一种治疗胃脘痛阴虚证的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗胃脘痛阴虚证的药物组合物，其由以重量份数计的北沙参6～16份、麦冬6～14份、石斛10～20份、川楝子6～15份、玉竹6～14份、白芍8～16份和甘草2～10份原料及药学上可接受的辅料制成。本发明还提供所述药物组合物的制备方法，其包括称取所述重量份数配比的各原料并将其混合，将原料混合物加水煎煮两次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二次加4～8倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液，将所得滤液浓缩成流浸膏，加乙醇2～4倍量，静置10～24小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.15～1.30的浸膏，向所述浸膏中加入适量所述辅料经常规方法制成所需剂型。所制得的本发明药物组合物对治疗胃脘痛阴虚证具有显著的疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗胃病的药物组合物及其制备方法，特别涉及治疗胃脘痛阴虚证的药物组合物及其制备方法。

背景技术

胃脘痛又称“胃痛”，为中医学病名，是指上腹部近心窝处发生疼痛的病症。常包括现代医学中的消化性溃疡、急慢性胃炎、胃神经官能症、胃下垂等胃脘痛疾病。其发病原因较多，多与精神刺激、情志不畅、饮食不节、劳累受寒等有关。其发病机理为气血瘀阻、不通则痛，即胃气郁滞不通所致。

按照中医学理论，胃脘痛通常可分为气滞、胃寒、胃热、食滞、瘀血、阴虚、虚寒证。胃脘阴虚证临床表现为：热郁胃脘，郁热伤阴，胃失濡养，产生胃脘灼热作痛；阴虚津少，口干咽燥。兼夹肝郁化热者，可出现口苦；其他如手足心热，纳少、舌质红、舌苔薄或少、脉细数等，均是一派阴虚表现，辨证属于“阴虚证”。治疗当滋阴养胃图本，辅以调理中焦、行气消导之法。

本病近年来，发病率较高，特别是胃镜检查确诊为萎缩性胃炎者，如不及早治疗，其中有相当部分病例可转化为胃癌，严重威胁生命。中药是以中医理论为基础而配方的，故治疗胃脘痛阴虚证有显著优势。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种治疗胃脘痛阴虚证的药物组合物。

本发明的另一目的是提供一种治疗胃脘痛阴虚证的药物组合物的制备方法。

本发明的药物组合物由下列重量份数配比的原料和药学上可接受的辅料制成：北沙参6～16份、麦冬6～14份、石斛10～20份、川楝子6～15份、玉竹6～14份、白芍8～16份和甘草2～10份。

在某些优选的实施方案中，本发明的药物组合物中各原料的重量份数配比为：北沙参10～14份、麦冬8～12份、石斛12～18份、川楝子8～12份、玉竹8～12份、白芍10～14份和甘草5～7份。

在某些更优选的实施方案中，本发明的药物组合物中各原料的重量份数配比为：北沙参12份、麦冬10份、石斛15份、川楝子10份、玉竹10份、白芍12份和甘草6份。

在某些实施方案中，本发明所述药物组合物中的甘草可以是炙甘草。

在某些实施方案中，本发明所述药物组合物中的辅料为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乙醇、明胶、硬脂酸镁、滑石粉、阿斯巴甜、微粉硅胶或低取代羟丙基纤维素。这些辅料在本发明所述药物组合物中的作用可以是填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、崩解剂等。

本发明所述药物组合物可以制成不同的剂型，这种剂型可以是任何一种药剂学上所述的口服剂型。在某些优选的实施方案中，本发明所述药物组合物制成的剂型是颗粒剂、片剂或胶囊剂。

在某些实施方案中，本发明提供所述药物组合物的制备方法，其包括下列步骤：

1)称取上述重量份数配比的北沙参、麦冬、石斛、川楝子、玉竹、白芍和甘草原料并将其混合，得到原料混合物；

2)将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二次加4～8倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；

3)将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇2～4倍量，静置10～24小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.15～1.30的浸膏；

4)向所述浸膏中加入适量的所述辅料经常规方法制成所需剂型。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤2)中将所述原料混合物加水煎煮两次是指：第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤3)中加入的乙醇量为3倍。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤3)中浓缩至相对密度为50℃下的1.20～1.30的浸膏。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤4)中所述的常规方法选自下列中的一种：

1)向所述浸膏中加入适量的所述辅料后，将其制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂；

2)向所述浸膏中加入适量的所述辅料后，将其制粒、过筛、整粒，然后压片制得片剂。

3)向所述浸膏中加入适量的所述辅料后，将其制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂。

在某些实施方案中，本发明提供所述药物组合物的制备方法，其包括下列步骤：

1)称取上述重量份数配比的白芍和甘草粉碎成细粉。

2)将北沙参、麦冬、石斛、川楝子、玉竹原料混合，得到原料混合物；

3)将2)所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加6～10倍量水，煎煮2小时；第二次加4～8倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；

4)将合并的滤液浓缩至相对密度为50℃下的1.15～1.30的浸膏；

5)向所述浸膏中加入适量的所述辅料经常规方法制成所需剂型。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤3)中将所述原料混合物加水煎煮两次是指：第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤4)中浓缩至相对密度为50℃下的1.20～1.30的浸膏。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤5)中所述的常规方法是指向所述浸膏中加入适量所述白芍和甘草细粉及所述辅料后，将其制粒、过筛、整粒，然后压片、包衣，制得片剂。

按照本发明所述制备方法，其中优选步骤5)中所述的常规方法是指向所述浸膏中加入适量所述白芍和甘草细粉及所述辅料后，将其制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂。

按照中医理论，胃为阳土，喜润而恶燥，对由于胃阴不足引起的胃痛，治当甘寒滋润，养阴益胃。故本药物组合物的组方以北沙参、麦冬、石斛养阴生津，润燥益胃为主药；白芍和甘草相配酸甘化阴，缓急止痛为辅药；佐以川楝子疏肝止痛，润而不燥，既可泄肝通络，行气止痛，又可防土虚木乘之嫌。全方合用共奏养阴益胃，柔肝和脾止痛功效。

现代研究结果证明，石斛有促进胃液分泌，帮助消化，低浓度十二指肠兴奋，高浓度则抑制。北沙参也有促进粘液分泌的功能。川楝子有兴奋肠壁细胞释放组织腺，产生收缩的作用。本制剂组方中白芍和甘草有解痉作用，对小肠的收缩有抑制及降低紧张性的作用。故本制剂也有一定镇痛作用。

本发明所述药物组合物具有养阴益胃、缓中止痛之功效。凡素体阴虚或久病伤阴所致的胃脘疼痛皆为适用范围，应用本发明所述药物组合物的主要临床表现为：胃脘隐隐灼痛，空腹时痛，似饥不欲食，口干舌燥，大便干结，或见手足心热，舌红少津或有裂纹，少苔或花剥，脉象细数等。按中医辨证属胃阴不足者皆可应用，西医诊断之胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎等病，见有上述表现者，均可辨证应用。

本发明所述药物组合物片剂一般为0.25g/片，通常服用剂量为：一次6片，一日3次，或遵医嘱。

本发明所述药物组合物颗粒剂一般为10g/袋或5g/袋，通常可开水冲服，通常服用剂量为：一次1袋，一日3次，或遵医嘱。

本发明所述药物组合物胶囊剂一般为0.38g/粒，通常服用剂量为：一次6粒，一日3次，或遵医嘱。

经药效学试验或临床试验证实，本发明所述药物组合物颗粒剂与本发明所述药物组合物片剂对胃脘痛阴虚证均具有显著的疗效，且副作用较小。具体试验资料如下：

试验一：本发明所述药物组合物颗粒剂a的药效学试验研究

研究本发明所述药物组合物颗粒剂a的抗溃疡、镇痛、胃运动等药效学作用。

一、试验材料：

药品：实施例1制备的颗粒剂a(以下简称为本发明颗粒剂a或颗粒剂a)，规格：10g/袋(每克成品相当于0.75g生药)；养胃舒冲剂，规格：10g/袋，批号：99072105，由合肥神鹿药业生产；用时以蒸馏水稀释至所需浓度。

动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重：18～22g；Wistar大鼠，雌雄各半，体重180～220g。均由沈阳药科大学试验动物中心提供，合格证号：辽实合字033。

二、试验方法：

1、本发明颗粒剂a对热板法致小鼠疼痛作用的影响

(1)小鼠的筛选：将热板放入恒温水浴中，水温为55±0.5℃，将雌性小鼠放于热板上，记录自放入热板至出现舔后足所需时间作为该鼠的痛阈值。凡痛阈值在10-30秒之间为合格。

(2)镇痛作用的测定：取合格小鼠40只，均分四组，每组10只。分别为：空白对照组：灌胃蒸馏水20ml/kg；受试药物组：分别灌胃本发明颗粒剂a 6g(生药)/kg及12g(生药)/kg；阳性对照组：灌胃养胃舒5g/kg。各组小鼠分别于给药前及给药后0、20、40、60、80、100分钟时测定痛反应时间(痛反应时间为小鼠放入热板至出现舔后足所需时间)。结果表明，本发明颗粒剂a高剂量组可明显延长小鼠的痛反应时间，其镇痛作用高峰在40～60分钟之间，其镇痛作用与阳性药养胃舒相当。见表1。

表1本发明颗粒剂a对热板法致痛小鼠的镇痛作用(n＝10)

^*，P＜0.05与给药前相比

2、本发明颗粒剂a对小鼠胃排空作用的影响

小鼠40只，禁食不禁水24小时后，按试验一方法分组给药，45分钟后，每只小鼠灌胃已配好的酚红试剂(明胶3g，水50ml，0.05％酚红21ml)0.6ml，15分钟后，将小鼠处死，取胃，将其剪碎，置0.1mol/L的NaOH 20ml溶液中，静置60分钟，然后取上清液5ml加20％的三氯乙酸0.5ml，以3000rpm离心10分钟，最后取上清液2ml，加3ml 0.5mol/L的NaOH溶液显色，用7230型分光光度计测定其光密度值(560nm)。另取10只小鼠，灌酚红液后，立即取胃，做为零点对照。胃排空率计算方法如下：

胃排空率(％)＝(1-试验组胃吸收值/零点对照组胃吸收值)×100％

结果表明，本发明颗粒剂a高、低剂量组均可明显降低小鼠胃排空率，其作用与阳性药相当。见表2。

表8本发明颗粒剂a对小鼠胃排空作用的影响(n＝10)

  组别剂量(g/kg)  光密度值(X±SD)  胃排空率(％)  (X±SD)  零点对照组  -  0.467±0.111  ---  空白对照组  -  0.067±0.018  85.5±6.48  颗粒剂a  6  0.098±0.038^*  77.1±12.7  颗粒剂a  12  0.182±0.088^**  58.8±23.3^**  养胃舒  5  0.132±0.057^**  68.9±19.0^*

^*，P＜0.05；^**，P＜0.01与空白对照组比较

3、本发明颗粒剂a抗幽门结扎型溃疡作用

大鼠40只，均分4组，分别为空白溶剂对照组，灌胃蒸馏水，给药容积为20ml/kg；本发明颗粒剂a低、高剂量组，分别灌胃本发明颗粒剂a 4g(生药)/kg及8g(生药)/kg；阳性对照组，灌胃养舒冲剂，剂量为5g/kg。连续给药五天，每天一次，第四天给药后开始禁食，最后一次给药三小时后，按文献方法，手术结扎幽门，四小时后，处死大鼠，取胃，自来水将胃冲洗干净，以1％的甲醛液固定30分钟后，于解剖显微镜下测量溃疡面积(分别测量溃疡的纵横径，取其乘积为溃疡面积)。试验结果表明，本发明颗粒剂a低、高剂量组的溃疡面积均明显低于空白溶剂对照组，且作用与阳性对照药相当。见表3。

表3本发明颗粒剂a对幽门结扎型溃疡的作用(X±SD)

  组别  剂量(g/kg)  动物数(只)  溃疡面积(mm²)  空白对照组  -  10  5.54±1.73  颗粒剂a  4  10  3.84±1.86^*  颗粒剂a  8  10  2.85±1.33^**  养胃舒  5  10  3.20±1.87^*

^*，P＜0.05；^**，P＜0.01与空白对照组比较

4、本发明颗粒剂a对脾虚小鼠泻下作用的影响

小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为：正常对照组：除正常饮食饮水外，每日灌胃生理盐水0.3ml/只；模型组：每日灌胃造模试剂(利血平2mg，甲状腺素300mg，以生理盐水30ml制成混悬液)0.3ml/只；给药组：每天分别灌胃本发明颗粒剂a 6g(生药)/kg、12g(生药)/kg及养胃舒5g/kg，给药30分钟后，再灌胃造模试剂0.3ml/只。连续给药，于第六日开始记录小鼠体重，第九日禁食，自由饮水，12小时后，各组均灌胃10％的炭末混悬液0.5ml/只，各鼠分置于铺有滤纸的钟罩内进行观察，记录小鼠排黑便的时间及单位时间内的黑便重量。结果表明，本发明颗粒剂a对利血平所致脾阴虚小鼠的体重减轻具有明显的保护作用。本发明颗粒剂a与模型组相比，可明显延长排黑便时间及6小时内的排便重量。见表4、5。

表4本发明颗粒剂a对脾阴虚模型小鼠体重的影响(X±SD)

^*，P＜0.05；^**，P＜0.01与正常对照组比较

#，P＜0.05；##，P＜0.01与模型对照组比较

表5本发明颗粒剂a对脾阴虚小鼠排便量及排便时间的影响(n＝10)(X±SD)

  组别  剂量(g/kg)  排便重量(g/6hr)  开始排便时间(分)  正常组  -  6.25±1.22  134±31.2  造模组  -  4.17±1.88##  97.8±25.2##  颗粒剂a  6  5.40±1.32  106±26.7  颗粒剂a  12  5.58±0.96^*  121±20.4^*  养胃舒  5  4.93±1.53  112±16.9

##，P＜0.01与正常组比较；^*，P＜0.05与模型组比较。

5、本发明颗粒剂a对小鼠耐热能力的影响

小鼠40只，按试验一方法分组给药，60分钟后将小鼠置于45±1℃的恒温箱内，90分钟后，将小鼠取出，记录各组小鼠死亡数，计算各给药组存活百分率，并与空白对照组比较，用X2检验测其显著性。结果表明，各给药组小鼠死亡数有降低趋势，但与空白组比较无显著差异。见表6。

表6本发明颗粒剂a对小鼠耐高温的影响

  组别  剂量(g/kg)  动物数(只)  死亡数(只)  存活百分率(％)  空白对照组  -  20  16  20  颗粒剂a  6  20  10  50  颗粒剂a  12  20  8  60  养胃舒  5  20  11  45

三、结论：

本发明颗粒剂a 12g(生药)/kg可明显延长热板致痛小鼠的痛反应时间，说明颗粒剂a具有一定的镇痛作用；此剂量还可极明显降低小鼠胃排空率、延长小鼠脾阴虚时的排便时间及体重的减轻，说明颗粒剂a对胃排空及肠推进具有一定的抑制作用；受试药4g(生药)/kg及8g(生药)/kg，均可明显降低大鼠幽门结扎型溃疡的溃疡指数，且具有较好的剂量相关性。本发明颗粒剂a对小鼠耐热功能无显著作用，但具有一定的保护趋势。

试验二：本发明所述药物组合物颗粒剂a的临床观察试验

进行了本发明所述药物组合物颗粒剂a的临床观察验证。

一、病例选择

(一)诊断标准

1.中医胃脘痛诊断标准(按照《中药新药临床研究指导原则》)

①胃脘部疼痛及肠胃病症状；

②有反复发作史；

③发病前多有明显诱因。

上述①必须具备，结合2-3项中某一项，即可诊断为胃脘痛。

2.中医证型诊断标准(《中药新药临床研究指导原则》)

阴虚证：

主症：①胃脘隐痛酌痛，空腹时重；

②似饥不欲食；

③舌红少津，有裂纹或少苔，脉细数。

次症：①口干舌燥，纳呆干呕；

②大便干结；

③手足心热。

上述主症必备，并兼有次症2项以上，即可诊断为阴虚证。

3.西医浅表性胃炎、消化性溃疡诊断标准

按照卫生部《中药新药临床研究指导原则》规定的诊断标准。

(二)病例纳入标准

凡符合前项中西医诊断标准而又自愿受试者，均可纳入临床试验范围。

(三)排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)

1)恶性肿瘤及其有外科情况者；

2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，药物过敏者；

3)胃痛合并有心血管病、肝病、，肾病等严重原发性疾病及精神病患者；

4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断或安全性判断者。

二、观察方法

1)观察对象

凡是中医辨证为胃脘痛阴虚证患者，又经纤维胃镜或上消化道钡餐造影检查明确诊断为胃痉挛、浅表性胃炎、溃疡病等疾病，均可纳入临床试验。

2)分组方法

设临床本发明颗粒剂a治疗组，及养胃舒对照组，对确诊者收入治疗观察，随机分组。

3)治疗方法

治疗组阴虚证用本发明颗粒剂a治疗，每次1袋，开水冲服，一日三次。对照组用养胃舒颗粒治疗，每次1袋，开水冲服，一日三次。

4)疗程

服药4周为一个疗程，疗程结束后判定疗效。

5)观察要求

门诊及住院的胃脘痛阴虚证均可观察，但自观察即日起，停服其它中西药：每周记录一次病情，由专人负责临床试验，按观察方案认真书写观察病例，一个疗程结束后单出临床观察小结。

三、观察指标

(一)安全性观察指标

1)一般体检项目

2)血、尿、便常规化验

3)心、肝、肾功能检查

4)症状及体征

(二)疗效性指标

1)胃镜或上消化道钡餐检查

2)胃液分析

3)胃电图检查

4)其它理化检查

四、疗效判定标准

(一)胃痛的疗效判断标准

近期治愈：主症、次症消失，X线钡餐或胃镜复查正常。

显效：主症、次症明显减轻(由+++→+或++→0)。X线钡餐造影或胃镜检查有所好转。

有效：主症、次症减轻(由++→+或+→0)

无效：主症、次症、理化检查无变化。

(二)中医证侯疗效判定标准

临床治愈：主症与次症全部消失。

显效：主症与次症均有明显改善(由+++→+或++→0)。

有效：主症、次症减轻(由+++→++或++→+，或+→0)。

无效：主次症均无改善。

(三)胃炎、溃疡病疗效判定标准(参照卫生部《中药新药临床指导原则)》)

近期临床痊愈：溃疡愈合或炎症完全消失，主症、次症基本消失。

显效：溃疡基本愈合或炎症范围缩小2/3以上，主次症已显减轻。(由+++→+或++→0

有效：溃疡面缩小50％以上，主次症减轻(由+++→++或++→+，或+→0)

无效：溃疡面或炎症面缩小不及50％，主次症减轻不及一级。

(四)HP疗效评定标准[参照1990年全国HPF专题学术讨论会确定标准]

HP清除：尿素酶试验和涂片苏木精一伊红染色结果均阴性。

有效：菌量由+++/++变为+/±。

无效：两项检查结果无变化。

(五)胃排空试验疗效评定标准[3]

胃排空正常：X线钡餐造影后3小时无钡剂残留。

胃排空异常：X线钡餐造影后3小时仍有钡剂残留。

(六)中医症状轻、中、重程度分级、积分判断标准见表7。

五、临床试验资料的处理与总结

在试验结束后，收集所有观察表，并附典型病例，汇总后将病例输入计算机，建立数据库，进行统计学处理与分析，对气滞胃痛片的疗效和安全性做出客观评价。

统计学方法：分类资料X2检验和四格表确切概率计算法，配对两样本等级资料比较用Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本等级资料比较用mann-whitney秩和检验，两样本均数比较用t检验，配对资料比较用配对t检验。

六、不良反应观察：

1、方法：临床试验期间详细记录不良反应表现、种类、发生时间、持续时间、表现程度、处址意见及结果。

2、不良反应观测主要项目：

(1)过敏反应：包括皮肤、粘膜反应；

(2)心脏功能：主要检查ECG；

(3)肝功能：查T-BIL、ALT、AST；

(4)肾功能：查BUN；

(5)血、尿、便常规。

3、不良反应处理：

轻度不良反应表现不随意投用对症药物，中度以上者可在短期内投用对症治疗药物处理，若症状不能缓解或继续加重者，作为剔除病例，并记录不良反应情况。

七、一般资料

选择合格受试者68例为治疗组，门诊23例，住院病人45例。其中男41例，女27例，男女之比为1.51∶1；年龄最小18岁，最大62岁，平均46.3岁；病程最短6个月，最长12年。西医诊断为慢性胃炎39例，溃疡病29例；中医辩证均属阴虚证，其中胃镜诊断33例，钡餐造影诊断35例。

另选择合格受试看12例为对照组，门诊4例，住院病人6例。其中男7例，女5例，男女之比为1.4∶1；年龄最小21岁，最大60岁，平均44.7岁；病程最短6个月，最长10年。西医诊断为慢性胃炎7例，溃疡病5例；中医辩证均属阴虚证，其中胃镜诊断5例，钡餐造影诊断7例。

在检查胃镜时查HP；在钡餐造影时检查胃排空功能。

八、观察结果

1、胃痛疗效 见表8

表8胃痛疗效统计 例(％)

由表8可见，治疗组近期痊愈率为57.4％，显效率为29.4％，总有效率为97.4％。对照组分别为50％、25％、91.7％。

2、证候疗效 见表9

表9证候疗效统计 例(％)

由表9可见，治疗组证候临床治愈率为57.4％，显效率为26.5％，总有效率为94.2％。对照组分别为50％、25％、91.7％。

3、胃炎、溃疡病疗效统计 见表10

表10胃炎、溃疡病疗效统计 例(％)

由表10可见，治疗组胃炎、溃疡病近期临床痊愈率为57.4％，显效率为27.9％，总有效率为95.6％。对照组分别为50％、25％、91.7％。

4、胃炎与溃疡病疗效比较 见表11

表11胃炎与溃疡病疗效比较例(％)

统计学处理，慢性胃炎与溃疡病之间疗效无显著性差异(P＞0.05)，表明本发明颗粒剂a二者均有较好疗效。

5、治疗前后胃镜下疗效结果 见表12

表12治疗后胃镜下疗效结果 例(％)

由表12可见，治疗后胃镜下疗效中，痊愈显效率为88％，总有效率为97％。对照组分别为60％、80％。

6、治疗后X射线钡餐造影疗效结果 见表13

表13钡餐造影疗效结果 例(％)

由表13可见，治疗组钡餐造影下疗效中，痊愈显效率为82.9％，总有效率为94.3％。对照组分别为71.4％、85.7％。

7、治疗后HP疗效情况 见表14

表14治疗后HP疗效情况 例(％)

由表14可见，本发明颗粒剂a对HP根除率为47.4％，总有效率为63.2％。对照组分别为0％、40％。

8、治疗前后胃排空功能改善情况见表15

表15治疗后胃排空功能恢复情况 例(％)

由表15可见，本发明颗粒剂a恢复胃排空功能疗效显著，复常率87.5％，总有效率为87.5％。对照组分别为33.3％、33.3％。

9、治疗前后症状积分情况见表16

表16治疗前后症状积分情况(X±S)

由表16可见，治疗前后症状积分有显著性差异(P＜0.01)，表明本发明颗粒剂a能够明显改善患者的临床症状。

10、症状起效及消失时间见表17

表17症状起效及消失时间(X±S)

11、治疗组治疗前后症状体征变化比较见表18

表18治疗组治疗前后症状体征变化比较

经Wilcoxon符号轶和检验法验证，治疗后各种症状、体征均有显著改善(P＜0.01)。

12、治疗前后安全性检测 见表19

表19治疗前后安全性检测

由表19可见，治疗后全部患者血、尿、大便常规及心、肝、肾功能均无异常变化。

13、不良反应观察：未发现任何不良反应。

九、疗效分析

本发明颗粒剂a治疗胃脘痛阴虚证的痊愈显效率为86.8％，总有效率为97.1％；对证候的治愈显效率为83.9％，总有效率为91.7％；对胃炎、溃疡病的痊愈显示效率为87.1％，总有效率为95.6％。对照组分别为75％，91.7％，75％，91.7％，75％，91.7％。

治疗后，胃镜下痊愈显效率为88％，总有效率为97％；钡餐造影痊愈显效率为82.9％，总有效率为94.3％。对照组分别为60％，80％，71.4％，87.5％。

本发明颗粒剂a对HP根除率为47.4％，总有效率为63.2％；胃排空复常率为87.5％，总有效率为87.5％。对照组分别为0％，40％，33.3％，33.3％。

本发明颗粒剂a治疗胃痛起效时间为3.51天，消失时间为20.84天；对主要症状胃隐灼痛、饥不欲食、口干舌燥、大便干结症等的好转率为95.6％、94.2％、91.7％、91.2％。

安全性检测结果表明，患者治疗前后血、尿、便常规，肝、肾功能(BUN)、心电图检测结果均未见异常，也未发现任何不良反应。

十、结论

本发明颗粒剂a对胃脘痛阴虚证有较好的临床疗效，可有效缓解胃痛及相关症状、体征，能够消除胃部炎症，促使溃疡愈合，恢复胃排空功能，并有抑制HP作用。临床应用安全，未发现任何毒副作用。

试验三：本发明所述药物组合物片剂A的药效学试验研究

为探讨本发明所述药物组合物片剂A的药效机理，进行了如下试验。

一、材料与方法：

动物：Wistar大鼠，体重180-250克，雌雄各半，中国医学科学院动物中心提供，动物合格文号：8909R13。昆明小鼠，体重18-22克，雌雄各半，中国医学科学院动物中心提供，动物合格证号：8909R13。

试验药：实施例4制备的片剂(以下简称为本发明片剂A或片剂A)；对照药：养胃舒冲剂(合肥中药总厂)

二、试验方法：

1、镇痛试验：

(1)、热板法：试验前灌胃本发明片剂A，按15克/kg，7.5克/kg、3.75克/kg，养胃舒4.99克/kg，对照组灌同体积的水，分别用热板法测定给药后0、20、40、60、80、100分钟不同时间的镇痛效果。

(2)、扭体法：各组分别按热板法给药，给药40分钟后，每只动物腹腔注射0.6％的冰醋酸0.2毫升，即刻观察15分钟内开始扭体时间及扭体次数。

2、胃排空试验：各组动物分别按热板法镇痛试验剂量给药，45分钟后，每只灌胃酚红试剂(明胶3克、水50毫升、0.05％的酚红21毫升)0.6毫升，15分钟后取胃剪碎，置0.1当量的NaOH 20毫升溶液中，静置60分钟，然后取上清液5毫升加20％的三氯乙酸0.5毫升，3000rpm离心10分钟，最后取上清液2毫升，加入3毫升0.5N NaOH溶液，测定酚红的光密度。

3、肠推进试验：各组动物按前述剂量灌胃5天，实验前1天禁食，试验当日腹腔灌注相同药物，20分钟后分别灌胃5％的炭末混悬液0.8毫升/只，再过20分钟处死动物，用米尺测量炭末的推进距离。计算推进百分率。

4、溃疡模型：

应激性溃疡按刘守义等方法(4)造模。大鼠试验前按上述剂量分别给不同药物6天，标本计算溃疡指数和溃疡抑制率。

幽门结扎法按Shay法进行(5)，于幽门结扎后，即刻十二指肠注入中药，剂量同前，按Okabe和Adimi改良法评定溃疡指数。

胃蛋白酶试验按Mett法进行(3)，同时滴定胃酸。

表20本发明片剂A对热板法致痛小鼠镇痛试验结果

表21本发明片剂A对小鼠内脏镇痛作用研究

表22本发明片剂A对胃排空的作用

与水对照比较

表23本发明片剂A对肠推进功能的作用

^*与水对照比较  △与养胃舒比较

表24本发明片剂A对幽门结扎型溃疡的作用

表24本发明片剂A对幽门结扎型溃疡的作用

表26本发明片剂A对胃酸的作用

^*P＜0.05与对照组比较

表27本发明片剂A对大鼠胃蛋白酶活性的影响

^**P＜0.01  与对照组比较

三、结论

本研究结果表明，本发明片剂A的热板法镇痛作用起效时间较慢，镇痛作用小剂量优于大、中剂量，也优于养胃舒。扭体反应结果提示，大、中、小剂量均有良好的作用效果。胃排空与肠推进试验同样显示出良好的抑制作用。这对胃肠运动亢进的症状有较好调理作用。

幽门结扎型溃疡动物的结果表明，本发明片剂A小剂量有抑制溃疡的产生，减少胃液的分泌，降低胃酸排出量及胃蛋白酶活性。而大、中剂量无明显作用。我们分析滋阴的北沙参、麦冬、石斛有促进胃液分泌的作用，大、中剂量更为明显，故不能起抗溃疡效能。但对于胃脘隐隐灼痛，似饥不欲食，口干舌燥、大便干结或手足心热、舌红少津者更适应。

试验四：本发明所述药物组合物片剂A的临床观察试验

进行了本发明所述药物组合物片剂A的临床观察验证。

一、病例选择

(一)诊断标准

1.中医胃脘痛诊断标准(按照《(中药新药临床研究指导原则》)

①胃脘部疼痛及肠胃病症状；

②有反复发作史；

③发病前多有明显诱因。

上述①必须具备，结合2-3项中某一项，即可诊断为胃脘痛。

2.中医证型诊断标准(《中药新药临床研究指导原则》)

阴虚证：

主症：①胃脘隐痛酌痛，空腹时重；

②似饥不欲食；

③舌红少津，有裂纹或少苔，脉细数。

次症：①口干舌燥，纳呆干呕；

②大便干结；

③手足心热。

上述主症必备，并兼有次症2项以上，即可诊断为阴虚证。

3.西医浅表性胃炎、消化性溃疡诊断标准

按照卫生部《中药新药临床研究指导原则》规定的诊断标准。

(二)病例纳入标准

凡符合前项中西医诊断标准而又自愿受试者，均可纳入临床试验范围。

(三)排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)

1.恶性肿瘤及具有外科情况者；

2、年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女、药物过敏者；

3、胃痛合并有心血管病、肝病、肾病等严重原发性疾病及精神病患者；

4、不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断或安全性判断者。

二、观察方法

1.观察对象凡是中医辨证为胃脘痛阴虚证者，又经纤维胃镜或上消化道钡餐造影检查明确诊断为胃痉挛、浅表性胃炎、溃疡病等疾病，均可纳入临床试验。

2.分组方法

本发明片剂A 429例，对照组(养胃舒颗粒)122例。

3.治疗方法

治疗组用本发明片剂A治疗，每次6片，开水冲服，一日3次；对照组用养胃舒颗粒治疗，每次1袋，温开水冲服，一日3次。

4.疗程

以4周为一个疗程，疗程结束后判定疗效。

5.观察要求

消化科门诊与住院的胃脘痛阴虚证病例均可观察，但自观察即日起，停服其他中西药；每周记录一次病情，指定专人负责临床试验。按观察方案认真书写观察病情。

三、观察指标

(一)安全性观察指标

1.一般体检项目；

2.血、尿、便常规化验；

3.心、肝、肾功能检查。

(二)疗效性观察指标

1.胃镜或上消化道钡餐检查；

2.HP检查；

3.胃排空试验；

四、疗效判定标准

(一)胃痛的疗效判断标准

近期痊愈：主症、次症消失，X线钡餐或胃镜复查正常。

显效：主症、次症明显减轻(由+++→+或++→0)；X线钡餐造影或胃镜检查显著好转。

有效：主症、次症减轻(由++→+或+→0)；X线钡餐造影或胃镜检查显著好转。

无效：主症、次症、理化检查无变化。

(二)中医证候疗效判定标准

临床治愈：主症与次症全部消失。

显效：主症与次症均有明显改善(+++→+，或++→0)

有效：主次症均有改善(+++→-++或++→+或+→0)

无效：主次症均无改善。

(三)胃炎、溃疡病疗效判定标准(参照卫生部《中药新药指导原则》)

近期临床痊愈：溃疡愈合或炎症完全消失，主症、次症基本消失。

显效：溃疡基本愈合或炎症范围缩小2/3以上，主次症明显减轻(由+++→+或+→0)。

有效：溃疡面缩小50％以上，主次症减轻(+++→++或++→+或+→0)。

无效：溃疡面或炎症面缩小不及50％，主次症减轻不及一级。

(四)HP疗效评定标准[参照1990年全国HP专题学术讨论会确定标准]

HP清除：尿素酶试验和涂片苏木精-伊红染色结果均阴性。

有效：菌量由+++/++变为+/±。

无效：两项检查结果无变化。

(五)胃排空试验疗效评定标准

胃排空正常：X线钡餐造影后3小时无钡剂残留。

胃排空异常：X线钡餐造影后3小时仍有钡剂残留。

(六)中医症状轻、中、重程度分级、积分判断标准见表7。

五、临床试验资料的处理与总结

在试验结束后，收集所有观察表，并附典型病例，汇总后将病例输入计算机，建立数据库，进行统计学处理与分析，对本发明片剂A的疗效和安全性作出客观评价。

统计学方法：分类资料用X2检验和四格表确切概率计算法，配对两样本等级资料比较用Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本等级资料比较用mann-whitney秩和检验，两样本均数比较用t检验，配对资料比较用配对t检验。

六、不良反应观察：

1.方法：临床试验期间详细记录不良反应表现、种类、发生时间、持续时间、表现程度、处理意见及结果。

2.不良反应观测主要项目：

(1)过敏反应：包括皮肤、粘膜反应；

(2)心脏功能：主要检查ECG；

(3)肝功能：查T-BIL、ALT、AST；

(4)肾功能：查BUN；

(5)血、尿、便常规。

3.不良反应处理：

轻度不良反应表现不随意投用对症药物，中度以上者可在短期内投用对症治疗药物处理，若症状不能缓解或继续加重者，作为剔除病例，并记录不良反应情况。

七、一般资料

选择合格受试者551例，随机分为治疗组429例，对照组122例。治疗组中，门诊病人315例，住院病人114例。其中男253例，女176例，男女之比为1.4∶1；年龄最小22岁，最大63岁，平均42.5岁；病程最短3个月，最长26年。西医诊断为慢性胃炎318例，溃疡病111例；中医辨证均属阴虚证；其中胃镜诊断268例，钡餐造影诊断161例。对照组122例中，门疹病人90例，住院病人32例；其中男70例，女52例，男女之比1.3∶1。年龄最小21岁，最大64岁，平均42.5岁；病程最短2个月，最长27年。西医诊断为慢性胃炎90例，溃疡病32例；中医辨证均属阴虚证；其中胃镜诊断75例，钡餐造影诊断47例。在检查胃镜时取活检查HP；在钡餐造影时检查胃排空功能。

八、观察结果

1.胃痛疗效 见表28

表28胃痛疗效比较 例(％)

经统计学处理，两组胃痛疗效有极显著性差异(P＜0.01)，治疗组优于对照组。

2.证候疗效见表29

表29证候疗效比较例(％)

经统计学处理，两组证候疗效有极显著性差异(P＜0.01)，治疗组优于对照组。

3.胃炎、溃疡病疗效 见表30

表30胃炎、溃疡病疗效比较 例(％)

经统计学处理，两组胃炎、溃疡病疗效比较有显著性差异(P＜0.05)，治疗组优于对照组。

4.两组胃炎与溃疡病疗效比较 见表31

表31胃炎与溃疡病疗效比较 例(％)

经统计学处理，两组组内胃炎与溃疡病疗效比较均无显著性差异(P＞0.05)，而组间比较治疗组对胃炎及溃疡病疗效均优于对照组(P＜0.05)。

5.两组治疗后胃镜下疗效结果 见表32

表32两组胃镜下疗效比较 例(％)

  组别  n  近期临床痊愈  显效  有效  无效  总有效  治疗组  268  88(32.84)  98(36.57)  65(24.25)  17(6.34)  251(93.66)  对照组  75  16(21.33)  20(26.67)  28(37.33)  11(14.67)  64(85.33)

经统计学处理，两组疗效有显著性差异(P＜0.05)，治疗组优于对照组。

6.两组X线钡餐造影疗效结果

表33两组钡餐造影疗效比较 例(％)

  组别  n  近期临床痊愈  显效  有效  无效  总有效  治疗组  161  55(34.16)  59(36.65)  37(22.98)  10(6.21)  151(93.79)  对照组  47  12(25.53)  12(25.53)  18(38.30)  5(10.64)  42(89.36)

经统计学处理，两组X线钡餐造影疗效无显著性差异(P＞0.05)。

7.治疗后HP疗效情况  见表34

表34两组HP疗效比较 例(％)

  组别  阳性例数  根除  减少  无效  总有效  治疗组  222  81(36.49)  63(28.38)  78(35.14)  144(64.86)  对照组  58  19(35.19)  18(31.03)  21(36.21)  37(63.79)

经统计学处理，两组HP疗效无显著性差异(P＞0.05)。

8.治疗后胃排空功能改善情况 见表35

表35治疗胃排空功能恢复情况

  组别  异常例数  复常(％)  未复常(％)  治疗组  167  104(62.28)  63(37.72)  对照组  34  16(47.06)  18(52.94)

经统计学处理，两组恢复胃排空功能疗效比较无显著性差异(P＞0.05)。

9.治疗前后症状积分情况 见表36

表36两组治疗前后症状积分比较(X±S)

经统计学处理，两组治疗前后症状积分、治疗前后积分差、降低积分百分率比较均有极显著性差异(P＜0.01)；两组治疗前后自身比较症状积分均有极显著性差异(P＜0.01)，表明两组均有显著改善胃痛阴虚证患者临床症状作用。

10.治疗后两组症状起效及消失时间 见表37

表37治疗组症状起效及消失时间(X±S)

11.两组治疗前后主要症状体征变化情况    见表38、表39

表38    治疗组治疗前后症状体征变化情况(n＝429)

经Wilcoxon符号秩和检验法验证，治疗后治疗组主要症状、体征均有显著改善(P＜0.01)。

表39对照组治疗前后症状体征变化情况(n＝122)

经Wilcoxon符合秩和检验法验证，治疗后对照组主要症状、体征均有显著改善(P＜0.01)。

12.治疗前后安全性检测  见表40

表40两组治疗前后安全性检测

由表40可见，治疗后全部患者血、尿、大便常规及心、肝肾功能均无异常变化。

13.不良反应观察：未发现任何不良反应。

九、疗效分析

本发明片剂A治疗胃脘痛阴虚证的痊愈显效率为70.16％，总有效率为93.47％；对证候的治愈显效率为75.29％，总有效率为95.57％；对胃炎、溃疡病的痊愈显效率为69.93％，总有效率为93.71％。对照组分别为48.36％、54.1％、87.7％、31.15％、86.89％。经统计学处理，两组比较均有显著性差异(P＜0.05)。

治疗后，治疗组对慢性胃炎痊愈显效率为74.53％，总有效率94.03％；对溃疡病痊愈显效率为56.76％，总有效率为92.79％。二者比较无显著性差异(P＞0.05)，表明本发明片剂A对慢性胃炎及溃疡病均有明显疗效。

治疗后，治疗组胃镜下痊愈显效率为69.4％，总有效率为93.66％；钡餐造影痊愈显效率为70.81％，总有效率为93.79％。对照组分别为48％、85.33％和51.06％、89.36％。

本发明片剂A对HP根除率为36.49％，总有效率为64.86％；对照组分别为35.19％和63.79％，两组比较无显著性差异(P＞0.05)。治疗组对胃排空复常率为62.28％，对照组为47.06％，两组比较无显著性差异。

本发明片剂A治疗胃痛起效时间为9.14±4.73天，消失时间为26.86±8.05天；治疗胃隐隐灼痛、饥不欲食、口干舌燥、大便干结、手足心热等的好转率分别为96.04％、96.97％、97.1％、95.71％和95.22％。

安全性检测结果表明，两组患者治疗前后血、尿、便常规，肝、肾功能(BUN)、心电图检测结果均未见异常，也未发现任何不良反应。

十、结论

本发明片剂A对胃脘痛阴虚症有较好的临床疗效，可有效缓解胃痛及相关症状、体征，能够消除胃部炎症，促使溃疡愈合，恢复胃排空功能，并有抑制HP作用。临床应用安全，未发现任何毒副作用。

具体实施方式

实施例1：本发明颗粒剂a的制备

称取各原料：北沙参12克、麦冬10克、石斛15克、川楝子10克、玉竹10克、白芍12克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物；将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静置12小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.20～1.30的浸膏；向所述浸膏中加入适量的糖粉、糊精进行制粒、干燥、整粒，即得本发明颗粒剂a。

实施例2：本发明颗粒剂b的制备

称取各原料：北沙参10克、麦冬10克、石斛13克、川楝子8克、玉竹8克、白芍10克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物；将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮3小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇2倍量，静置10小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.22～1.32的浸膏；向所述浸膏中加入适量的淀粉、糊精进行制粒、干燥、整粒，即得本发明颗粒剂b。

实施例3：本发明颗粒剂c的制备

称取各原料：北沙参14克、麦冬12克、石斛16克、川楝子10克、玉竹10克、白芍14克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物；将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮3小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇4倍量，静置20小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.15～1.25的浸膏；向所述浸膏中加入适量的淀粉、糖粉进行制粒、干燥、整粒，即得本发明颗粒剂c。

实旋例4：本发明片剂A的制备

称取各原料：北沙参12克、麦冬10克、石斛15克、川楝子10克、玉竹10克、白芍12克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物；将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静置12小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.20～1.30的浸膏；向所述浸膏中加入适量的淀粉进行制粒、过筛、整粒，然后加入硬脂酸镁压片，即得本发明片剂A。

实施例5：本发明片剂B的制备

称取各原料：北沙参10克、麦冬10克、石斛13克、川楝子8克、玉竹8克、白芍10克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物；将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮3小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇2倍量，静置10小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.24～1.32的浸膏；向所述浸膏中加入适量的糊精和淀粉进行制粒、过筛、整粒，然后加入硬脂酸镁压片，即得本发明片剂B。

实施例6：本发明片剂C的制备

称取各原料：北沙参14克、麦冬12克、石斛16克、川楝子10克、玉竹10克、白芍14克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物；将所述原料混合物加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮3小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇4倍量，静置20小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.15～1.24的浸膏；向所述浸膏中加入适量糊精和淀粉进行制粒、过筛、整粒，然后加入硬脂酸镁压片，即得本发明片剂C。

实施例7：本发明片剂D的制备

取白芍12g和甘草6g粉碎成细粉。将北沙参12g、麦冬15g、石斛15g、川楝子10g、玉竹10g加水煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.15～1.25的浸膏；向所述浸膏中加入所述白芍和甘草细粉及适量糊精和淀粉后，将其制粒、过筛、整粒，然后压片，即得本发明片剂D。

实施例8：本发明胶囊E的制备

称取各原料：北沙参12克、麦冬10克、石斛15克、川楝子10克、玉竹10克、白芍12克和甘草6克并将其混合，得到原料混合物加水煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.18～1.26的浸膏；向所述浸膏中加入所述白芍和甘草细粉以及适量糖粉和淀粉后，将其制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂E。

实施例9：本发明胶囊F的制备

取白芍12g和甘草6g粉碎成细粉。将北沙参12g、麦冬15g、石斛15g、川楝子10g、玉竹10g加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液；将合并的滤液浓缩成流浸膏，加乙醇3倍量，静置12小时，取上清液，回收乙醇浓缩至相对密度为50℃下的1.25～1.35的浸膏；向所述浸膏中加入所述白芍和甘草细粉以及适量糊精和淀粉后，将其制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂F。

上述的这些实施例仅为了举例说明，但是应理解，在不偏离本发明的精神和范围下可进行各种变化和调整。