(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法

摘要

本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，该方法以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷为原料，经过水解，还原，磺酰化或卤化反应，烃化，脱保护得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷，最后用右旋偏桃酸拆分得到(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，该方法收率高，化学和对映体纯度高(＞99.5％)，成本低，适宜工业化生产。

说明书

技术领域

本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，属医药化工领域。

背景技术

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是其盐酸盐的制备方法在欧洲专利说明书EP0534859中有描述，所述专利说明书描述了式(Ⅰ)化合物的合成方法：以式(Ⅱ)的外消腈为原料，硼烷还原，加盐酸得到式(Ⅲ)的外消胺的盐酸盐，然后转化为式(Ⅳ)的氨基甲酸酯，再还原为式(Ⅴ)的甲基化胺，最后用樟脑磺酸对式(Ⅴ)化合物进行拆分，从而生成式(I)化合物。

该方法存在的缺点有反应总收率低，只有2-3％，故该方法生产成本高，不适宜工业化生产。

鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值，有效的工业方法，特别是以高产率及优良的化学和对映体纯度来获得式(I)化合物是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，该方法收率高，成本低，得到的化学和对映体纯度高，适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，所述的方法包括利用拆分剂与式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分，所述的拆分剂为右旋偏桃酸。

所述的醇为乙醇，所述的醚为甲基叔丁基醚，所述的酯为乙酸异丙酯，优选的，该拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液；

本发明进一步包括4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)的制备由如下方法得到：

(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)将4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)将4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ)；

(5)最后脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(Ⅴ)；

其中式Ⅷ中的R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。

所述的步骤(2)的还原反应，用到的还原剂为硼烷溶液、LiAlH₄、NaBH₄/BF₃、NaBH₄/I₂、NaBH₄/CF₃COOH、NaBH₄/H₂SO₄；

所述的步骤(3)的磺酰化反应，磺化剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；溶剂为酯类、烃类，缚酸剂为吡啶或三乙胺；优选的，酯类为乙酸乙酯，烃类为二氯甲烷；

所述的步骤(3)的卤化反应，卤化剂为PCl₅、PBr₃、SOCl₂、POCl₃、草酰氯或光气；溶剂为醚类、烃类或酰胺类；催化剂为DMF或吡啶；优选的，醚类为甲基叔丁基醚，烃类为二氯甲烷，酰胺类为DMF；

所述的步骤(4)的烃化反应，溶剂为酰胺类、烃类；缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢；反应温度为0-100℃；优选的，酰胺类为DMF，烃类为甲苯；

所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸，或他们的混合物。

本发明关于一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：

(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)将4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)将4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ)；

(5)脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)；

(6)用右旋偏桃酸在醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)得目标产物(Ⅰ)。

其中式Ⅷ中的R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。

用该方法制备得到(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的收率高(25-30％)，是专利EP0534859方法的10倍多，得到的化学和对映体纯度高(＞99.5％)，成本低，适宜工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

例1 4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸的制备

向1000ml的反应瓶中加入1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷120g、甲醇300ml、水300ml，搅拌加入氢氧化钠36g。升温至80℃反应4小时，TCL检测反应完全，降温20～25℃滴加盐酸约150ml至PH＜1，搅拌析晶两小时，过滤，50～55℃干燥8小时，干重127g，mp：142.5-143℃，收率93％。

例2 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇的制备

向干燥的1000ml的反应瓶中加入4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸31.2g，四氢呋喃300ml，降温，t＜0℃加入硼氢化钠21g，滴加硫酸25.8g，保温10nim后自然搅拌1小时，回流30min，降温t＜0℃滴加甲醇180ml。滴加完毕，回流30nim，降压蒸干，加入二氯甲烷200ml，水500ml，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取，有机层用300ml的水洗，再合并有机层，50℃以下减压蒸干有机层，得到油状物29.4g。

例3 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲基磺酸甲酯的制备

4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入二氯甲烷100ml溶清，t＜0℃加入吡啶10ml滴加甲基磺酰氯25.4g，滴加完毕，8-12℃保温6-8小时，TCL检测(氯仿∶甲醇＝3∶1)，t＜20℃加入10％硫酸洗涤有机层至PH＜2，静置分层，水层用100ml二氯甲烷萃取，有机层用300ml的水洗，再合并有机层。50℃以下减压蒸干有机层，加入异丙醇100ml结晶。过滤，50～55℃干燥8小时，干重36.7g，mp：97-98℃，收率90％。

例4 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-对甲苯磺酸甲酯的制备

4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入二氯甲烷100ml溶清，t＜0℃加入三乙胺20ml，分批加入对甲苯磺酰氯25.4g.室温搅拌2小时，TCL检测(氯仿∶甲醇＝3∶1)。t＜20℃加入300ml水洗涤有机层，静置分层，水层用100ml二氯甲烷萃取，再合并有机层。50℃以下减压蒸干有机层，加入异丙醇100ml结晶。过滤，50～55℃干燥8小时，干重45.8g，收率87％。

例5 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-氯甲烷的制备

4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入氯化亚砜100ml溶清，t＜60℃反应3小时，降至室温，t＜60℃减压浓缩氯化亚砜，得油状物31g，收率98％。

例6 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-溴甲烷的制备

4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入DMF100ml溶清，t＜20℃滴加PBr3 41g，室温反应2小时，40℃反应1小时，降至室温，加入二氯甲烷100ml、水600ml，分层。t＜30℃减压浓缩二氯甲烷，得油状物40g。

例7 4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷的制备

向500ml的反应瓶中加入甲苯300ml，N-甲基氨基甲酸叔丁酯20g，氢氧化钾5.6g，四丁基溴化铵2g，升温回流2-4小时，TCL检测反应完全。冷至室温，加入水200ml，分层，减压蒸干甲苯，得油状物。

例8N-[(4，5-二甲氧基苯基环丁基)-甲基]-N-甲基胺盐酸盐的制备

加入异丙醇100ml，通入干燥氯化氢气体至PH＜2，30-40保温2小时，冷至0度过滤，得干品15g。

例9(1S)-4，5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐的制备

往N-[(4，5-二甲氧基苯基环丁基)-甲基]-N-甲基胺盐酸盐15g加入醋酸异丙酯200ml，乙醇25ml，右旋扁桃酸7.5g，回流一小时，冷至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用的醋酸异丙酯∶乙醇(9∶1)洗涤得粗品。粗品加入甲基叔丁基醚100ml，乙醇100ml回流一小时，冷至室温，搅拌2小时，过滤，精制品手性HPLC＞99％。50～55℃干燥8小时，干重11.7g，收率40％，mp：146-147℃。

例10(1S)-4，5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷

向500ml瓶加入乙酸乙酯200ml，开启搅拌，加入(1s)-4，5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐35.9g，20-25℃滴加2N氢氧化钠溶液，滴毕，搅拌10分钟，静置分层，100ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层。200ml水洗涤有机层，静置分层后，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，小于50℃减压浓缩得油状物19.7g，收率95％(手性HPLC＞99.5％，HPLC＞99％)。