酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法

摘要

本发明提供一种酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法，在该缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末100～150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素24～30份和羟丙基甲基纤维素130～230份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份和羟丙基甲基纤维素60份。本发明通过调节酒石酸美托洛尔缓释层和非洛地平缓释层中的组分及其配比，既可以使得各药物层的释放速度相互配合，缓释的效果更加可靠，从而达到较好的疗效，又可以保证各药物层顺利地压制成双层片，也不存在包衣颗粒破损的隐患。本发明的制备方法主要采用双层片剂压制工艺，涉及设备简单，节约成本，有利于工业生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种缓释双层片及其制备方法，具体涉及一种包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片及其制备方法。

背景技术

非洛地平是一种血管选择性钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和稳定型心绞痛。非洛地平属于二氢吡啶类衍生物，其通过作用于细胞膜上的钙离子通道来抑制血管平滑肌的电行为和收缩行为，从而发挥降低外周血管阻力，特别是动脉血管阻力的作用。

美托洛尔是一种选择性β₁受体阻断剂。在低于对影响外周血管和呼吸道的β₂受体起作用的剂量下，美托洛尔可以仅作用于心脏的β₁受体。美托洛尔不具有β受体激动作用，几乎没有膜激动作用。其作为β受体阻断剂，具有负性肌力作用和变时性作用。

Astrazeneca公司研制的复方非洛地平缓释片于1993年以商品名率先在丹麦上市，规格为非洛地平/酒石酸美托洛尔(5mg/50mg；10mg/100mg)。该制剂采用缓释技术，使得有效成份在24小时内能够按照预定的释药速度释放，患者服药依顺性良好，降压效果稳定。目前该药已经在超过35个国家和地区注册上市，其制备方法是先将美托洛尔制成小丸，然后采用流化床包衣技术，将控制释放的材料包裹在小丸表面。再将包衣的小丸与包含非洛地平的缓释材料混匀后压片，以达到缓释目的。该工艺存在的缺陷包括：1、需要制小丸并对小丸包衣，设备和生产工艺复杂，流程长。2、包衣小丸与非洛地平存在粒径上的差异，对混合均匀度的要求高，而缓释材料的混合均匀与否直接关系到非洛地平的释放均一度，操作难度较大。3、包衣颗粒在压片过程中承受巨大的压力，会造成包衣膜的破损，影响药物的缓释效果。因此，在压制过程中需要精确地掌握压力的大小，使制备工艺进一步复杂化。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种生产工艺简单、缓释效果优良而且不存在包衣颗粒破损隐患的包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片，其中按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末100～150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素24～30份和羟丙基甲基纤维素130～230份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份和羟丙基甲基纤维素60份。

优选地，在上述缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含乙基纤维素粉末150份和以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素24份。

优选地，在上述缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含粘度为100000cp的羟丙基甲基纤维素130份和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素50份。

在上述缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层还可以包含润滑剂2～4.6份，优选为硬脂酸镁2～4.6份。

优选地，在上述缓释双层片中，按重量份数计，非洛地平缓释层包含粘度为15000cp的羟丙基甲基纤维素25～30份，更优选为30份；和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素30～35份，更优选为30份。

在上述缓释双层片中，按重量份数计，非洛地平缓释层还可以包含崩解剂0.1～45份，优选为聚维酮0.1～45份；赋形剂170～190份，优选为乳糖170～190份；润滑剂1～3份，优选为硬脂酸镁1～3份。

在上述缓释双层片的一个具体实施方案中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素80份，粘度为100000cp的羟丙基甲基纤维素130份，粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素50份和硬脂酸镁4.6份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份，聚维酮45份，粘度为15000cp的羟丙基甲基纤维素30份，粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素30份，乳糖190份和硬脂酸镁3份。

优选地，上述缓释双层片还包括包衣，更优选包括包含下列重量份的组分的包衣：粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20份，二氧化钛16份，滑石粉20份，聚山梨醇酯80 8份和乙醇400份。

上述缓释双层片的制备方法可以包括以下步骤：

(1)分别制备酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒；

(2)将酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒压制成双层缓释片。

在上述制备方法中，酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤：

(1)将酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均匀，加入乙基纤维素水混悬液制软材，制粒；

(2)将干燥完全的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀。

具体地，酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤：

(1)将酒石酸美托洛尔过80目筛；

(2)将过筛的酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均匀，再加入25～35％(重量/体积)的乙基纤维素水混悬液制软材，以18目筛制粒；

(3)将制得的颗粒在60℃下鼓风干燥，干燥完全的颗粒过20目筛整粒；

(4)取粘度为100000cp的羟丙基甲基纤维素和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素与整粒后的颗粒一起混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀。

在上述制备方法中，非洛地平缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤：

(1)将非洛地平和聚维酮溶解在无水乙醇中，除去无水乙醇后粉碎；

(2)加入羟丙基甲基纤维素和乳糖，混合均匀，制软材，制粒；

(3)将干燥完全的颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

具体地，非洛地平缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤：

(1)将非洛地平和聚维酮加入到重量为非洛地平和聚维酮混合物重量的10倍到12倍的无水乙醇中使之溶解完全，减压干燥后粉碎，过80目筛；

(2)加入粘度为15000cp的羟丙基甲基纤维素、粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素和乳糖后混合均匀，加入重量为该混合物重量的5％～20％的浓度为50％(体积/体积)的乙醇水溶液制软材，过18目筛制粒；

(3)将制得的颗粒在50℃下鼓风干燥，干燥完全后过20目筛整粒，之后加入硬脂酸镁，混合均匀。

优选地，上述缓释双层片的制备方法还包括将制备的双层片包衣。具体来说，上述缓释双层片的制备方法还可以包括以下步骤：

(1)将羟丙基甲基纤维素分散于无水乙醇溶液中，溶胀后加入聚山梨醇酯80和水，搅拌溶解完全，加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液；

(2)吹热风至30～40℃，对双层片进行包衣，使双层片增重2％，干燥固化后即得。

本发明的优点：

1、本发明经过大量的实验筛选和研究，发现在分别制粒过程中，通过调节酒石酸美托洛尔缓释层和非洛地平缓释层中的组分及其配比，既可以使得各药物层的释放速度相互配合，缓释效果更加可靠，从而达到较好的疗效，又可以保证各药物层顺利地压制成双层片，也不存在包衣颗粒破损的隐患。

2、本发明的制备方法主要采用双层片剂压制工艺，涉及设备简单，节约成本，有利于工业生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1显示了批号为070801、070802、070901的三批中试样品与对照制剂(批号GN939)的酒石酸美托洛尔释放曲线比较；

图2显示了批号为070801、070802、070901的三批中试样品与对照制剂(批号GN939)的非洛地平释放曲线比较。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1缓释双层片处方(1000片量)

酒石酸美托洛尔层：

酒石酸美托洛尔                           50g

乙基纤维素粉末                      150g

30％(g/L)乙基纤维素水混悬液         80g

羟丙基甲基纤维素(粘度100000cp)      130g

羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)          50g

硬脂酸镁                            4.6g

非洛地平层：

非洛地平                            5g

聚维酮k29/32                        45g

羟丙基甲基纤维素(粘度15000cp)       30g

羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)          30g

乳糖                                190g

硬脂酸镁                            3g

包衣液：

羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)          20g

二氧化钛                            16g

滑石粉                              20g

聚山梨醇酯80                        8g

乙醇                                400克

水                                  500ml。

实施例2酒石酸美托洛尔非洛地平缓释双层片的制备

按实施例1的处方中所示的各组分配比，分别制备酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒，再使用模具将它们压制成双层片，取双层片剂置包衣锅中，吹热风至30～40℃，调节喷液速度进行包衣，使双层片剂增重2％，包衣片经干燥固化后即得成品。

具体制备工艺如下：

酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备工艺包括以下步骤：

(1)将酒石酸美托洛尔过80目筛，备用；

(2)将处方量的酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均匀，再加入乙基纤维素水混悬液制软材，过18目筛制粒；

(3)将步骤(2)制备的颗粒在60℃下鼓风干燥，干燥完全的颗粒过20目筛整粒；

(4)取处方量的羟丙基甲基纤维素(粘度分别为100000cp和50cp)，与步骤(3)获得的颗粒一起混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀。

非洛地平缓释层颗粒的制备工艺包括以下步骤：

(1)取处方量的非洛地平和聚维酮k29/32，加到重量为非洛地平和聚维酮k29/32混合物的重量的10到12倍的无水乙醇中溶解完全，减压干燥，粉碎，过80目筛，备用；

(2)取处方量羟丙基甲基纤维素(粘度分别为15000cp和50cp)、乳糖与步骤(1)制备的分散物混合均匀，加入重量为上述混合物的5％～20％的浓度为50％(L/L)乙醇水溶液制软材，过18目筛制粒；

(3)将步骤(2)制备的颗粒在50℃下鼓风干燥，干燥完全后过20目筛整粒，之后加入硬脂酸镁，混合均匀。

包衣液的制备方法为：

取处方量的羟丙基甲基纤维素分散于无水乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80及水，搅拌溶解完全，加入处方量的二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，过滤后作为包衣液。

实施例3酒石酸美托洛尔缓释层配方的选择

考虑到酒石酸美托洛尔在水中溶解度大的情况，采用将酒石酸美托洛尔首先与水不溶解性材料-乙基纤维素一起制粒，然后采用高粘度的羟丙基甲基纤维素制备缓释层。

将过80～100目筛的5克酒石酸美托洛尔与乙基纤维素适量制软材，制粒，干燥，整粒，所得颗粒再与羟丙基甲基纤维素混合均匀后，再加入硬脂酸镁。

考察了不同乙基纤维素的加入形式、不同粘度的羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素用量等因素的影响，筛选结果如下：

表1酒石酸美托洛尔缓释层处方的筛选

注：EC-乙基纤维素；HPMC-羟丙基甲基纤维素；MS-硬脂酸镁，单位为克，下表中相同。

表2酒石酸美托洛尔缓释层的筛选结果

表1和2的内容说明：因测定的是酒石酸美托洛尔单层缓释片的释放度，考虑到压制为双层片后会减少一个药物释放的扩散面，因此在酒石酸美托洛尔单层缓释片的处方筛选中采用类似中国药典2005年版二部中酒石酸美托洛尔缓释片释放度的测定方法进行试验。取1-6号样品，采用溶出度测定法中常用的桨法装置，以水500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作。按时间点分别取溶液10ml，滤过，并及时在溶出杯中补水10ml，分别取续滤液，照紫外-可见分光光度法，在274nm的波长处分别测定吸光度，另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定吸光度，分别计算每片在不同时间的释放量。该试验证明，处方3～6均可以达到比较理想的释放率，其中以处方6(实施例1的处方)为最佳。

实施例4压制缓释双层片的处方调整

初步确定各层的处方和制备工艺后，鉴于压制双层片时各层均有一个扩散面与另一层联系，导致自身的药物成分释放会受扩散面减少、成分差异导致的释药孔洞不同等因素影响而发生变化，故应该进一步以双层片为处方单位进行处方筛选。各层颗粒的制备方法均保持不变。

表3双层片处方的筛选

表3的内容说明：释放度测定采用转篮法，以含0.5％(g/L)十二烷基硫酸钠的pH 6.5磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，其中美托洛尔为酒石酸美托洛尔的简称。

通过多次试验对比多个处方，试验结果表明：2号和3号处方的酒石酸美托洛尔层和非洛地平片层的组成比较接近，两层都含有羟丙基甲基纤维素。两个片层的机械形变较为接近，在压片后，弹性形变的恢复程度也较为接近，因此不发生裂片现象。在小试和中试试验中，这两个处方的压片过程均顺利，未发生两层片芯裂片的情况，而且药物的释放度接近，其中以处方3的效果为最佳。

实施例5药物释放度曲线的曲线相似性比较

控、缓释制剂释放曲线的比较可以反映不同制剂间(如参比制剂和受试制剂)释药行为的差异。文献报道的释放曲线相似性比较的方法很多，本申请采用FDA推荐使用的相似因子(f₂)法，其计算公式如下：

f₂＝50log[[1+1/n∑W_t(R_t-T_t)²]^-0.5×100]

式中R_t和T_t分别是指两种处方制剂在同一释放条件下于t时的释放度；n是取样点的总数；W_t是根据实际需要选择的权重系数(本试验中W_t＝1.0)。f₂的计算结果≤100。当两条释药曲线完全吻合时，f₂为100；当两条曲线差异增大时，f₂值减少。一般规定f₂值在≥50时可以认为两种处方制剂在同一释药条件下的释药无差别。选取美托洛尔8、10、12、16、20小时的释放度数据和非洛地平2、4、6、8、10小时的释放度数据，对依照实施例1的处方和实施例2的制备方法自制的3批中试样品与参比制剂(批号GN939)进行曲线相似性比较，3批中试样品的编号为070801、070802、070901，结果见表4、5以及图1和2。

表4美托洛尔曲线相似性的比较

表5非洛地平曲线相似性的比较

试验结果表明，自制样品与参比制剂的累积释药曲线基本相似，再次证明处方和制备工艺稳定可行。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。