动力学拆分制备D-丝氨酸的方法

摘要

本发明公开了一种动力学拆分制备D-丝氨酸的方法，以DL-丝氨酸为原料，在Amberlyst-15离子交换树脂的催化下与甲醇酯化得到DL-丝氨酸甲酯，DL-丝氨酸甲酯与拆分剂L-DBTA在消旋催化剂的作用下进行动态动力学拆分，得到的D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，用盐酸解离，水解，获得本发明的目标产物D-丝氨酸。本发明与现有技术相比较，采用本发明的消旋催化剂，实现了L-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐动态连续转化为D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，理论转换率接近100％，大大提高了拆分收率，降低了操作成本，产品质量稳定，适于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种动力学拆分制备D-丝氨酸的方法，具体涉及一种以消旋催化剂进行动态动力学拆分制备D-丝氨酸的方法。

背景技术

D-丝氨酸是一种重要的医药中间体，可应用于生化试剂制备组织培养基，医药上用作氨基酸类营养药等。其结构式如下：

现有文献《氨基酸和生物资源》2007，29(2)：40-41报道了东南大学化学化工系吴刘洋等“以DL-丝氨酸为原料制备D-丝氨酸的新方法”，以DL-丝氨酸为原料，经酯化、拆分和水解制备得到D-丝氨酸的方法，即在拆分剂L-2，3-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)的作用下拆分DL-丝氨酸甲酯，得到D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，然后经盐酸解离和水解获得D-丝氨酸。但这一经典拆分方法，只能拆分DL-丝氨酸甲酯中半量的D-型物，相对DL-丝氨酸甲酯而言，拆分收率仅为48.8％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种动力学拆分制备D-丝氨酸的方法，即采用消旋催化剂进行动态动力学拆分制备D-丝氨酸的方法，以克服现有技术中的不足。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：

一种动力学拆分制备D-丝氨酸的方法，首先以DL-丝氨酸为原料，在Amberlyst-15离子交换树脂的催化下与甲醇酯化得到DL-丝氨酸甲酯；然后DL-丝氨酸甲酯与拆分剂L-DBTA在消旋催化剂的作用下进行动态动力学拆分，得到D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐；最后用盐酸对该二盐进行解离，水解，获得本发明的目标产物D-丝氨酸。

所述动力学拆分制备D-丝氨酸的方法，具体包括以下步骤：

(1)制备DL-丝氨酸甲酯：

DL-丝氨酸、无水甲醇与Amberlyst-15离子交换树脂，在20-70℃的温度下，反应1-4小时，过滤得到的固相物用氨水调节pH＝8，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后得到DL-丝氨酸甲酯。

(2)制备D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐：

步骤(1)得到的DL-丝氨酸甲酯，溶剂甲醇，消旋催化剂在35-65℃的温度下，在1-3小时内滴入拆分剂L-DBTA，反应0.5-3小时，反应液经冷却，过滤，干燥，得到D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐结晶。

(3)制备D-丝氨酸：

步骤(2)得到的D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐与盐酸在室温下反应10-30分钟，反应液过滤，滤液与盐酸在60-100℃下水解反应0.5-4小时，然后从反应产物中收集目标产物D-丝氨酸。

所述消旋催化剂选自2-醛基吡啶、3-醛基吡啶、4-醛基吡啶、2-溴-4-醛基吡啶、2-溴-5-醛基吡啶中的一种，优选4-醛基吡啶。

所述步骤(1)中的DL-丝氨酸与无水甲醇的重量体积比为1∶4-8g/ml，DL-丝氨酸与Amberlyst-15离子交换树脂的重量比为1∶2-5。

所述步骤(2)中的DL-丝氨酸甲酯与溶剂甲醇的重量体积比为1∶2-8g/ml；DL-丝氨酸甲酯、消旋催化剂、拆分剂L-DBTA三者的摩尔比为1∶0.01-0.1∶0.5。

所述步骤(2)中还使用L-DBTA甲醇溶液进行滴加，L-DBTA与甲醇溶剂按照重量体积比1∶2-5g/ml配制。

所述步骤(3)中的D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐与盐酸的摩尔比为1∶6-12。

所述步骤(3)从反应产物中收集目标产物D-丝氨酸还包括如下步骤：反应产物除水，加入乙醇溶剂，三乙胺调节pH＝7，过滤，析出物用乙醇淋洗，干燥后得到D-丝氨酸白色结晶。

本发明的化学反应式如下：

用本发明制备方法得到的D-丝氨酸，熔点：220℃(分解)，比旋光度：与ChemicalBook公开的熔点：220℃，一致。

本发明与现有技术相比较，采用消旋催化剂，实现了在DL-丝氨酸甲酯拆分为D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐和L-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐的同时，L-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐动态化连续转化为D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，理论转换率接近100％。本发明方法得到的D-丝氨酸其光学纯度、化学纯度均达到99％以上，拆分收率为78-88％，提高了拆分收率，大大降低了操作成本，产品质量稳定，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

(1)制备DL-丝氨酸甲酯：

在带有搅拌、加热、温度计的反应器中分别加入84.0g(0.80mol)DL-丝氨酸，400ml无水甲醇和252.0g Amberlyst-15离子交换树脂，搅拌的同时加热升温至65℃，维持该温度反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液回收后重复使用，固相物用30％氨水调节pH＝8，用每次200ml乙酸乙酯溶剂萃取3次，蒸除乙酸乙酯溶剂(溶剂回收后重复使用)，得到DL-丝氨酸甲酯91.6g，收率96.2％，纯度为99.36％(HPLC)。

(2)制备D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐：

在带有搅拌、加热、温度计的反应器中分别加入23.8g(0.20mol)步骤(1)得到的DL-丝氨酸甲酯，50ml甲醇，1.1g(0.01mol)2-醛基吡啶，搅拌的同时加热升温至60℃，2小时内滴入拆分剂L-DBTA甲醇溶液[由35.8g(0.10mol)L-DBTA和100ml甲醇配制而成]，滴完后同温度下反应30分钟，反应液冷却至室温，过滤，滤液套用，结晶物用每次30ml甲醇溶剂淋洗3次后干燥，得到结晶状D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐50.7g，拆分收率85.2％，熔点：168.3℃，比旋光度

(3)制备D-丝氨酸：

在带有搅拌、加热、温度计的反应器中加入48.5g(0.081mol)步骤(1)得到的D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，6N盐酸108ml，室温下搅拌，进行置换反应30分钟。反应液过滤除去拆分剂L-DBTA(回收后重复使用)，滤液搅拌下加热在85℃下进行水解反应1小时，反应物除水后加入75ml乙醇，用三乙胺调节pH＝7，析出D-丝氨酸粗产物，经过滤，乙醇淋洗，烘干得D-丝氨酸白色结晶15.1g，收率：88.6％；纯度为99.48％(HPLC)；光学纯度：99.39％；熔点：219.8℃，(ChemicalBook值：220℃)；比旋光度：ChemicalBook值：

实施例2

(1)制备DL-丝氨酸甲酯同实施例1。

(2)制备D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐：

在带有搅拌、加热、温度计的反应器中分别加入步骤(1)得到的DL-丝氨酸甲酯23.8g(0.20mol)，180ml甲醇，2.1g(0.02mol)4-醛基吡啶，搅拌的同时加热升温至35℃，3小时内滴入L-DBTA甲醇溶液[由35.8g(0.10mol)L-DBTA和72ml甲醇配制而成]，滴完后同温度下反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液套用，结晶物用每次30ml甲醇溶剂淋洗3次后干燥，得到结晶状D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐47.1g，拆分收率79.2％，熔点：168.5℃，比旋光度

(3)制备D-丝氨酸：

同实施例1步骤(3)的方法，取45.0g(0.075mol)D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，用盐酸解离，水解，得D-丝氨酸白色结晶14.0g，收率89.2％；HPLC：99.35％；光学纯度：99.18％；熔点：219.2℃(ChemicalBook值：220℃)；比旋光度：ChemicalBook值：

实施例3

(1)制备DL-丝氨酸甲酯同实施例1。

(2)制备D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐：

在带有搅拌、加热、温度计的反应器中分别加入步骤(1)得到的DL-丝氨酸甲酯23.8g(0.20mol)，180ml甲醇，0.37g(0.002mol)2-溴-4-醛基吡啶，搅拌的同时加热升温至55℃，1小时内滴入L-DBTA甲醇溶液[由35.8g(0.10mol)L-DBTA和140ml甲醇配制而成]，滴完后同温度下反应1.5小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液套用，结晶物经每次30ml甲醇溶剂淋洗3次后干燥，得到结晶状D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐52.2g，拆分收率87.8％，熔点：168.1℃，比旋光度

(3)制备D-丝氨酸：

同实施例1步骤(3)的方法，取50.0g(0.084mol)D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐，用盐酸解离，水解，得到D-丝氨酸白色结晶15.0g，收率85.9％；纯度：99.61％(HPLC)；光学纯度：99.66％；熔点：220.2℃(ChemicalBook值：220℃)；比旋光度：ChemicalBook值：