一种多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类季铵盐及其制备方法

摘要

本发明公开了一种多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类季铵盐，以多(大)孔交联聚苯乙烯树脂为载体，多(大)孔交联聚苯乙烯树脂的磺酸离子与金鸡纳碱类季铵盐通过离子键结合；金鸡纳碱类季铵盐优选为金鸡纳碱与9-甲基蒽形成的季铵盐。其制备方法包括如下步骤：在有机溶剂的存在下，以金鸡纳碱类季铵盐为原料，与多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂或多孔交联聚苯乙烯磺酸盐树脂在20℃至回流温度下反应10～100小时，然后滤出树脂；金鸡纳碱类季铵盐与多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂中磺酸基团的摩尔比为0.7～5.0∶1。本发明产品可作为手性催化剂应用于手性化合物的不对称合成。

说明书

技术领域

本发明涉及一类多(大)孔树脂负载的手性催化剂及制备方法，具体涉及多(大)孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载的金鸡纳碱类季铵盐的制备方法。

背景技术

手性化合物广泛应用于医药、生物医学、农药、香料工业以及特殊材料等领域。虽然手性化合物大部分的物理化学性质相同(如熔点、溶解度、发生相同类型的化学反应等)，但也有一些却不同(如旋光性、气味、生理活性等)。手性化合物可能的生理活性差异引起药物开发者的特别关注，如手性化合物中有的对映体药理性质相近，有的对映体的药理性质却相反，即一个是良药，而另一个则是毒药。现在许多国家都规定，药物生产者必须研究药物中所含的对映异构体各自的药理作用、毒性和临床效果，从而剔除有毒的对映异构体。由此在世界范围内引发了手性化合物研究和开发的热潮。目前，手性药物已占销售药物的一半以上，而且这种趋势还在上升。

由于手性化合物的不同对映体可能具有不同的生理活性，因而生产高ee值(备注：ee值即对映体过量，表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。)的手性化合物是有机合成研究者和药物生产厂家所追求的。在自然界中，高ee值的手性化合物的含量是稀少的，大量的手性化合物是通过人工合成得到的，

手性化合物的制备方法主要有拆分、不对称合成和生物合成等，随着医药工业、农药、生命科学以及材料等领域对手性化合物的种类和数量不断增加，传统的手性化合物的制备方法己难以满足需求，激发人们不断寻求开发合成手性化合物的技术。不对称合成技术已成为目前的研究热点，尤其是手性催化剂催化的不对称合成。

手性催化剂大多为金属配位化合物，催化效率高，但手性催化剂的中心离子往往是重金属或贵金属，在反应过程中可能会分解而污染产物，同时催化剂本身成本较高，而且难以回收等缺点，难以大规模使用。金鸡纳碱是一种生物碱，存在于金鸡纳树的树皮里，金鸡纳碱的季铵盐可用于手性催化剂。相对于金属类手性催化剂而言，金鸡纳碱性能稳定、容易买到、相对便宜、可循环使用和容易改性等有点而受到广泛的关注。

高分子负载的金鸡纳碱或其季铵盐具有容易分离、可循环使用、对环境友好等优点。公开号CN 101168134A报道了以介孔材料为载体，合成一种多相金鸡纳碱仿生催化剂。公开号CN 1523024A的专利报道了高分子固载的辛可宁类生物碱配体和合成方法。公开号CN 1524835A报道了高分子固载的双辛可宁类生物碱配体的制备方法。

在专利和其他文献中，用于负载金鸡纳碱或其季铵盐的高分子载体主要有线性聚苯乙烯、聚乙二醇(CN 1523024A)以及凝胶型的Merrifield^TM树脂(Kacprzak，K.；J.synthesis，2001，7，961-998；Lv，J.；Wang，X.；Liu，J.Y.；Zhang，L.P.；Wang，Y.M.Tetrahedron：Asymmetry，2006，17(3)，330-335)等。这些载体最大的缺点表现在：一方面，在催化反应时需要加入特定的溶剂来溶解或溶胀这些固载型手性催化剂，不同的载体需要在不同的溶剂里溶解或溶胀，在反应完成后又需要加入特定的沉淀剂将载体析出，这样不仅大大增加了溶剂的使用量，而且催化剂的应用还受到溶剂种类的限制，从而限制催化剂的应用范围；另一方面，在回收催化剂时，容易造成催化剂的损失。过量使用溶剂，还造成成本的增加和环境的负担。我们现在面临着严重的环境污染，而挥发性溶剂的污染是环境污染的主要来源，开发对环境友好的绿色催化剂是当今社会发展的趋势。

因此，本领域迫切需要开发容易分离、操作简单、可循环使用、对环境友好的手性催化剂的制备方法及其手性催化剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类季铵盐。

本发明的另一目的在于提供上述多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类季铵盐的制备方法。

其技术方案为：一种多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类季铵盐，以多(大)孔交联聚苯乙烯树脂为载体，多(大)孔交联聚苯乙烯树脂的磺酸离子与金鸡纳碱类季铵盐通过离子键结合。

所述的金鸡纳碱类季铵盐优选为金鸡纳碱与9-甲基蒽形成的季铵盐，包括但不限于N-9-蒽亚甲基辛可宁季铵盐、N-9-蒽亚甲基辛可尼定季铵盐、N-9-蒽亚甲基奎宁季铵盐和N-9-蒽亚甲基奎尼定季铵盐等。

所述多(大)孔交联聚苯乙烯树脂的交联度为6％～50％，粒度为20～200目，孔径为10～200纳米。更佳的，多孔交联聚苯乙烯树脂的粒度为30～100目，孔径为50～150纳米。

可首先以二乙烯苯为交联剂和BPO(过氧化二苯甲酰)为引发剂合成不同交联度的多(大)孔聚苯乙烯树脂载体，然后与氯磺酸反应得到氯磺酰化的大孔交联聚苯乙烯(6)，再水解生成多(大)孔交联的聚苯乙烯磺酸树脂。通过将手性的金鸡纳碱类的季铵盐用化学键(离子键)的方式连接到载体上，从而合成了多(大)孔交联的聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱季铵盐，可用作固相手性催化剂。

其制备方法包括如下步骤：

在有机溶剂的存在下，以金鸡纳碱类季铵盐为原料，与多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂或多孔交联聚苯乙烯磺酸盐树脂在20℃至回流温度下反应10～100小时，然后滤出树脂，得到多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载的金鸡纳碱季铵盐。所述金鸡纳碱类季铵盐与多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂中磺酸基团的摩尔比为0.7～5.0∶1，优选的摩尔比1.0～3.0∶1。

所述的有机溶剂为非质子溶剂，优选为指甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子溶剂。本发明所述回流温度为上述有机溶剂的回流温度。

所述的鸡纳碱类季铵盐是指金鸡纳碱与9-甲基蒽形成的季铵盐，包括但不限于N-9-蒽亚甲基辛可宁季铵盐、N-9-蒽亚甲基辛可尼定季铵盐、N-9-蒽亚甲基奎宁季铵盐和N-9-蒽亚甲基奎尼定季铵盐等。

所述多(大)孔交联聚苯乙烯树脂的交联度为6％～50％，粒度为20～200目，孔径为10～200纳米。更佳的，多孔交联聚苯乙烯树脂的粒度为30～100目，孔径为50～150纳米。

所述的多孔交联聚苯乙烯磺酸盐树脂为多孔交联聚苯乙烯磺酸钠树脂或多孔交联聚苯乙烯磺酸钾树脂。

金鸡纳碱(辛可宁CN和辛可尼定CD)的9-蒽亚甲基季铵盐的合成：将辛可宁或辛可尼定溶于甲苯中，再加入9-氯甲基蒽(9-(chloromethyl)-anthracene)，回流4～5小时即可得到辛可宁的9-蒽亚甲基季铵盐和辛可尼定的9-蒽亚甲基季铵盐。

上述多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类季铵盐作为固相催化剂，用于催化手性反应。

本发明多(大)孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型金鸡纳碱类化合物的载体为刚性的大孔交联聚苯乙烯，溶剂和底物能顺利进出孔内，这是大孔载体共有的特点。在催化反应时，不需要特定的溶剂溶解或溶胀，不仅减少溶剂的使用量，对环境友好，而且不受溶剂种类的影响，使催化反应可以在更广泛的溶剂范围内进行。另外，还可以在没有溶剂而只有底物的情况下催化不对称合成。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。本发明的其它方面由于本文的技术的公开，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例120％交联度多孔交联聚苯乙烯(PS)树脂的合成

在装有机械搅拌和冷凝管的250mL的三口烧瓶里，加入明胶0.3g，蒸馏水150mL，加热并搅拌使明胶溶解，然后加入正庚烷20mL，苯乙烯16g，二乙烯苯4g，BPO 0.2g(加到苯乙烯中)。开动机械搅拌并控制搅拌速度，使液滴控制在合适的范围内。逐步升温至70℃，保温2小时，再升温至85℃，保温4小时后升至95℃，保温1小时后，过滤，用热水洗涤数次，用丙酮抽提后干燥备用。即获得交联度为20％的多孔交联聚苯乙烯树脂。

实施例26％交联度多孔交联聚苯乙烯(PS)树脂的合成

在装有机械搅拌和冷凝管的250mL的三口烧瓶里，加入明胶0.3g，蒸馏水150mL，加热并搅拌使明胶溶解，然后加入正庚烷20mL，苯乙烯18.8g，二乙烯苯1.2g，BPO 0.2g(加到苯乙烯中)。开动机械搅拌并控制搅拌速度，使液滴控制在合适的范围内。逐步升温至70℃，保温2小时，再升温至85℃，保温4小时后升至95℃，保温1小时后，过滤，用热水洗涤数次，用丙酮抽提后干燥备用。即获得交联度为6％的多孔交联聚苯乙烯树脂。

实施例350％交联度多孔交联聚苯乙烯(PS)树脂的合成

在装有机械搅拌和冷凝管的250mL的三口烧瓶里，加入明胶0.3g，蒸馏水150mL，加热并搅拌使明胶溶解，然后加入正庚烷20mL，苯乙烯10g，二乙烯苯10g，BPO 0.2g(加到苯乙烯中)。开动机械搅拌并控制搅拌速度，使液滴控制在合适的范围内。逐步升温至70℃，保温2小时，再升温至85℃，保温4小时后升至95℃，保温1小时后，过滤，用热水洗涤数次，用丙酮抽提后干燥备用。即获得交联度为50％的多孔交联聚苯乙烯树脂。

实施例420％交联的多孔交联聚苯乙烯磺酸(或磺酸钠)树脂SPS的合成

在150mL的三口烧瓶里加入实施例1制备的20％交联多孔聚苯乙烯树脂(用式1表示)5g、二氯甲烷20mL，室温过夜，然后加入氯磺酸15mL，搅拌24小时后过滤，用丙酮洗涤数次，干燥。在100mL的三角烧瓶里加入50mL1N的氢氧化钠溶液，再将氯磺化后的树脂(式2)加入，静止过夜，过滤，用去离子水洗至中性，干燥，得到20％交联的多孔聚苯乙烯磺酸钠树脂(式3)。其中交换当量为3.2mmol/g。

将多孔聚苯乙烯磺酸钠树脂加入到50mL1N的盐酸溶液中，静止过夜，过滤，用去离子水洗至中性，干燥，得到20％交联大孔聚苯乙烯磺酸树脂(式4)。其中交换当量为3.2mmol/g。

其他交联度的多孔聚苯乙烯磺酸(或磺酸钠)树脂的合成方法同上。交联度为6％和50％的多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂中交换当量分别为3.6mmol/g和2.8mmol/g。

实施例5N-9-蒽亚甲基辛可宁季铵盐(式6)的合成

在盛有125mL甲苯的250mL圆底烧瓶里加入10克辛可宁(用CN表示，式1)、9-氯甲基蒽10克，在搅拌下加热回流3小时，冷却后将反应液倒入450mL的乙醚里，过滤得到固体N-9-蒽亚甲基辛可宁盐的粗产品，用混合溶剂二氯甲烷/乙醚重结晶纯化，得到纯净的产品。

实施例6N-9-蒽亚甲基辛可尼定季铵盐(式8)的合成

在盛有125mL甲苯的250mL圆底烧瓶里加入10.7克辛可尼丁(用CD表示，式7)、9-氯甲基蒽10克，在搅拌下加热回流3小时，冷却后将反应液倒入450mL的乙醚里，过滤得到固体N-9-蒽亚甲基辛可尼丁盐的粗产品，用混合溶剂二氯甲烷/乙醚重结晶纯化，得到纯净的产品。

实施例7SPS-CN-5的合成

在盛有20mL N，N二甲基甲酰胺的50mL圆底烧瓶里加入4.86g(9.33mmol)辛可宁季铵盐(6)，2g实施例4制备的20％交联的多孔磺酸树脂，25℃下搅拌60小时，过滤，分别用甲苯、丙酮和水洗涤数次，干燥。即得到多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型N-9-蒽亚甲基辛可宁季铵盐(SPS-CN-5)。

实施例8SPS-CD-6的合成

在盛有20mL N，N二甲基甲酰胺的50mL圆底烧瓶里加入4.86g(9.33mmol)N-9-蒽亚甲基辛可尼定季铵盐(式8)，2g实施例4制备的20％交联的多孔磺酸钠树脂，25℃下搅拌45小时，过滤，分别用甲苯、丙酮和水洗涤数次，干燥。即得到多孔交联聚苯乙烯磺酸树脂负载型N-9-蒽亚甲基辛可尼定季铵盐(SPS-CD-6)。

实施例9SPS-CN-5的合成

在盛有20mL N，N二甲基甲酰胺的50mL圆底烧瓶里加入4.86g(9.33mmol)辛可宁CN的季铵盐(6)，2g实施例4制备的50％交联的多孔聚苯乙烯磺酸树脂，25℃下搅拌50小时，过滤，分别用甲苯、丙酮和水洗涤数次，干燥。

实施例10SPS-CN-5的合成

在盛有20mL N，N二甲基甲酰胺的50mL圆底烧瓶里加入4.86g(9.33mmol)辛可宁CN的季铵盐(式6)，2g实施例4制备的6％交联的多孔聚苯乙烯磺酸钠树脂，25℃下搅拌30小时，过滤，分别用甲苯、丙酮和水洗涤数次，干燥。

实施例11SPS-CN-5的合成

在盛有20mL甲苯的50mL圆底烧瓶里加入4.86g(9.33mmol)辛可宁CN的季铵盐(式6)，2g实施例4制备的30％交联的多孔聚苯乙烯磺酸钠树脂(交换当量为3.3mmol/g)，25℃下搅拌45小时，过滤，分别用甲苯、丙酮和水洗涤数次，干燥。

实施例12SPS-CN-5的合成

在盛有20mL N，N二甲基甲酰胺的50mL圆底烧瓶里加入6.25g(12.0mmol)辛可宁CN的季铵盐(式6)，2g实施例4制备的20％交联的多孔聚苯乙烯磺酸钠树脂，25℃下搅拌45小时，过滤，分别用甲苯、丙酮和水洗涤数次，干燥。