66(dd，J＝6.6，4.7Hz，2H)，1.47(dd， J＝6.9，3.6Hz，2H)，1.32(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物184)

1H NMR(300M Hz，DMSO)δ8.40(t，J＝6.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.26-3.18 (m，2H)，2.97(s，3H)，2.76-2.68(m，2H)，1.51(dd，J＝6.9，3.6Hz，2H)，1.38 (dd，J＝7.0，3.6Hz，2H).

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环己基甲基酰胺(化合物185)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(d，J＝2.1Hz，1H)，9.14(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.90(t，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28 (d，J＝8.3Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.01(t，J＝6.3Hz，2H)，1.72-1.34(m， 10H)，1.12(t，J＝10.2Hz，3H)，0.86(t，J＝10.8Hz，2H).

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物186)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.44(d，J＝2.1Hz，1H)，9.12(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.91(t，J＝2.0Hz，1H)，8.34(t，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29 (d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.63-3.49(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)， 2.98(s，3H)，1.55-1.48(m，2H)，1.43-1.34(m，2H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物187)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.42(t，J＝5.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.18(d，J＝ 8.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.27(m，1H)，5.52(s，2H)， 4.04(s，3H)，3.53(dd，J＝12.9，6.8Hz，2H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.77- 2.70(m，7H)，1.52(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H)，1.40(dd，J＝7.1，3.6Hz，2H).

实施例21

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸乙酯(化合物188)

在氩气下，将1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷 甲酸乙酯)(化合物305)(0.5g，1.3mmol)溶解于1，4-二噁烷(2.8mL)和 H₂O(1.4mL)中。将氩气通入混合物中。加入3-CN-苯基代硼酸(0.19g， 1.3mmol)和K₃PO₄(0.96g，4.5mmol)，接着加入Pd₂(dba)₃(12mg，0.013mmol) 和PCy₃(9mg，0.03mmol)。在微波炉中将混合物在145℃加热30min。将 反应混合物过滤，浓缩，通过用P.乙醚∶EtOAc 2∶1→1∶5作为洗脱液的快速 硅胶层析法纯化。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(t，J＝1.4Hz，1H)，8.21-8.15(m，1H)，7.74 (dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88 (d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，4.09(s，3H)，1.72(dd，J＝7.4， 4.3Hz，2H)，1.60-1.56(m，2H)，1.27-1.19(m，3H).

实施例22(化合物190)

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷 甲酸乙酯

标题化合物依照制备化合物188所描述的方法制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24-8.12(m，1H)，8.10 -8.00(m，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝ 8.1Hz，1H)，4.22-4.13(m，2H)，4.08(s，3H)，2.67(s，3H)，1.71(dd，J＝7.4， 4.2Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例23

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(化合物191)

在加热下将1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基]-环丙烷甲酸乙酯(化合物188)(0.32g，0.88mmol)溶解于1，4-二噁烷(10mL) 中。在室温加入LiOH(0.06g，1.4mmol)在H₂O(2.5mL)中的溶液。将悬浮 液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，加入H₂O。水相用EtOAc 洗涤，用4N HCl酸化至pH1。水相用DCM(×2)萃取，用MgSO₄干燥， 过滤，真空浓缩。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.05(m，2H)，7.78(dt，J＝7.7，1.3Hz， 1H)，7.70-7.59(m，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.96(m，1H)，4.12 (s，3H)，1.99(dd，J＝7.9，3.6Hz，2H)，1.78(dd，J＝7.9，3.6Hz，2H).

实施例24

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(化合物193)

标题化合物依照制备化合物191所描述的方法制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.93(s，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(ddd， J＝9.1，8.4，1.2Hz，2H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.67(s，3H)，1.98(dd，J＝7.8，3.5Hz， 2H)，1.80(dd，J＝7.6，3.8Hz，2H).

实施例25

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物194)

在氩气下，将1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基]-环丙烷甲酸)(化合物191)(0.026g，0.08mmol)溶解于DMF(0.25mL)中。 加入Et₃N(0.23mL，0.6mmol)和HATU(0.043g，0.11mmol)。加入异丙基 胺(0.01mL，0.11mmol)，将混合物在室温振荡过夜。加入H₂O，水相用 EtOAc(×3)萃取，有机相用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。通 过快速层析法(MeOH∶DCM 2∶98→4∶96)纯化，得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝6.4Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，2H)， 7.79(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.66(t，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz， 1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.20-4.04(m，1H)，4.11(s，2H)，1.83(dd，J＝ 6.8，2.7Hz，2H)，1.69-1.63(m，2H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).

一般程序4

在氩气下，将羧酸(0.04mmol)溶解于DMF(0.25mL)中。加入 Et₃N(0.016mL，0.12mmol或0.025mL，0.18mmol胺HCl盐)和 HATU(0.022g，0.06mmol)。加入胺(0.06mmol)，将混合物在室温振荡过夜。 将反应混合物用微过滤板过滤，用DMF(0.05mL)洗涤，通过HPLC纯化。

实施例26：

使用化合物191(1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 -2-基]-环丙烷甲酸)作为原料，依照一般程序4的方法制备化合物195-199。

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(化合物195)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.69(t，J＝6.0Hz，1H)，8.49(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.45(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.41(t，J＝1.6Hz，1H)，8.31(ddd，J＝8.0，1.6， 1.2Hz，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.65(dt，J＝7.8，1.9 Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.7，4.8，0.5Hz，1H)，7.26- 7.22(m，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.52(dd，J＝7.1，3.5Hz， 2H)，1.40(dd，J＝7.2，3.5Hz，2H).

3-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶-5-基}-苄腈(化合物196)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.45(t，J＝1.6Hz，1H)，8.27(ddd，J＝8.0，1.6， 1.2Hz，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.27-7.12(m，1H)，4.02(s，3H)，3.55(d，J＝10.6Hz，4H)，3.42(s，4H)， 1.49-1.46(m，2H)，1.45-1.41(m，2H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物197)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.73(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(t，J＝1.6Hz，1H)， 8.30(ddd，J＝8.0，1.6，1.2Hz，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz， 1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.17(m，6H)，4.37(d，J＝6.0Hz，2H)， 4.03(s，3H)，1.53(dd，J＝7.1，3.4Hz，2H)，1.41(dd，J＝7.2，3.4Hz，2H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物198)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.43-8.33(m，2H)，8.28(t，J＝5.8Hz，1H)，7.97 (dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31 -7.17(m，1H)，6.89(s，2H)，4.04(s，3H)，3.59-3.45(m，2H)，3.13(dd，J＝ 8.0，6.5Hz，2H)，1.57-1.44(m，2H)，1.42-1.26(m，2H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物199)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.20-8.11(m，2H)，7.78(dt，J＝ 7.7，1.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝ 8.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.84(dd，J＝12.3，6.0Hz，2H)，3.32(t，J＝6.2Hz， 2H)，2.95(s，3H)，1.83(dd，J＝7.3，3.6Hz，2H)，1.68(dd，J＝7.4，3.7Hz，2H).

实施例27：

使用化合物191(1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 -2-基]-环丙烷甲酸)作为原料，依照一般程序4制备化合物200-202。通过 向反应混合物加入H₂O(4mL)对反应混合物进行后处理，水相用DCM萃 取。干燥有机相(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过快速层析法纯化。

3-{8-甲氧基-2-[1-(吡咯烷-1-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苄腈(化合物200)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(t，J＝1.6Hz，1H)，8.16-8.10(m，1H)，7.72 (dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92 -6.82(m，1H)，4.08(s，3H)，3.59(t，J＝6.7Hz，2H)，3.37(t，J＝6.4Hz，2H)， 1.96-1.76(m，4H)，1.70-1.64(m，2H)，1.59-1.50(m，2H).

2-甲基-丙烯酸2-({1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷羰基}-氨基)-乙酯(化合物201)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.21(t，J＝5.3Hz，1H)，8.21-8.12(m，2H)，7.77 (ddd，J＝7.7，3.5，2.1Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.07(dd，J＝8.1，2.4Hz， 1H)，6.94(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)，6.04(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)，5.49(p，J＝ 1.5Hz，1H)，4.29-4.21(m，2H)，4.10(d，J＝4.3Hz，3H)，3.75-3.65(m， 2H)，1.90-1.86(m，3H)，1.83(dd，J＝7.4，3.4Hz，2H)，1.66-1.59(m，2H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(化合物202)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.23-8.17(m，1H)，8.17-8.11(m， 1H)，7.77(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝11.9，4.3Hz，1H)，7.05(d，J＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.11(s，3H)，3.62-3.52(m，2H)，3.49(dd，J ＝8.1，3.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，1.83(dd，J＝7.5，3.5Hz，2H)，1.65(dd，J＝ 7.5，3.5Hz，2H).

实施例28：

使用化合物1471-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 -2-基]-环丙烷甲酸)作为起始化合物，依照一般程序4制备化合物203-209：

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(化合物203)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.64(t，J＝5.9Hz，1H)，8.50(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.47(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.96-7.89(m，2H)，7.66 (dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.27- 7.20(m，1H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.52(dd，J＝7.1，3.5Hz， 2H)，1.39(dd，J＝7.2，3.5Hz，2H).

4-{8-甲氧基-2-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苄腈(化合物204)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.21-8.13(m，2H)，8.05-7.98(m，2H)，7.40(d， J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.17(m，1H)，4.02(s，3H)，3.51(s，2H)，3.40-3.36 (m，2H)，2.25(s，2H)，2.07(s，2H)，2.04(s，3H)，1.46(dd，J＝7.1，4.2Hz，2H)， 1.40(dd，J＝7.1，4.1Hz，2H).

4-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苄腈(化合物205)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.22-8.13(m，2H)，8.06-8.00(m，2H)，7.41(d， J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.17(m，1H)，4.02(s，3H)，3.54(d，J＝10.5Hz，4H)， 3.46-3.35(m，4H)，1.47(dd，J＝7.1，4.2Hz，2H)，1.43(dd，J＝7.1，4.2Hz， 2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物206)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.71(t，J＝5.9Hz，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.92 -7.81(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.22(m，1H)，4.37(d，J＝5.9 Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.54(dd，J＝7.1，3.4Hz，2H)，1.41(dd，J＝7.2，3.4Hz， 2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物207)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.27(t，J＝5.7Hz，1H)，8.23-8.18(m，2H)，8.04 -7.99(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(s，2H)， 4.04(s，3H)，3.59-3.48(m，2H)，3.14(dd，J＝7.9，6.5Hz，2H)，1.50(dd，J＝ 7.1，3.5Hz，2H)，1.37(dd，J＝7.2，3.5Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物208)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.35(t，J＝5.7Hz，1H)，8.22-8.17(m，2H)，8.06 -7.99(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.05(d，J＝ 15.5Hz，3H)，3.55(dd，J＝12.6，6.6Hz，2H)，3.27(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(s， 3H)，1.51(dd，J＝7.1，3.5Hz，2H)，1.37(dd，J＝7.2，3.5Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物209)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(m，H)，8.06-7.99(m，2H)，7.85-7.78(m， 2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.20-4.05(m，4H)， 1.83(m，2H)，1.71-1.57(m，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H).

实施例29：

用化合物192(1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基]-环丙烷甲酸)作为起始化合物，依照一般程序4制备化合物210-220。向 反应混合物中加入H₂O(4mL)对反应混合物进行后处理，或对于用胺HCl 盐的反应加入Na₂CO₃水溶液。水相用DCM(2×4mL)萃取。将有机相置 于分离小柱(Chromabond，PTS)上，浓缩，通过制备型HPLC/MS纯化。

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸甲基酰胺(化合物210)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.09-7.95(m，2H)，7.86-7.74(m， 2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00-6.86(m，1H)，4.11(s，3H)，2.90(d，J＝ 4.8Hz，3H)，1.83(dd，J＝7.5，3.4Hz，2H)，1.60(dd，J＝7.4，3.5Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸乙基酰胺(化合物211)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.86-7.79(m， 2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.37(qd，J ＝7.3，5.3Hz，2H)，1.83(dd，J＝7.4，3.4Hz，2H)，1.63(dd，J＝7.4，3.4Hz， 3H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸丙基酰胺(化合物212)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.08-7.92(m，2H)，7.87-7.73(m， 2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.30(td，J ＝7.0，5.5Hz，2H)，3.30(td，J＝7.0，5.5Hz，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.64 (dd，J＝7.5，3.4Hz，2H)，1.60-1.46(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环丙基酰胺(化合物213)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.87-7.77(m， 2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.83(dq，J ＝11.0，3.7Hz，1H)，1.85(dd，J＝7.5，3.3Hz，2H)，1.64(dd，J＝7.5，3.3Hz， 2H)，0.87-0.70(m，2H)，0.52-0.38(m，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丁基酰胺(化合物214)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.06-7.95(m，2H)，7.85-7.73(m， 2H)，7.066(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.16(dd，J ＝6.7，5.6Hz，2H)，1.83(dd，J＝7.4，3.4Hz，2H)，1.80-1.69(m，1H)，1.65 (dd，J＝7.4，3.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，6H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸氰基甲基酰胺(化合物215)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.74(t，J＝5.2Hz，1H)，8.07-7.94(m，2H)，7.92 -7.78(m，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，4.30(d，J＝ 5.6Hz，2H)，4.12(s，3H)，1.89(dd，J＝7.5，3.6Hz，2H)，1.72(dd，J＝7.5，3.7 Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺(化合物216)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.83 (d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(s， 1H)，4.11(s，3H)，3.51(dd，J＝11.7，5.6Hz，2H)，3.41(dd，J＝11.1，5.3Hz， 2H)，1.95(s，3H)，1.81(dd，J＝7.4，3.6Hz，2H)，1.64(dd，J＝7.4，3.6Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)酰胺(化合物217)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(t，J＝5.6Hz，1H)，8.24-8.16(m，2H)，8.08 -7.96(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(s，1H)， 4.05(s，3H)，3.28(dd，J＝12.5，6.3Hz，2H)，3.03(s，2H)，2.90(s，3H)，1.52 (dd，J＝7.0，3.6Hz，2H)，1.38(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)酰胺(化合物218)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(t，J＝5.8Hz，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.90 -7.85(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，4.10(d，J＝4.3 Hz，3H)，3.70-3.61(m，6H)，3.58(d，J＝4.9Hz，2H)，3.50-3.39(m，2H)， 2.60(t，J＝6.1Hz，2H)，1.80(dd，J＝7.3，3.6Hz，2H)，1.63(dd，J＝7.5，3.S Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物219)

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺(化合物220)

实施例30：

使用化合物193(1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]-环丙烷甲酸)作为起始化合物，依照一般程序4制备化合物 221-226。

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(化合物221)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.77(t，J＝6.0Hz，1H)，8.50(t，J＝1.7Hz，1H)， 8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.21-8.17(m，1H)， 8.07-8.03(m，1H)，7.64(ddd，J＝7.7，4.8，2.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03 (s，3H)，2.62(s，3H)，1.52(dd，J＝7.1，3.5Hz，2H)，1.40(dd，J＝7.2，3.5Hz， 2H).

1-(3-{8-甲氧基-2-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苯基)-乙酮(化合物222)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.51(t，J＝1.7Hz，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.10 -8.06(m，1H)，7.69(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22- 7.19(m，1H)，4.02(s，3H)，3.49(s，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.65(s，3H)， 2.20(s，2H)，2.07(s，2H)，2.01(s，3H)，1.47(dd，J＝7.1，4.2Hz，2H)，1.39 (dd，J＝7.1，4.1Hz，2H).

1-(3-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苯基)-乙酮(化合物223)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.52(t，J＝1.7Hz，1H)，8.19-8.13(m，1H)，8.11 -8.05(m，1H)，7.70(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，。7.23- 7.17(m，1H)，4.02(s，3H)，3.51(s，4H)，3.42(d，J＝15.2Hz，4H)，2.65(s， 3H)，1.49-1.45(m，2H)，1.45-1.40(m，2H).

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物224)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.84(t，J＝5.9Hz，1H)，8.50(t，J＝1.7Hz，1H)， 8.26-8.13(m，1H)，8.10-7.99(m，1H)，7.61(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，7.37 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.17(m，6H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03(s，3H)， 2.61(s，3H)，1.54(dd，J＝7.1，3.4Hz，2H)，1.42(dd，J＝7.2，3.4Hz，2H).

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物225)

1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.52(t，J＝1.7Hz，1H)，8.36(t，J＝5.8Hz，1H)， 8.24(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.71(dd，J＝9.7，5.9 Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.90(s，2H)，4.04(s， 3H)，3.58-3.49(m，2H)，3.17-3.07(m，2H)，2.66(s，3H)，1.50(dd，J＝7.1， 3.5Hz，2H)，1.37(dd，J＝7.2，3.5Hz，2H).

1-[5-(3-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物226)

1H NMR(600MHz，DMSO-SPE)δ8.53(t，J＝1.7Hz，1H)，8.46(t，J＝5.7Hz， 1H)，8.25-8.18(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.72(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)， 7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，4.04(s，3H)，3.57(dd，J＝12.9， 6.6Hz，2H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.66(s，3H)，1.51(dd，J＝ 7.1，3.5Hz，2H)，1.39(dd，J＝7.3，3.5Hz，2H).

实施例31

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(化合物228)

将化合物201(0.03g，0.07mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中。加入 LiOH(0.09g，0.21mmol)的H₂O(0.5mL)溶液。将悬浮液在室温搅拌过夜。 将反应混合物真空浓缩，加入H₂O。水相用4N HCl酸化至pH 1。水相用 EtOAc(×2)和DCM(×2)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相，过滤，真空浓 缩。得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16-8.08(m，1H)， 7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94 (d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.81-3.73(m，2H)，3.54(dd，J＝10.0，5.4 Hz，2H)，1.85(dd，J＝7.5，3.5Hz，2H)，1.68(dd，J＝7.4，3.6Hz，2H).

一般程序5

将[1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙基]-甲醇 (0.1g，0.29mmol)溶解至CH₃CN(2mL)中。加入Et₃N(0.29g，2.9mmol)和 异氰酸酯(3.5mmol)。将溶液在65℃搅拌过夜。粗产物通过制备型 HPLC/MS纯化。

一般程序6

将化合物308([1-(5-碘-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙 基]-甲醇)(0.8g，0.23mmol)溶解至CH₃CN中。加入1，1-羰基-二咪唑(0.19g， 1.2mmol)，将混合物在室温搅拌15min。加入胺(2.3mmol)，在微波炉中将 悬浮液在100℃加热10min。粗产物通过制备型HPLC/MS纯化。

一般程序7(碘代衍生物的Suzuki偶联反应)

对二噁烷和水进行脱气。在氩气下，将碘化物(0.017g，0.04mmol)和 代硼酸或代硼酸频哪醇酯(0.12mmol)溶解于1，4-二噁烷(0.3mL)中。加入 Pd₂(dba)₃(约0.4mg，0.0004mmol)和PCy₃(约0.2mg，0.0008mmol)。加入 K₃PO₄(0.03g，0.14mmol)的H₂O(0.14mL)溶液。在微波炉中将悬浮液在120 ℃加热10min，然后将其过滤，通过制备型HPLC/MS纯化。

实施例32：

依照一般程序5、然后依照一般程序7制备化合物229、230、232、233、 235-237、239-241。

制备例33：

依照一般程序6、然后依照一般程序7制备化合物231、234、238、 242-247。

环己基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶2-基]-环丙基甲酯(化合物229)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.46(d，J＝1.7Hz，1H)，9.10(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.89(s，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz， 1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.02(s，3H)，3.30-3.10(bs，1H)， 1.72-1.43(m，5H)，1.31-0.89(m，9H).

丙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物230)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.00(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.73 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.05(t，J＝ 5.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.01(s，3H)，3.24-3.15(m，2H)，2.88(dd，J＝13.2， 6.6Hz，2H)，2.77-2.65(m，2H)，1.39-1.21(m，4H)，1.12(dd，J＝6.6，4.0 Hz，2H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H).

二甲基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物231)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.00(d，J＝1.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.68(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz， 1H)，4.44(s，2H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，2.73(bs，6H)，1.28(dd，J＝6.7， 4.1Hz，2H)，1.15(dd，J＝6.6，4.0Hz，2H).

异丙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物232)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.46(d，J＝2.2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.89(t，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91 (d，J＝7.1Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.04(s，3H)，3.66-3.46(m，1H)，1.26(dd，J ＝6.6，4.1Hz，2H)，1.13(dd，J＝6.6，4.0Hz，2H)，0.97(d，J＝6.5Hz，6H).

丙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物233)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.83-7.76(m， 1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.04(t，J＝5.7Hz，1H)， 4.31(s，2H)，4.02(s，3H)，3.05-2.96(m，2H)，2.85(dd，J＝13.3，6.6Hz，2H)， 2.63(dd，J＝6.7，4.8Hz，2H)，1.40-1.24(m，2H)，1.21(dd，J＝6.5，4.1Hz， 2H)，1.08(dd，J＝6.5，4.0Hz，2H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H).

吡咯烷-1-甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物234)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.67(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz， 1H)，4.44(s，2H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，3.15-3.00 (m，2H)，1.68(bs，4H)，1.27(dd，J＝7.1，4.1Hz，2H)，1.15(dd，J＝7.1，4.1 Hz，2H).

异丙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物235)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.68(dd，J＝ 8.2，1.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝ 7.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，3.60-3.44(m，1H)，1.27 (dd，J＝6.5，4.1Hz，2H)，1.14(dd，J＝6.5，4.0Hz，2H)，0.96(d，J＝6.5Hz， 6H).

丙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物236)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.46(d，J＝2.1Hz，1H)，9.10(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.89(t，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02 (s，1H)，4.41(s，2H)，4.02(s，3H)，2.88(q，7.4Hz，2H)，1.40-1.20(m，4H)， 1.13(dd，J＝6.6，4.0Hz，2H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H).

丙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物237)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝ 7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(bs，1H)， 4.42(s，2H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，2.86(q，J＝5.8Hz，2H)，1.35-1.25 (m，4H)，1.15(d，J＝3.4Hz，2H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H).

吡咯烷-1-甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物238)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(s，2H)， 4.02(s，3H)，3.25-3.07(m，6H)，2.72(dd，J＝6.6，5.0Hz，2H)，1.70(bs，4H)， 1.30-1.22(m，2H)，1.18-1-13(m，2H).

异丙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物239)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.00(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.74 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.95(d，J＝ 7.5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.01(s，3H)，3.64-3.48(m，1H)，3.24-3.14(m， 2H)，2.77-2.64(m，2H)，1.26(dd，J＝6.5，4.0Hz，2H)，1.12(dd，J＝6.5，4.0 Hz，2H)，0.97(d，J＝6.5Hz，6H).

环己基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物240)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)， 4.30(s，2H)，4.02(d，J＝3.6Hz，3H)，3.23-3.06(m，1H)，3.05-2.92(m， 2H)，2.69-2.59(m，2H)，1.80-1.40(m，5H)，1.29-0.93(m，9H).

环己基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物241)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9 Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，3.25-3-10(m，1H)，1.70-1- 45(m，5H)，1.32-0.89(m，9H).

吡咯烷-1-甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物242)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(d，J＝2.1Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)， 8.90(t，J＝2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，4.41 (s，2H)，4.02(s，3H)，3.30-3.10(m，4H)，1.72(bs，4H)，1.31-1.24(m，2H)， 1.19-1.14(m，2H).

二甲基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物243)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝0.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1，1.4Hz， 1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz， 1H)，4.41(s，2H)，4.02(s，3H)，3.22-3.12(m，2H)，2.84-2.65(m，8H)，1.27 (dd，J＝6.6，4.1Hz，2H)，1.14(dd，J＝6.9，4.3Hz，2H).

二甲基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物244)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(d，J＝2.2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.90(t，J＝2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41 (s，2H)，4.03(s，3H)，2.78(s，6H)，1.28(dd，J＝6.5，4.1Hz，2H)，1.16(dd，J＝ 6.5，4.1Hz，2H).

二乙基-氨基甲酸1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物245)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J ＝8.2，1.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，4.43(s， 2H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.10(s，4H)，1.29(d，J＝7.1Hz，2H)，1.15(t，J ＝3.0Hz，2H)，0.88(2s，6H).

二乙基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物246)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.86(d，J＝7.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，2H)，4.33(s，2H)，4.02(s，3H)，3.07(s，4H)， 3.00(d，J＝5.5Hz，2H)，2.63(d，J＝5.7Hz，2H)，1.22(m，2H)，1.09(m，2H)， 0.94(s，3H)，0.82(s，3H).

二乙基-氨基甲酸1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物247)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(d，J＝2.2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.89(t，J＝2.1Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，4.42(s， 2H)，4.02(s，3H)，3.13(m，4H)，1.28(dd，J＝6.6，4.1Hz，2H)，1.20-1.10(m， 2H)，0.96(m，6H).

实施例34

5-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-烟腈(化合物248)

标题化合物由化合物308开始依照一般程序7制备。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.47(d，J＝2.2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.9Hz，1H)， 8.92(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65 (t，J＝5.8Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.89(d，J＝5.7Hz，2H)，1.12(dd，J＝6.3，3.8 Hz，2H)，1.04(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H).

制备例11

8-溴-2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(化合物311)

在氩气下，将2-氨基-6-羟基-吡啶(19.6g，178mmol)悬浮于乙酸(100％， 390mL)中。在20℃，5min内加入Br₂(9.2mL，178mmol)。将绿色悬浮液 在室温搅拌20min。将混合物倾注入H₂O(400mL)中，过滤。将滤液和盐 水(200mL)混合，用EtOAc(10×400mL)萃取。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)， 过滤，浓缩，得到为黄色固体的6-氨基-5-溴-吡啶-2-醇(23g)。

在氩气下，将6-氨基-5-溴-吡啶-2-醇(23g，122mmol)溶解于 DMF(300mL)中。加入K₂CO₃(50.6g，366mmol)，接着加入碘甲烷(11.4mL， 183mmol)。将混合物搅拌4h，保持温度在20-25℃。将悬浮液倾注入H₂O(1L) 中，水相用EtOAc(×2)萃取。合并的有机相用H₂O(0.5L)和盐水(200mL) 洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(洗脱液：甲苯∶ 正庚烷2∶1→100∶0，接着用甲苯∶EtOAc 95∶5)纯化粗产物，得到为固体的 3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(3g)。

在氩气下，将邻基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(0.88gg，3.0mmol，97％ 纯)和二噁烷(0.56mL)混合。将悬浮液用冰冷却，用70％HClO₄(0.34mL) 处理。保持搅拌10min。然后加入冰冷的水(4mL)并充分搅拌。将白色沉淀 过滤并用额外的冰冷的水(2×3mL)洗涤。将沉淀重新溶解于DCM(5mL)中， 用Na₂SO₄干燥。过滤后，将DCM溶液直接用于下一步。

在氩气下，将溶液缓慢(3min)加入3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(0.51g， 2.5mmol)在DCM(3.9mL)中的冷(0℃)溶液中。将黄色悬浮液在室温搅拌 2h，然后用叔丁基甲基醚(5mL)处理。将形成的沉淀过滤，用DCM∶叔丁 基甲基醚(1∶1)洗涤，得到0.62g白色固体(2，4，6-三甲基-苯磺酸酯1，2-二氨基 -3-溴-6-甲氧基-吡啶鎓)。

在氩气下将0.82g(2.0mmol)上述产物溶解于二噁烷(7.5mL)中，用环丙 烷甲醛(0.29mL，4.0mmol)处理，加热至90℃达2小时又15分钟。将红色 溶液冷却到室温，用1N KOH的MeOH溶液(2.0mL)处理，在室温放置18 小时。将溶剂真空蒸发，向产物加入NaCl溶液。产物用DCM(×3)萃取并 将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。产物通过用DCM∶EtOAc 96∶4→90∶10作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化。得到为浅黄色固体的标题 化合物(0.3g)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.16(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.15(s，3H)，2.35-2.25(m，1H)，1.25-1.18(m，2H)，1.12-1.04(m，2H).

实施例35

4-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-甲氧基-苄腈(化合物249)

在螺口小瓶中，在氩气下将化合物311(8-溴-2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶)(0.025g，0.093mmol)溶解于DME(0.6mL)和1M K₂CO₃(0.2mL)中。加入4-CN-3-甲氧基苯基代硼酸(0.033g，0.19mmol)和 Pd(PPh₃)₄(0.005g，0.005mmol)。将悬浮液在80℃振荡5h，然后加入盐水， 水相用DCM(×3)萃取。干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过快速层析法 (洗脱液为DCM∶EtOAc 9∶1)纯化粗产物。得到为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(d，J＝1.3Hz，1H)， 7.87(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz， 1H)，4.18(s，3H)，4.01(s，3H)，2.21(tt，J＝8.0，5.0Hz，1H)，1.13-0.97(m， 4H).

实施例36

4-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-甲基-苄腈(化合物250)

本化合物依照制备化合物249所描述的程序制备。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.22-8.12(m，2H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90 -7.80(m，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(s，3H)，2.56(s，3H)，2.21(tt，J ＝8.1，5.1Hz，1H)，1.13-0.94(m，4H).

实施例37

3-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄腈(化合物251)

本化合物依照制备化合物249所描述的程序制备。

实施例38

5-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-茚满-1-酮(化合物252)

本化合物依照制备化合物249所描述的程序制备。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，8.15(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.03 (d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，4.17(s， 3H)，3.24-3.10(m，2H)，2.74-2.64(m，2H)，2.21(tt，J＝8.0，5.1Hz，1H)， 1.05-0.98(m，3H).

实施例39

4-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-茚满-1-酮(化合物253)

本化合物依照制备化合物249所描述的程序制备。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.75-7.65(m， 2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.13-3.01 (m，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.15(tt，J＝8.3，4.9Hz，1H)，1.04-0.88(m， 4H).

制备例12

1-(8-溴-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(化合物312)

在氩气下，将1.0g(2.6mmol)2，4，6-三甲基-苯磺酸酯1，2-二氨基-3-溴-6- 甲氧基-吡啶鎓盐粗品(见化合物311的制备)溶解于二噁烷(8.5mL)中，用 1-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯(0.56g，3.9mmol)处理，加热至90℃达22小时。 将褐色溶液冷却至室温，用1N KOH的MeOH溶液(2.6mL)处理，并在室 温放置6小时。将溶剂真空蒸发，向产物加入NaCl溶液和NaHCO₃水溶 液。产物用DCM(×3)萃取，合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓 缩。通过用DCM∶EtOAc 96∶4→85∶15作为洗脱液的快速硅胶层析法纯化产 物。得到为无色固体的标题化合物(0.22g)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.23(d，J＝8.3Hz，1H)， 4.16(s，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.74(dd，J＝7.5，4.3Hz，2H)，1.58(dd， J＝7.1，3.9Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).

制备例13

1-(8-溴-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸(化合物313)

将1-(8-溴-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯 (0.22g，0.64mmol)溶解于1，4-二噁烷(15mL)中。加入LiOH(0.085g，1.9mmol) 的H₂O溶液(3mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。加入 H₂O(50mL)，水相用2N HCl调节pH至1。水相用EtOH/DCM 1/10萃取 (×3)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，得到 为固体的标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)， 4.13(s，3H)，1.54(dd，J＝7.2，4.1Hz，2H)，1.42(dd，J＝7.2，4.1Hz，2H).

制备例14

4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-酮化合物(314)

将4-溴-茚满-1-酮(1.0g，4.9mmol)溶解于1，4二噁烷(40mL)中，用氩 气向混合物鼓泡。加入双-(频那醇)-二硼烷(1，3g，5.1mmol)和 PdCl₂(dppf)₂＊CH₂Cl₂(0.16g，0.19mmol)，接着加入KOAc(1.4g，14.6mmol)。 在氩气下将混合物在80℃搅拌3h。用EtOAC稀释混合物，过滤。通过用 庚烷∶EtOAc作为洗脱液的快速层析法纯化滤液。得到为固体的标题化合 物。

制备例15

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-酮(化合物315)

标题化合物使用5-溴-茚满-1-酮为原料、依照制备例14的描述制备。

制备例16

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(化合物316)

使用5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮为原料，依照制备例14的描述制备标 题化合物。

实施例40：

使用化合物313(1-(8-溴-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙 烷甲酸)作为起始化合物，依照一般程序3制备化合物254-256、258-259、 261和264-267。

实施例41：

使用化合物313(1-(8-溴-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-环丙 烷甲酸)作为起始化合物，依照一般程序2制备化合物257和268。

1-[8-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物254)

1H NMR(300M Hz，DMSO)δ8.78(d，J＝7.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.95-7.87(m，2H)，7.85-7.81(m，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.21(s， 3H)，4.03(s，3H)，4.00-3.87(m，1H)，1.60-1.51(m，2H)，1.51-1.41(m， 2H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物255)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.89(d，J＝7.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.33(d，J＝ 8.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4 Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.21(s，3H)，3.96(dq，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.57(dd，J ＝6.8，3.5Hz，2H)，1.51-1.41(m，2H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物256)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.00(d，J＝7.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.13(m， 1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.98(dq， J＝13.2，6.6Hz，1H)，3.25-3.13(m，2H)，2.70(m，2H)，1.58(dd，J＝7.0，3.5 Hz，2H)，1.46(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H).

1-[5-羟基-8-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物257)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.27-8.94(m，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69 -7.56(m，2H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(dt，J＝ 13.3，6.7Hz，2H)，3.11(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)， 1.45-1.36(m，2H)，1.05(s，3H)，1.03(s，3H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物258)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(t，J＝5.7Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5，1.1Hz， 1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)， 6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.52(m，2H)，3.24(m，2H)，3.16-3.07 (m，3H)，2.94(s，3H)，2.74-2.61(m，2H)，1.50(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H)，1.37 (dd，J＝7.1，3.6Hz，2H).

1-[8-(5-氰基-吡啶-3-基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物259)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.61(d，J＝2.1Hz，1H)，9.03(d，J＝1.9Hz，2H)， 8.99(t，J＝2.1Hz，1H)，8.40(t，J＝5.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89 (d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(s，3H)，3.58(dd，J＝12.5，6.5Hz，2H)，3.27(dd，J＝ 13.9，7.3Hz，2H)，3.03-2.98(s，3H)，1.55(dd，J＝6.9，3.7Hz，2H)，1.42(dd， J＝6.9，3.7Hz，2H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丁基酰胺(化合物261)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.85(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.11(m， 2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.22- 3.13(m，2H)，3.09-2.95(m，2H)，2.72-2.64(m，2H)，1.85-1.69(m，2H)， 1.62-1.51(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H).

1-[8-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物264)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.55-8.48(m，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99 (d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.21(s，3H)，4.02(s，3H)，3.58(q，J＝6.4Hz，2H)， 3.30-3.23(m，2H)，3.00(s，3H)，1.55(dd，J＝6.9，3.6Hz，2H)，1.44(dd，J＝ 7.0，3.7Hz，2H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物265)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(t，J＝5.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.16(d，J＝ 8.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.59(q，J＝6.4Hz，2H)，3.44-3.26(m，2H)，3.20(dd，J ＝12.0，6.0Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.75-2.66(m，2H)，1.56(dd，J＝7.0，3.6 Hz，2H)，1.43(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物266)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(t，J＝5.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.30(d，J＝ 8.1Hz，1H)，8.17-8.11(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz， 1H)，5.52(s，2H)，4.21(s，3H)，3.60(q，J＝6.3Hz，2H)，3.3(m.2H)，3.00(s， 3H)，1.56(dd，J＝6.9，3.6Hz，2H)，1.44(dd，J＝7.1，3.6Hz，2H).

1-[5-甲氧基-8-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丁基酰胺(化合物267)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(t，J＝5.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.30(dd，J ＝8.1，1.3Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J ＝8.4Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.21(s，3H)，3.02(dd，J＝6.5，5.9Hz，2H)，1.55 (dd，J＝6.9，3.6Hz，2H)，1.46(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H)，0.87(s，3H)，0.85(s， 3H).

1-[5-羟基-8-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物268)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.14-8.85(m，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)， 7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.00(m，1H)， 3.25-3.08(m，2H)，2.73-2.64(m，2H)，1.56(dd，J＝6.7，3.4Hz，2H)，1.46 (dd，J＝6.8，3.4Hz，2H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H).

实施例42：

依照一般程序3制备化合物269-270。

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(化合物269)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.39(t，J＝5.7Hz，1H)，8.26(d，J＝0.6Hz，1H)， 8.15(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.05(s，3H)，3.63-3.49(m，2H)， 3.26(m，2H)，2.97(s，3H)，1.52(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H)，1.39(dd，J＝7.1， 3.6Hz，2H).

1-[8-甲氢基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环己基甲基酰胺(化合物270)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz， 1H)，5.51(s，2H)，4.05(s，3H)，3.00(t，J＝6.2Hz，2H)，1.53-0.81(m，15H).

实施例43

依照一般程序6、然后依照一般程序7制备化合物273。

二甲基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物273)

1H NM R(300MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，5.50(s，2H)， 4.42(s，2H)，4.04(d，J＝8.7Hz，3H)，2.75(s，6H)，1.27(dd，J＝6.6，4.1Hz， 2H)，1.14(dd，J＝6.6，4.1Hz，2H).

实施例44：

环己基-氨基甲酸1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙基甲酯(化合物276)

依照一般程序5、然后依照一般程序7制备化合物276。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝0.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.1，1.2Hz， 1H)，7.9δ(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz， 1H)，5.49(s，2H)，4.41(s，2H)，4.01(s，3H)，3.17(m，1H)，1.54(m，5H)，1.33 -0.87(m，9H).

实施例45

4-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苄腈(化合物277)

从化合物308开始，依照一般程序7制备标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(dd，J ＝8.1，1.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(t，J ＝5.8Hz，1H)，4.02(m，6H)，3.95-3.85(m，2H)，1.17-1.09(m，2H)，1.04 (dd，J＝6.2，3.8Hz，2H).

实施例46

4-[2-(1-异丁氧基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苄腈(化合物278)

使用化合物277为原料，依照实施例48所描述的制备化合物283的方 法制备标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，4.02(m，6H)， 3.85(s，2H)，3.19(d，J＝6.6Hz，2H)，1.72(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.19(t， J＝5.0Hz，2H)，1.06(t，J＝2.9Hz，2H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H).

实施例47：

使用化合物191为原料，依照一般程序4制备化合物279-282。

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸异丁基-酰胺(化合物279)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.51(t，J＝5.5Hz，1H)，8.4(m，1H)8.31-8.23 (m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.00(dd，J＝6.7，5.9Hz，2H)，1.80- 1.62(m，1H)，1.52(dd，J＝6.9，3.5Hz，2H)，1.41(dd，J＝7.0，3.5Hz，2H)， 0.82(s，3H)，0.80(s，3H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)酰胺(化合物280)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.4(m，1H)，8.34(m，2H)，8.06-7.87(m，1H)， 7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07 (t，J＝5.9Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.27(m，2H)，3.09-2.94(m，2H)，2.88(s， 3H)，1.51(dd，J＝7.0，3.6Hz，2H)，1.37(dd，J＝7.1，3.5Hz，2H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环丙基酰胺(化合物281)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.40(m，2H)，8.30-8.23(m，1H)，7.98(m，1H)， 7.75(m，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，1H)，4.02(s，3H)，2.72(tq，J＝7.8，4.0 Hz，4H)，1.57-1.46(m，7H)，1.39(dd，J＝7.0，3.6Hz，8H)，1.37(s，2H)，0.70 -0.58(m，7H)，0.42(dt，J＝7.0，4.6Hz，7H).

1-[5-(3-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸环己基甲基-酰胺(化合物282)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.41(t，J＝1.4Hz，1H)， 8.28(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.75(t，J＝7.9 Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.01 (t，J＝6.2Hz，2H)，1.61(m，5H)，1.54-1.48(m，2H)，1.45-1.38(m，3H)， 1.10(m，3H)，0.84(m，2H).

实施例48：

5-[2-(1-异丁氧基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-烟腈(化合物283)

将化合物248(0.02g，0.06mmol)溶解于DCM(2mL)中。加入 TEA(0.035mL，0.25mmol)和甲磺酰氯(0.007mL，0.09mmol)，在氩气下搅 拌30min。将反应混合物用H₂O洗涤，将有机相用相分离小柱(chromabond  PTS)过滤。将溶剂浓缩，在氩气下将粗产物悬浮于异丁醇(6mL)中。加入 DIPEA(0.05mL，0.31mmol)，将混合物在60℃搅拌18h。将异丁醇蒸发， 粗产物通过制备型HPLC/MS纯化，得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(d，J＝2.2Hz，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)， 8.79(t，J＝2.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，4.09 (s，3H)，3.90(s，2H)，3.29(d，J＝6.8Hz，2H)，1.87(dp，J＝13.4，6.7Hz，1H)， 1.43(q，J＝4.2Hz，2H)，1.17-1.08(m，2H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H).

实施例49

5-(2-环丙基-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-烟腈(化合物284)

依照制备化合物249所描述的程序制备化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.62(d，J＝2.2Hz，1H)，9.04-8.91(m，2H)，8.17 (d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.19(s，3H)，2.22(tt，J＝8.1，5.0 Hz，1H)，1.17-0.99(m，4H).

实施例50：

使用化合物192作为原料，依照一般程序4制备化合物285和286。

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物285)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.34(t，J＝5.7Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.90 -7.80(m，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97-6.88(m，1H)，4.10(s，3H)， 3.80(dd，J＝12.3，6.0Hz，2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，2.87(s，6H)，1.82(dd， J＝7.3，3.6Hz，2H)，1.67(dd，J＝7.4，3.6Hz，2H).

1-[5-(4-氰基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺(化合物286)

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.88 -7.80(m，2H)，7.08(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.98-6.89(m，1H)，4.10(s， 3H)，3.57(q，J＝6.1Hz，2H)，3.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.80(s， 3H)，1.81(dd，J＝7.4，3.6Hz，2H)，1.68-1.61(m，2H).

实施例51

依照一般程序2制备化合物287-289。

1-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物287)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.43(s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.73(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.99 (s，3H)，3.49(dd，J＝15.3，9.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，2.75(s，6H)， 1.52(d，J＝3.4Hz，2H)，1.39(d，J＝3.4Hz，2H).

1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物288)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.46(d，J＝2.1Hz，1H)，9.12(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.91(s，1H)，8.34(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)， 4.05(s，3H)，3.52(d，J＝7.9Hz，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.76(s，6H)，1.52 (m，2H)，1.40(m，2H).

1-[8-甲氧基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(2-二甲基氨磺酰基-乙基)-酰胺(化合物289)

1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝5.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.56-3.45(m，2H)，3.19(m，4H)，2.79-2.67(m，8H)， 1.57-1.48(m，2H)，1.39(m，2H).

实施例52

PDE4测定

将人重组PDE4(Genbank登记号NM_006203)与浓度至多为10μM的 测试化合物、cAMP(1×10^-5M)以及少量(0.021MBq)放射性标记的cAMP一 起孵育1小时。在孵育结束时，根据AMP产物与SPA珠粒的结合来评估 底物的裂解，所述SPA珠粒在与放射性示踪剂结合时产生化学发光。AMP 产物抑制放射性示踪剂与珠粒的结合，由此竞争发光信号。

结果计算为与对照样品相比产生底物裂解的50％抑制的摩尔浓度，并 且表示为IC₅₀范围(M)。

PDE4IC₅₀范围

＊表示IC₅₀值为≥1000nM

＊＊表示IC₅₀值为≥500且＜1000nM

＊＊＊表示IC₅₀值为＜500nM

实施例53

进行了如上实施例52中公开的PDE4测定。结果计算为与对照样品相 比产生底物裂解的50％抑制的摩尔浓度，并且表示为IC₅₀范围(M)。

PDE4IC₅₀范围

＊表示IC₅₀值为≥1000nM

＊＊表示IC₅₀值为≥500和＜1000nM

＊＊＊表示IC₅₀值为＜500nM