含有地氯雷他定的固体药物组合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种含有缬沙坦的药物制剂。其至少包括作为活性成分的缬沙坦或其药学上可接受的盐，和至少两种崩解剂，两种崩解剂的比例介于1∶2~2∶1之间。本发明还涉及上述缬沙坦制剂的制备方法，首先将缬沙坦或其药学上可接受的盐通过辊压法进行制粒，再和至少两种崩解剂，及其他药用辅料混合，在进行压片或者填充胶囊。根据本发明的缬沙坦制剂具有比现有技术产品更好的稳定性。根据本发明的方法生产工艺简单，生产效率高，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种固体药物组合物的制备方法，具体的涉及一种含有地氯雷他定的固体药物组合物的制备方法。

背景技术

地氯雷他定是非镇静性的长效三环类抗组胺药，用于过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹的治疗。

其化学名为：8-氯-6，11-二氢-11(4-亚哌啶基)-5H-苯并-[5，6]庚烷[1，2-b]吡啶。

英文名为：Desloratadine。

结构简式：

US 4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述：它是氯雷他定的活性代谢物，可以通过选择性地阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎化学介质的释放，如抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等。

US 5595997提出，地氯雷他定既可提供有效的、无镇静作用的抗组胺治疗，也可避免许多常与普通抗组胺剂以及其它非镇静抗组胺剂(尤其例如氯雷他定、特非那丁和阿司咪哇)给药有关的常见严重副作用。重要的是，已知地氯雷他定在肿瘤促进作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，而地氯雷他定在组胺受体上的有效性至少比氯雷他定高约20倍。

CN 1552324A公开了在制剂产品中加入0.001％-2％的抗氧剂，使地氯雷他定片稳定的方法。显然，额外增加的药用辅料抗氧剂会使药物处方变得更为复杂，并且要将低至0.001％的抗氧剂在制剂产品中混合均匀是相当困难的，这大大增加了药品工业生产的成本。而不均匀的混合必然会导致产品稳定性存在差异，例如由于抗氧剂混合不均匀，有些片剂含较多的抗氧剂，能在较长时间内保持稳定，而另一些片剂缺乏足量的抗氧剂，不能保证产品的稳定性。

WO 2007/096733采用环糊精与地氯雷他定结合的方法，制备包合物来提高产品的稳定性。而在其实施例中都使用了丁基羟基茴香醚作为抗氧剂，具体的将丁基羟基茴香醚溶解到异丙醇或异丙醇/水的混合溶剂中，再用辅料吸收并干燥以保证抗氧剂的均匀性。这增加了制剂处方工艺的复杂程度，同时异丙醇的使用也不利于保护环境和降低生产成本。

US 6100274公开了地氯雷他定在酸性辅料中不稳定，主要后果是颜色改变及杂质升高，其主要降解产物是N-甲酰地氯雷他定。该专利公开了含有碱性盐的药物组合物，在一定程度上改善了地氯雷他定制剂产品的稳定性，但是其公开的实施例显示，其制剂产品在40℃，75％相对湿度的条件下储存6个月后，杂质N-甲酰地氯雷他定的量增加至0.8％(瓶装)和1.2％(铝塑泡罩包装)。地氯雷他定的日剂量为5mg，根据国家药品审评中心指导原则，其杂质质控限度为0.5％，显然，专利公开的方案不足以保证产品的稳定性。而且该专利公开的制备方法，需要加热淀粉/水分散液至95℃以制备淀粉浆作为粘合剂，此法过程繁琐，且能耗较大，现在已经逐渐被其他的工艺所取代。

根据以上分析，目前依然有必要研究一种更简便且有效的生产工艺，以提高地氯雷他定制剂产品的稳定性，同时简化工艺，降低生产成本。

发明内容

因此，本发明提供了一种含活性成分地氯雷他定和碱性盐类药用辅料的固体药物组合物的制备方法。该方法具有工艺过程简单，适合工业化生产，按照本方法制得的地氯雷他定片稳定性更好。

发明人在研究中发现使用较大粒径的地氯雷他定会使产品的溶出速率太慢，不能保证其生物利用度和临床疗效；而使用极细粒径的地氯雷他定制备的产品在稳定性实验中杂质增长很快，难以保证产品的稳定性，这可能是颗粒度较小的原料比表面积较大，更容易与空气中的水，氧气发生反应所致。

因此，根据本发明，地氯雷他定的粒径d(0.9)介于100-400μm。

根据本发明，优选的，地氯雷他定的粒径d(0.9)介于150-400μm。

根据本发明，更优选的，地氯雷他定的粒径d(0.9)介于250-350μm。

其中粒径均以体积粒径表示，可以采用激光颗粒度仪测定。

本发明人还发现使用碱性盐类药用辅料可以在一定程度上改善产品的稳定性。特别是当控制地氯雷他定的粒径d(0.9)介于100-400μm，同时应用相当于片剂总重量30％-60％的碱性盐类药用辅料时，能很好的改善产品的稳定性。

所以，根据本发明，所述的碱性盐类药用辅料可选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种。

根据本发明，优选的，所述的碱性盐类药用辅料可选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙中的一种或几种。

根据本发明，更优选的，所述的碱性盐类药用辅料选自二水磷酸氢钙。

根据本发明，优选的，所述的碱性盐类药用辅料的用量为相当于片剂总重量的30％-50％。

根据本发明，更优选的，所述的碱性盐类药用辅料的用量为相当于片剂总重量的35％-45％。

根据本发明的地氯雷他定片，还可以包含有助流剂、润滑剂，及其他药剂学上可接受的辅料。

根据本发明，助流剂可选自滑石粉、二氧化硅、胶态二氧化硅，助流剂的比例为0-5％，优选为0.5％-3％。

根据根据本发明，润滑剂可选自硬脂酸镁，硬脂酸富马酸钠，润滑剂的比例为0-2％，优选为0.5％-1％。

根据本发明，其他药剂学上可接受的辅料可选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、玉米淀粉，预胶化淀粉。显然的，更新型的复合辅料如淀粉微晶纤维素复合物也适用于本发明。这些辅料主要用于增加重量，以获得合适尺寸的片剂，方便患者服用。

根据本发明的地氯雷他定片，还可以进一步的制备成包衣片。

根据本发明，可以使用Opadry包衣粉进行包衣，包衣增重为1％～6％，优选的为2％～4％。

药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，化学稳定性最好。因此不同晶型能影响产品的稳定性并且在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。

目前文献报道地氯雷他定有多种晶型，包括晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，其特征如下：

地氯雷他定晶型Ⅰ，其X射线衍射特征峰大致表述为：

                    表1

                                               

d间距(±0.04)                  RI

                                               

9.04                           弱

6.42                           弱

5.67                           弱

5.02                           弱

3.58                           弱

                                               

其IR光谱中特征峰为3303、1290、803和780cm^-1。

地氯雷他定晶型Ⅱ，其X射线衍射特征峰大致表述为：

                表2

                                              

d间距(±0.04)                  RI

                                              

8.34                           弱

6.87                           中等

6.20                           中等

4.90                           中等

                                              

其IR光谱中特征峰为3326、1153、1133、795、771和655cm^-1。

根据本发明，优选地氯雷他定为晶型Ⅰ。

本发明采用一步制粒工艺优势在于：生产工艺中混合、制粒、干燥过程在一台设备完成，简化生产工艺，节约时间，劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小，强度小，且颗粒的粒度分布均匀，流动性、压缩成型性好。同时，本发明所采用的方法与现有技术相比避免了如湿法制粒、干法制粒、直接压片等工艺中多次物料转移步骤，降低转移时的物料损耗，提高产品收率，节约时间，提高了生产效率，降低生产成本，适合工业化生产，还能防止粉尘飞扬，对操作人员身体健康及环境保护起到了重要作用。

另外发明人在研究地氯雷他定片制备方法时发现一步制粒法相比于其他方法能明显提高产品稳定性。特别是当控制地氯雷他定的粒径d(0.9)介于100-400μm，应用相当于片剂总重量30％-60％的碱性盐类药用辅料时，再采用一步制粒方法，能极大的改善产品的稳定性，使市售包装的制剂产品在40℃，75％相对湿度条件下加速6个月后，产品仍然符合质量要求。

因此，本发明提供了所述地氯雷他定片的制备工艺，具体的其生产过程包含如下步骤：

A、将地氯雷他定分散到纯化水中，充分搅拌以形成分散液；

B、将碱性盐类药用辅料及其他药剂学上可接受的辅料置于流化床中；并在加热流化态下喷以步骤A的地氯雷他定水分散液；

C、对流化床中的物料进行干燥，使干燥后的物料干燥失重小于3.0％；

D、将干燥后的物料进行过筛处理，并加入需要的助流剂和润滑剂混合；

E、采用合适的压片冲头把“步骤D”得到的物料压制成片；

F、对片剂进行薄膜包衣。

根据本发明方法所得的地氯雷他定片具有30分钟内在pH1.0的盐酸溶液中溶出不少于85％的溶出特性。

溶出试验是根据中国药典的桨法方式进行。溶解介质的温度为37±0.5℃，搅料桨转速50rpm。所使用的溶解介质的体积为500毫升。通过紫外分光光度法测量地氯雷他定的溶出百分比。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不受实施例的限制。

实施例1-3：

处方见表3：

                         表3

其中，实施例1使用的地氯雷他定颗粒度d(0.9)为150μm；实施例2使用的地氯雷他定颗粒度d(0.9)为330μm；实施例3使用的地氯雷他定颗粒度d(0.9)为350μm。

制备工艺：

1、把5g地氯雷他定分散到100g水中，形成分散液；

2、把磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、玉米淀粉倒入到流化床中，在加热流化态下喷以地氯雷他定水分散液；

3、对流化床中物料进行加热干燥，使物料的干燥失重小于3.0％；

4、把干燥后的物料进行过筛处理，并加入滑石粉和硬脂酸镁混合，形成混合物；

5、用7mm圆形冲头将混合物压制成片，得到片重约为100mg的片剂。

6、采用高效包衣锅对片剂进行包衣。

将实施例1，2，3制备的样品以铝塑泡罩包装，并进行加速试验(温度：40℃，相对湿度：75％)考察，测定有关物质，结果见表4：

                         表4

而现有技术，见专利US6100274的实施例10中，其中说明泡罩包装后的样品在加速条件下(温度：40℃，相对湿度：75％)放置6月后，N-formylDCL杂质上升到1.2％。说明本发明相对现有技术而言，能更有效的抑制产品的杂质升高，能更好的保证产品稳定性。

实施例4-6：

处方见表5：

                        表5

制备工艺：

1、把5g地氯雷他定分散到100g水中，形成分散液；

2、把磷酸氢钙二水合物、优化微晶纤维素、玉米淀粉倒入到流化床中，在加热流化态下喷以地氯雷他定水分散液；

3、对流化床中物料进行加热干燥，使物料的干燥失重小于3.0％；

4、把干燥后的物料进行过筛处理，并加入滑石粉和硬脂酸镁混合，形成混合物；

5、用7mm圆形冲头将混合物压制成片，得到片重约为100mg的片剂。

6、采用高效包衣锅对片剂进行包衣。