甲磺酸酚妥拉明果糖组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了一种甲磺酸酚妥拉明果糖组合物，其中甲磺酸酚妥拉明的浓度为0.005％～0.05％(w/v)，果糖的浓度为5％～10％(w/v)，pH值为5.0±0.1。本发明还提供了一种甲磺酸酚妥拉明果糖组合物的制备方法。本发明制得的组合物用于伴有糖尿病的临产期妊高症患者，能快速、安全且平稳地控制血压，具有疗效高、副作用小、贮存方便等优点，同时其制备工艺简单，利于推广应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种西药组合物及其制备方法和应用，具体地说，涉及甲磺酸酚妥拉明果糖组合物及其制备方法，以及所述组合物在制备治疗伴有糖尿病的妊高症的药物中的应用。

背景技术

目前，我国高血压患者近1.6亿，糖尿病患者近3000万，其中90％为2型糖尿病，高血压合并糖尿病的患者约1500万。在高血压患者中，糖尿病的患病率约为10％～20％，糖尿病患者中约50％合并高血压。高血压是糖尿病患者最为常见的合并症之一，糖尿病人群中高血压的患病率很高，世界卫生组织(WHO)报道在糖尿病患者中，高血压的患病率为20％～40％，我国大约是40％～50％，糖尿病患者高血压患病率是非糖尿病人群的1.5～3倍。反之亦然，高血压患者比血压正常的人更容易发生糖尿病。高血压人群中糖尿病的患病率是正常血压人群的2～2.5倍，85％的高血压患者易发生糖尿病，大约50％的高血压患者也同时患有2型糖尿病(T2DM)。高血压和高血糖都是导致心脑血管疾病的重要原因，合并高血压的糖尿病患者更是心脑血管疾病的高危人群。糖尿病患者一旦合并高血压后死亡率成倍增高。据《中华医学杂志》2008年1月22日报道，一项全国性调查表明，我国糖尿病合并高血压患者的血压控制很不理想，控制达标率至多只有31％。

妊娠高血压综合征简称妊高症，是妇女在妊娠期最为常见的特有疾病。国内报道妊高症的发病率可高达43.3％-60％，其已成为产前检查中必须重点观察的疾病。妊高症的持续发展对母婴危害都很大，其中的严重危害之一就是诱发胎盘早剥，易造成早产、难产，并导致胎儿窒息发生率及新生儿疾病增加。口服降压药物虽然能达到降压目标，但对临产期妊高症的患者来说，口服降压药物无疑会给她们增加困难，带来很多不便之处，因此急需寻找一种施用简单及给药起效快的理想方法，例如静脉注射。

据报道，在美国进入手术室的每5例患者就有1例为高血压。围术期高血压是指原血压正常的患者围术期血压骤然升高超过21.3/12.0kPa(160/90mmHg)或高血压患者收缩压或(和)舒张压再升4.0kPa(30mmHg)以上。其发生率约占围术期患者总数的30％～60％。血压过高会增加心肌耗氧量，影响心内膜下供血，诱发脑血管破裂，对心脑血管和肾疾病患者危害极大。围手术期间并发高血压的现象很常见，若以血压超过21.3/12.0kPa为标准，围术期高血压发生率在腹主动脉手术中为57％，外周血管手术中为29％，腹腔或胸腔手术中为8％，颈总动脉或心内直视手术中为40％～80％。

糖尿病及非糖尿病患者在手术麻醉期间受调节激素的影响，血糖升高。在非糖尿病患者中，较大的手术常使血糖升高至8.3～11.1mmol/L。糖尿病患者尤其是胰岛素缺乏或用量不足者，在进行较大手术时更易发生严重高血糖甚至诱发酮症或酮症酸中毒。

手术患者及其他不宜、不易直接进食的各类疾病患者，通过静脉输注营养液来补充能量是临床必需且经常采用的方式。葡萄糖是临床最常用的能量补充剂，但葡萄糖必须依赖胰岛素才能代谢.并且在体内代谢缓慢，容易导致体内血糖大幅度波动。高血糖不仅可使脂肪分解受抑制，而且还会加重糖尿病患者的症状；而血糖含量维持在一定水平，对保证人体各组织器官、特别是脑组织的正常机能活动极为重要。果糖是葡萄糖的左旋性旋光异构体，其作用与用途基本上与葡萄糖相同，其在体内无需经过磷酸葡萄糖变位酶代谢，而是直接由己糖激酶代谢为6-磷酸果糖，加快了代谢速度，可迅速供应能量。另外，果糖激酶的活性不依赖胰岛素调控，果糖可在无胰岛素的情况下代谢为糖原。故果糖较葡萄糖更易吸收利用，更适用于糖尿病患者和围术期高血压患者，在提供碳水化合物能源的同时，可以避免加剧手术应激后的高血糖反应，缓解高胰岛素血症，降低尿糖。

基于上述原因，亟待寻找一种能用于治疗伴有糖尿病的临产期妊高症患者的注射液。

酚妥拉明是α-受体的阻断剂，可直接作用于血管平滑肌，从而引起血管扩张、血压下降，降压可反射性地使心率加快、心肌收缩力增强、心排出量增加，其还能增加肾血流量，使肾有充足的血液灌注。酚妥拉明静脉注射2分钟可达峰值，持续作用15～30分钟，其作用快、半衰期短，适用于外周血管的痉挛性疾病，因此其对于由全身小动脉痉挛引起的妊娠高血压综合征尤为适用。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲磺酸酚妥拉明果糖组合物，所述组合物由甲磺酸酚妥拉明、果糖、水和酸碱度调节剂组成。

其中，所述甲磺酸酚妥拉明的浓度按重量/体积百分比计为0.005％～0.05％(w/v)，所述果糖的浓度按重量/体积百分比计为5％～10％(w/v)，pH值为5.0±0.1；所述酸碱度调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸氢二钠溶液中的一种或多种。

本发明的另一个目的是提供一种甲磺酸酚妥拉明果糖组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)称取甲磺酸酚妥拉明0.5～25g，加入9～40L水中溶解并冷却，形成第一溶液；

2)称取果糖750～5000g，置于步骤1)所述第一溶液中溶解，混匀，形成第二溶液；

3)用酸碱度调节剂将步骤2)所述第二溶液的pH值调节至5.0±0.1，形成第三溶液；

4)向步骤3)所述第三溶液中加水至10～50L，混匀，形成第四溶液；

5)过滤并分装步骤4)中的所述第四溶液，灭菌。

其中，灭菌的条件为在105℃灭菌30分钟；优选地，将所述组合物制备成注射剂。

本发明的再一个目的是提供甲磺酸酚妥拉明果糖组合物在制备治疗伴有糖尿病的妊高症的药物中的应用。

采用本发明的上述技术方案，可达到下述有益效果：

(1)本发明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖组合物制备成的注射剂，具有降压效果平稳、心率变化小、时效短、清除快、易于控制、血糖给药前后无变化等特点，对疾病的转归没有负面影响，胰岛素水平良好，无停药后血压反跳现象，特别是其保护心肌降低氧耗、改善心脑氧供的优点，非常适宜用于伴有糖尿病的临产期妊高症患者；

(2)本发明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖组合物制备成的注射剂不需配药，使用简便，是治疗伴有糖尿病的临产期妊高症患者理想选择；

(3)临产后，对中、重度妊娠高血压综合征患者静脉滴注本发明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖组合物制备成的注射剂，降压快且疗效确切，可通过调整滴数将血压控制在理想的范围内。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1本发明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂及其制备方法组成：

甲磺酸酚妥拉明        5g

果糖                  2500g

氢氧化钠溶液          0.1mol/L

注射用水              50L

制法：

1)称取甲磺酸酚妥拉明5g，加入40L注射用水中溶解并冷却；

2)另称取果糖2500g，置于上述溶液中溶解，混匀；

3)用氢氧化钠溶液将步骤2)中所得溶液的pH值调节至5.1；

4)加注射用水至50L，混匀；

5)过滤并分装到100mL洁净的玻璃瓶中，在105℃灭菌30分钟即得。

实施例2本发明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂及其制备方法组成：

甲磺酸酚妥拉明        10g

果糖                  2500g

氢氧化钾溶液          0.1mol/L

注射用水              50L

制法：

1)称取甲磺酸酚妥拉明10g，加入40L注射用水中溶解并冷却；

2)另称取果糖2500g，置于上述溶液中溶解，混匀；

3)用氢氧化钾溶液将步骤2)中所得溶液的pH值调节至4.9；

4)加注射用水至50L，混匀；

5)过滤并分装到100mL洁净的玻璃瓶中，在105℃灭菌30分钟即得。

实施例3本发明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂及其制备方法组成：

甲磺酸酚妥拉明        25g

果糖                  5000g

磷酸氢二钠溶液        0.1mol/L

注射用水              50L

制法：

1)称取甲磺酸酚妥拉明5g，加入40L注射用水中溶解并冷却；

2)另称取果糖5000g，置于上述溶液中溶解，混匀；

3)用磷酸氢二钠溶液将步骤2)中所得溶液的pH值调节至5.0；

4)加注射用水至50L，混匀；

5)过滤并分装到100mL洁净的玻璃瓶中，在105℃灭菌30分钟即得。

实施例4本发明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂及其制备方法组成：

甲磺酸酚妥拉明        0.5g

果糖                  800g

磷酸氢二钠溶液        0.1mol/L

注射用水              10L

制法：

1)称取甲磺酸酚妥拉明0.5g，加入9L注射用水中溶解并冷却；

2)另称取果糖800g，置于上述溶液中溶解，混匀；

3)用磷酸氢二钠溶液将步骤2)中所得溶液的pH值调节至5.1；

4)加注射用水至10L，混匀；

5)过滤并分装到100mL洁净的玻璃瓶中，在105℃灭菌30分钟即得。

实施例5本发明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂及其制备方法组成：

甲磺酸酚妥拉明        3g

果糖                  750g

氢氧化钠溶液          0.1mol/L

注射用水              10L

制法：

1)称取甲磺酸酚妥拉明3g，加入9L注射用水中溶解并冷却；

2)另称取果糖750g，置于上述溶液中溶解，混匀；

3)用氢氧化钠溶液将步骤2)中所得溶液的pH值调节至4.9；

4)加注射用水至10L，混匀；

5)过滤并分装到100mL洁净的玻璃瓶中，在105℃灭菌30分钟即得。

实验例1本发明甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂的质量标准研究

发明人通过试验对本发明的注射剂进行质量研究和稳定性考察，并制定了质量标准。

本发明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂应为无色或微黄色的澄明液体。照中国药典2005版中的相关规定，本发明注射剂的质量标准包括甲磺酸酚妥拉明的鉴别反应、果糖的显色反应、pH值范围、5-羟甲基糠醛含量、有关物质、细菌内毒素、重金属、不溶性微粒、注射剂规定的检查项、以及甲磺酸酚妥拉明含量测定项和果糖含量测定项。

本发明注射剂中含甲磺酸酚妥拉明应为标示量的95.0％～105.0％；本发明注射剂中含果糖应为标示量的95.0％～105.0％。

对本发明实施例1中制备的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂进行稳定性试验。对三批中试产品进行6个月的加速试验(温度为40℃，相对湿度为75±1％)和24个月的长期试验(温度为25±2℃，相对湿度为60±1％)研究，分别在加速试验1、2、3、6个月和长期试验3、6、9、12、18、24个月对重要指标(外观、澄明度、pH值、含量、有关物质)进行考察，结果各项考察指标均符合规定，表明本品稳定性良好。考察结果见表1、2。

表1甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂加速试验结果

表2甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂长期试验结果

将上述三批中试产品在室温留样2年，结果其稳定性及澄明度均符合中国药典2005年版关于注射剂的质量要求。

实验例2本发明甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂的血管刺激性试验

采用实施例1制备的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂进行血管刺激性试验。

取体重为2.0～2.5kg的健康家兔12只，随机分为2组，每组6只。一组采用兔耳缘静脉缓慢注射5ml/kg甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂，另一组同法注射0.9％生理盐水，每天一次，连续给药7天，在最后一次给药24小时后剪断兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后作组织学检查(在兔耳缘静脉的5处不同部位取材，即从注射始初部位开始向心端每隔1cm作一切片)。

经兔耳缘静脉病理学检查，甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂组兔耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变；血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润，与0.9％生理盐水对照组耳缘静脉的组织学变化相似。结果表明，本发明注射剂组家兔的静脉血管正常，未见有变性、坏死等明显刺激反应。

实验例3本发明甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂的过敏性试验

采用实施例1制备的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂进行过敏性试验。

取体重240±10g的健康豚鼠18只，分为3组，每组6只，即甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂组、天花粉组、0.9％生理盐水对照组。分别隔日注射甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂、0.9％生理盐水及天花粉溶液(2.5mg/ml注射用水)各1ml，共注射3次。然后再将每组分为两小组，每小组3只。分别在第一次注射后的14天(第一小组)和21天(第二小组)对豚鼠进行腹腔注射甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂、0.9％生理盐水及天花粉溶液(2.5mg/ml注射用水)各0.2ml，然后观察过敏反应情况。结果见表3、表4。表5为过敏反应分级标准。

表3第14天(第一小组)豚鼠激发后的反应

表4第21天(第二小组)豚鼠激发后的反应

表5豚鼠过敏反应分级表

结果表明：甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂未引起豚鼠的过敏反应。

实验例4本发明甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂的溶血性试验

采用实施例1制备的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂进行溶血性试验。

取家兔一只，从心脏取血10ml至洁净干燥的小烧杯中，用玻璃棒搅拌除去纤维蛋白，加生理盐水3ml，离心弃去上清液；再加10ml生理盐水，轻轻摇匀，离心，弃上清液，反复几次至上清液不呈红色为止；取红细胞2ml加生理盐水至100ml稀释成2％的混悬液供测试用。

取试管7支，按表6加入各溶液、摇匀，甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂浓度为0.01％。分别于37℃恒温水浴中保温0.5、1、2、3小时观察，结果见表6。

表6甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂的溶血试验结果

注：+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；-未凝聚

从表6结果可见，甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂在3小时内未引起溶血和细胞凝聚。

实验例5本发明甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂的治疗作用

为了进一步证实本发明甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂对伴有糖尿病的临产期妊高症患者的治疗作用，采用实施例1中制备的甲磺酸酚妥拉明果糖注射剂进行研究。

对50例伴有糖尿病的临产期妊高症患者进行静脉滴注施用甲磺酸酚妥拉明注射剂，结果在5分钟内出现血压下降。然后根据血压调整滴数，将血压控制在145/95～130/88mm Hg。血糖控制在65～109mg/dL。

显然，本发明制得的组合物用于伴有糖尿病的临产期妊高症患者，能快速、安全且平稳地控制血压，具有疗效高、副作用小、贮存方便等优点。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。