药物洗脱性血管内支架的药物释放测定装置及其方法

摘要

本发明涉及一种血管内支架的药物释放测定装置和方法，解决现有测定装置无法准确模拟体内状况、无法测定药物在血管组织上沉积和分布的问题。药物释放测定方法主要包括：缓冲液的配制、动物血管的分离和固定、支架植入和扩张、模拟体内流动环境、取样并检测。测定装置包括储液槽、硅胶管、玻璃管、血管置入槽、膜盒压力仪、流量阀、高压气瓶、蠕动泵，其中储液槽通过玻璃管与血管置入槽连接，血管置入槽通过装有膜盒压力仪和流量阀的玻璃管与储液槽连接，储液槽通过装有蠕动泵的硅胶管与储液槽连接，高压气瓶通过硅胶管与储液槽连接。本发明不仅能准确的模拟体内流动环境，为体内实验提供更好的支持，而且可以测定药物在血管组织上的沉积和分布。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物释放测定方法及其装置，特别涉及药物洗脱性血管内支架的药物释放测定方法及其装置。

背景技术

随着我国人民生活水平的提高和进入老龄化社会，动脉粥样硬化所致心脑血管疾病如脑卒中和冠心病发生率越来越高，脑卒中和冠心病一起构成国人的头号杀手。对该类疾病的药物治疗种类虽多，但对动脉粥样斑块的消退和稳定的作用有限，八十年代发展起来的经皮腔内血管成形术作为治疗冠心病的有效手段，取得了令人满意的临床治疗效果，但术后30％-50％的再狭窄率，严重地影响了其远期疗效。之后出现的血管内支架置入术辅以抗凝、抗血小板治疗，虽能有效地抑制血管急性弹性回缩和血管负性重塑，但因术后血管平滑肌细胞迁移、增殖所致的内膜过度增生仍使15％-25％的患者出现了支架再狭窄。许多抗细胞增殖药物虽在动物实验中取得了较好的效果，但在临床实践中却没有达到预期的疗效，一个重要的原因是全身给药很难在病变血管局部达到持续有效的药物浓度。药物洗脱支架的应用，是微创介入治疗冠脉疾病的革命性进展。以支架为载体向血管局部传输药物，降低了裸支架必须系统用药所带来的副作用，同时可以向动脉组织提供较高的药物浓度，并且维持足够的时间，以保持比较好的疗效，使再狭窄降至10％以下。

局部药物缓释技术的应用，使得药物洗脱支架取得了前所未有的成功。对于药物洗脱支架来说，药物释放的检测就显得尤其重要。药物释放检测分体外检测和体内检测。由于体外检测是基础，且体内检测成本高，目前国内学者大部分使用体外检测的形式。一般方法是，将支架置入装有ph7.4缓冲液的锥形瓶中，37℃摇床洗脱，于不同的时间点检测释放的药量。现有方法及装置的不足之处在于：(1)没有将动物血管接入装置中，只是简单的体外释放；(2)没有考虑到人体的流体静水压；(3)无法检测药物在血管组织上的沉积和分布。

经检索，中国实用新型专利《一种药物洗脱性支架的药物缓释测定装置》，申请号为200620163943.7，公开日2008年1月2日。该实用新型公开了一种模拟人体血管药物洗脱性支架的药物缓释测定的装置，由硅胶管、恒流泵、锥形瓶、液态释放介质构成，硅胶管内置有药物洗脱性支架；硅胶管一端连接有供液硅胶管，供液硅胶管的另一端插入锥形瓶中，在供液硅胶管中设有恒流泵；硅胶管的另一端连接有回液硅胶管，回液硅胶管的另一端插入锥形瓶中，在回液硅胶管上设有检测孔。该实用新型同样具有上述的三点不足之处。

发明内容

本发明的目的就是针对上述的不足，提供一种药物洗脱血管内支架的药物释放测定方法和装置，解决现有测定装置无法准确模拟体内状况、无法测定药物在血管组织上沉积和分布的问题。

本发明提出的药物洗脱性血管内支架的药物释放测定装置主要包括：第一、二储液槽、高压气瓶、第一、二、三、四硅胶管、蠕动泵、第一、二玻璃管、支架植入口、血管置入槽、目标血管、支架、取样口、膜盒压力仪、流量阀等。第一储液槽同时连接有第一和第二硅胶管，第一硅胶管另一端连有高压气瓶，将气体通入第一储液槽，第二硅胶管连有蠕动泵，蠕动泵将第一储液槽中的缓冲液通过第三硅胶管输入到上方的第二储液槽中，第二储液槽下方连有第四硅胶管和第一玻璃管，第一玻璃管下端与下方的血管置入槽中的目标血管连接，目标血管中有血管支架，目标血管另一端连接第二玻璃管，第二玻璃管上连接有于膜盒压力仪，第二玻璃管通过流量阀与第一储液槽相连。第四硅胶管下端接入第一储液槽中，保持第二储液槽的液面和目标血管之间的落差高度。

本发明进一步提出使用上述装置的药物释放测定方法，按以下顺序步骤进行：

(1)缓冲液的配制

缓冲液总体积为100-250ml，葡萄糖含量为1.5-2.5g/L，无水硫酸镁含量为0.13-0.16g/L，磷酸钾含量为0.12-0.18g/L，氯化钾含量为0.3-0.5g/L，氯化钠含量为6-8g/L；

(2)动物血管的分离和固定

新西兰大白兔，空气栓塞法处死后剖开胸腔，分离出胸主动脉或腹主动脉，除去多余筋膜和脂肪，截取2-4cm，固定于血管置入槽中两玻璃管之间；

(3)支架植入和扩张

使用药物支架传输系统将药物洗脱支架植入固定好的目标血管中，球囊扩张支架至直径3-4mm，扩张3-6次；

(4)模拟体内流动环境

将配置好的缓冲液加入储液槽中，整个测定装置置于37℃，100％湿度的环境中；打开高压气瓶，气瓶中O₂含量为80-98％，CO₂含量为2％-20％；打开蠕动泵，保持流量为20-60ml/min；调节储液槽与目标血管之间的垂直高度为80-120cm；

(5)取样并检测

分别于96h内的多个时间点取出支架，检测药物在血管组织上的沉积和分布。

该方法将动物血管作为测定装置的一部分，给血管提供氧气和类似人体血液的缓冲液以保持其活性，同时提供一定的流体静水压，能够更加完美的模拟体内的真实环境，同时可以测定药物在血管组织上的沉积和分布。

附图说明

图1是本测定装置的结构示意图。

具体实施方式

参见图1，本药物洗脱性血管内支架的药物释放测定装置包括第一储液槽1、高压气瓶2、第一硅胶管3、第二硅胶管4、蠕动泵5、第三硅胶管6、第二储液槽7、第一玻璃管8、血管置入槽10、目标血管11、支架12、膜盒压力仪14、流量阀15、第二玻璃管16；第一储液槽1同时连接有第一和第二硅胶管3、4，第一硅胶管3另一端连有高压气瓶2，将气体通入第一储液槽1，第二硅胶管4上连有蠕动泵5，蠕动泵5将第一储液槽1中的缓冲液通过第三硅胶管6输入到上方的第二储液槽7中，第二储液槽7下方连有第四硅胶管17和第一玻璃管8，第一玻璃管8下端与下方血管置入槽10中的目标血管11连接，第一玻璃管8上有支架植入口9，目标血管11中植入有血管支架12，血管置入槽10上有取样口13，目标血管11另一端分布连接第二玻璃管16，第二玻璃管16上连接有膜盒压力仪14，第二玻璃管16通过流量阀15与第一储液槽1相连。第四硅胶管17下端接入第一储液槽1中，保持第二储液槽7的液面和目标血管11之间的落差在一定高度范围内。第一储液槽1、第二储液槽7和血管置入槽10均为圆柱形，第一、二、三、四硅胶管3、4、6、17、第一、二玻璃管8、16的内径均为3mm。

本发明的血管内支架的药物释放测定方法按以下顺序步骤进行：

(1)缓冲液的配制

缓冲液总体积为150ml，葡萄糖含量为2g/L，无水硫酸镁含量为0.141g/L，磷酸钾含量为0.16g/L，氯化钾含量为0.35g/L，氯化钠含量为6.9g/L；

(2)动物血管的分离和固定

新西兰大白兔，空气栓塞法处死后剖开胸腔，分离出胸主动脉，除去多余筋膜和脂肪，截取3cm，固定于血管置入槽10中玻璃管的两端；

(3)支架植入和扩张

使用药物支架传输系统将药物洗脱支架12植入固定好的目标血管11中，球囊扩张支架至直径3-4mm，扩张3-6次；

(4)模拟体内流动环境

将配置好的缓冲液加入第一储液槽1中，整个测定装置置于37℃，100％湿度的环境中；打开高压气瓶2，气瓶中O₂含量为95％，CO₂含量为5％；打开蠕动泵5，保持流量为60ml/min；调节第二储液槽7的液面与血管之间的垂直高度为100cm；

(5)取样并检测

分别于2h、4h、8h、24h、48h、96h取出支架，检测药物在血管组织上的沉积和分布。