金鸡纳生物碱季铵盐衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及金鸡纳生物碱季铵盐衍生物及其合成方法和在合成高光学纯度的天然氨基酸及非天然氨基酸中的应用。结构通式(I)表示的手性金鸡纳生物碱季铵盐，其中：R

说明书

技术领域

本发明涉及金鸡纳生物碱季铵盐衍生物及其合成方法和在合成高光学纯度的天然氨基酸及非天然氨基酸中的应用。

背景技术

氨基酸是合成多肽、药物、农药和食品添加剂的重要原料或中间体。目前上市的销售量排在前500种药物中，有60％的药物是以氨基酸为原料和中间体合成的。天然氨基酸都是L-型，可以通过水解天然蛋白质得到某些氨基酸，但其品种和数量远远不能满足人们的需求。有重要用途的D-氨基酸在天然产物中几乎没有，但它们在药物合成中却有非常重要的应用。比如D一苯甘氨酸和D一对羟基苯甘氨酸的酯是青霉素和头孢霉素半合成的主要中间体。已发现的非蛋白氨基酸有近1000种(其中大部分为α-氨基酸)，它们的合成是近30年来不对称合成领域中的热点之一。

不对称合成α-氨基酸的方法主要有：脱氢氨基酸的不对称催化氢化反应，氰加成亚胺反应(Strecker反应)，和不对称相转移催化反应等。脱氢氨基酸的不对称催化氢化反应需用价格昂贵的过渡金属铑或钌及手性膦配体作为催化剂，具有成本高，对环境不利，须用高压等苛刻的反应条件；而氰加成亚胺反应需用毒性较大的氰化物；以金鸡纳生物碱季铵盐衍生物为手性催化剂，催化的不对称相转移烷基化反应可以得到任一构型的氨基酸，具有成本低廉，条件温和，对环境友好(不使用重金属)和高立体选择性的优点，因此在光学活性的α-氨基酸的合成中具有特别重要的地位。

2006年，发明人在《有机化学》(2006，7，1008-1011)上首次报道了金鸡纳生物碱的甲基苯并咪唑盐催化的不对称相转移烷基化反应，通过该方法可以顺利地得到光学纯度的氨基酸前体，但该催化剂存在催化活性低(催化反应产率只有70～85％)，底物范围较窄(比如对烷基化试剂t-BuO₂CCH₂Br不对称诱导效果不大理想，只达到60％ee)等不足之处。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类合成简便，催化活性高，手性诱导作用强的金鸡纳生物碱季铵盐型相转移催化剂；

本发明的目的之二是提供上述手性相转移催化剂的制备方法；

本发明还有一个目的是提供上述催化剂在不对称烷基化反应中的应用，特别是在合成不对称天然氨基酸和非天然氨基酸中的应用。

具有如下结构通式(I)的手性金鸡纳生物碱季铵盐，

其中R₁是甲氧基、羟基、巯基或氢；

R₂是3-20个碳原子的烷基；

X是卤素；

n是1-4的正整数。

所述3-20个碳原子的烷基为脂肪烷基(直链烷基、支链烷基或环烷基，脂肪烷基最好为含有双键的脂肪烷基)或芳香烷基，如：烯烃基、含有苯环的7-20个碳原子的烷基、含有环己烯环的7-20个碳原子的烷基、含有环戊烯环的6-20个碳原子的烷基、含有萘环的11-20个碳原子的烷基或含有蒽环的15-20个碳原子的烷基。

本发明手性金鸡纳生物碱季铵盐的制备方法如下：

(1)以金鸡纳生物碱和卤代烷R₂X为原料，在碱的存在下反应得到氧烷基化中间体；

(2)将上述氧烷基化中间体和卤烷基苯并三唑反应，经过季铵化反应得到季铵盐。

合成得到的手性金鸡纳生物碱季铵盐可用于各种氨基酸的合成：

(1)首先利用上述合成的手性金鸡纳生物碱季铵盐作为催化剂，经不对称烷基化反应得到光学纯度的氨基酸酯衍生物；

(2)氨基酸酯衍生物进一步通过脱保护和水解得到氨基酸。方法如下所示：

R₃是取代或非取代的烷基，取代的烷基可以是烷氧基、羟基、砜基、酯基、羰基取代的烷基。更具体的如甲基、乙基、异丙基、烯丙基、苄基、酯取代的烷基、甲氧基或甲基或三氟乙基或叔丁基取代的苄基等。

溶剂是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或四氢呋喃等非质子溶剂。

发明人经过两年多系统的研究，发现在金鸡纳生物碱季铵盐的9位引入烷氧基，可以有效提高催化反应的手性诱导作用，在季铵盐部分引入杂原子，特别是引入三唑，也可以有效地提高催化反应的催化活性，同时可以扩大催化反应的底物范围。

本发明的优点与积极效果：(1)使用价廉易得的金鸡纳生物碱为原料，通过简便的合成路线制备新型手性季铵盐催化剂；(2)由于催化剂的设计兼顾电子效应和空间效应的影响，因此在烷基化反应中活性高，立体选择性好。(3)相对其它已报道的金鸡纳生物碱季铵盐类催化剂，催化效率高，底物范围也更为广泛，不对称诱导效应更好。(4)选用不同的金鸡纳生物碱为原料制得手性相转移催化剂，可以得到各种手性的氨基酸。

具体实施方式

实施例1    手性金鸡纳生物碱季铵盐催化剂L1的合成(R₁＝H，R₂＝PhCH₂，X＝Cl，n＝1)

氮气保护下，将辛可尼丁(10mmoL)加入溴化苄(18mmol)和质量百分比浓度为50％的氢氧化钾(18.8mmol)。室温激烈搅拌4h，其间固体全部溶解。加入30mL水稀释，分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，余物用甲醇-乙醚重结晶，得浅红色固体。

将上述物质悬浮于40mL甲苯中，加入1-氯甲基苯并三唑(10.5mmoL)，缓慢加热，回流反应2h后(CH₂Cl₂/MeOH作洗脱剂，薄层层析检测反应终点)，冷至室温，析出固体，冰箱放置过夜，过滤，所得粗产物用少量无水乙醚洗涤，甲醇作重结晶，得白色固体。

实施例2    手性金鸡纳生物碱季铵盐催化剂L2的合成(R₁＝OCH₃，R₂＝CH₂＝CHCH₂，X＝Cl，n＝1)

氮气保护下，将奎宁(10mmoL)加入烯丙基溴(18mmol)和50％氢氧化钾(18.8mmol)。室温激烈搅拌4h，其间固体全部溶解。加入30mL水稀释，分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，余物用甲醇-乙醚重结晶，得浅红色固体。

将上述物质悬浮于40mL甲苯中，加入1-氯甲基苯并三唑(10.5mmoL)，缓慢加热，回流反应2h后(CH₂Cl₂/MeOH作洗脱剂，薄层层析检测反应终点)，冷至室温，析出固体，冰箱放置过夜，过滤，所得粗产物用少量无水乙醚洗涤，甲醇作重结晶，得白色固体。

实施例3    手性金鸡纳生物碱季铵盐催化剂L3的合成(R₁＝OH，R₂＝C₆H₉CH₂，X＝Br，n＝2)

氮气保护下，将羟基奎宁定(10mmoL)加入氯甲基环己烯(18mmol)和50％氢氧化钾(18.8mmol)。室温激烈搅拌4h，其间固体全部溶解。加入30mL水稀释，分液，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，余物用甲醇-乙醚重结晶，得浅红色固体。

将上述物质悬浮于40mL甲苯中，加入氯乙基苯并三唑(10.5mmoL)，缓慢加热，回流反应2h后(CH₂Cl₂/MeOH作洗脱剂，薄层层析检测反应终点)，冷至室温，析出固体，冰箱放置过夜，过滤，所得粗产物用少量无水乙醚洗涤，甲醇作重结晶，得白色固体。

实施例4    二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应

将用研钵研碎的KOH(0.28g，5.00mmol)和K₂CO₃(0.69g，5.00mmol)混合，加入50mL圆底烧瓶中，然后加入底物(1.47g，5.00mmol)，10％mmol实施例1所得的手性金鸡纳生物碱季铵盐催化剂L1，卤代烷(5.00mmoL)和15mL二氯甲烷。室温搅拌，TLC检测至反应完全(正己烷/乙酸乙酯10∶1)。抽滤，旋转蒸发溶剂，得黄色油状物。加入30mL乙醚后搅拌，抽滤，滤饼用30mL乙醚洗剂，合并乙醚层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂。余物用正己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，柱层析得产物。实验结果列于表1中。

表1  二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应

实施例5    L-苯丙氨酸的不对称合成

在100mL反应瓶中，加入用研钵研碎的KOH(280mg，5mmol)和K₂CO₃(690mg，5mmol)，然后加入N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(1.47g，5mmol)、手性相转移催化剂L1a(231mg，0.5mmol)、溴化苄(860mg，5mmol)和50mL甲苯。室温下搅拌直到反应完全(薄层法跟踪，展开剂为正己烷-乙酸乙酯10∶1)。抽滤，滤液减压浓缩得黄色油状物。加入30mL乙醚，搅拌，抽滤，重复三次。合并乙醚层，用水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得黄色油状物1.93g。该物质不经分离，直接用于下步合成。

将上述黄色油状物加入19mL HCl(6mol.L^-1)中，加热回流4h。冷却后，分别用10mL乙醚和10mL CH₂Cl₂洗涤。水相减压蒸除水后得白色固体1.26g。将所得固体加入5mL乙醇中，加热溶解，滴加4mL环氧丙烷，有白色固体生成。冰箱放置过夜，抽滤，用冷的乙醚和乙醇洗剂得白色固体。水-乙醇重结晶后得L-苯丙氨酸白色晶体320mg，两步反应总产率53％。

${\left[\alpha \right]}_D^{23}=-31.9(c=\mathrm{1.0,6}\mathrm{mol}·L-1\mathrm{HCl})$[文献[144]${\left[\alpha \right]}_D^{23}=-32.7(c=\mathrm{2.0,6}\mathrm{mol}·L-\mathrm{HCl})$。IR(KBr)vmax(cm-1)：3420，3066，2963，1625，1563。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36～7.27(m，5H)，3.79～3.75(m，1H)，3.37～3.31(m，1H)，3.02～2.96(m，1H)。

实施例6    D-苯丙氨酸的不对称合成

在100mL反应瓶中，加入用研钵研碎的KOH(280mg，5mmol)和K₂CO₃(690mg，5mmol)，然后加入N-(二苯亚甲基)甘氨酸叔丁酯(1.47g，5mmol)、手性相转移催化剂(231mg，0.5mmol)、溴化苄(860mg，5mmol)和50mL甲苯。室温下搅拌直到反应完全(薄层层析法跟踪，展开剂为正己烷-乙酸乙酯10∶1)。抽滤，滤液减压浓缩得黄色油状物。加入30mL乙醚，搅拌，抽滤，重复三次。乙醚层用水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得到黄色油状物2.09g。该物质不经分离，直接用于下步合成。

将上述黄色油状物加入19mL HCl(6mol·L^-1)中，加热回流4h。冷却后，用10mL乙醚和10mL CH₂Cl₂洗剂。水相减压蒸除水后得白色固体1.5g。将所得固体加入5mL乙醇中，加热溶解后，滴加4mL环氧丙烷，有白色固体生成。冰箱放置过夜，抽滤，用冷的乙醚和乙醇洗剂后得白色固体。用水-乙醇重结晶，得白色晶体D-苯丙氨酸342mg，两步反应总产率57％。${\left[\alpha \right]}_D^{23}=+33.4(c=1.0,H_{2}O)$[文献值${\left[\alpha \right]}_D^{23}=+33.7(c=2.0,H_{2}O)$]。IR(KBr)v_max(cm^-1)：3420，3066，2963，1625。