一种2,3,4,5－四氟苯甲酰氯的化学合成方法

摘要

本发明公开了一种2，3，4，5－四氟苯甲酰氯的化学合成方法，所述的方法为：在有机胺催化剂作用下，2，3，4，5－四氟苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中于20～100℃反应1～10h，后处理得到所述的2，3，4，5－四氟苯甲酰氯，所述的有机胺催化剂为含N－甲酰基团的叔胺或固相负载的含N－甲酰基团的叔胺。本发明反应条件温和，反应收率高，三废小，具有较大的实施价值和社会经济效益。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法。

(二)背景技术

2，3，4，5-四氟苯甲酰氯是用于合成化学原料药物的重要中间体，如用它生产氧氟沙星或左旋氧氟沙星。

在本发明给出之前，现有技术中2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法多是以2，3，4，5-四氟苯甲酸和氯化亚砜氯代制备得到。如US4777253提出的用2，3，4，5-四氟苯甲酸14.5g和氯化亚砜152ml在微量DMF催化下回流反应4h制得。上述工艺尾气中含大量窒息性的二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六个指标之一)，处理困难，目前主要采用碱吸收制备亚硫酸钠和氯化钠的混合物，但市场销售存在较大问题，而且，由于用碱吸收后为水溶液，必须浓缩后才能得到亚硫酸钠和氯化钠的混合物，生产过程能耗很大，生产成本较高。同时由于反应过程中二氧化硫往往是集中释放，很难完全吸收。我国企业采用氯化亚砜法必然面临停产的命运，另外氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求高，投资也较大，同时原工艺生产的产品含有微量二氧化硫气体，在储存过程产品中颜色容易变黄，影响产品外观和质量。同时原工艺还有产品收率和纯度较低等问题需要解决。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、产品纯度好、成本低、三废小的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法：在有机胺催化剂作用下，2，3，4，5-四氟苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中于20～100℃反应1～10h，后处理得到所述的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯。其反应方程式为：

本发明所述的有机胺催化剂推荐含N-甲酰基团的叔胺或固相负载的含N-甲酰基团的叔胺，优先选自下列之一：N-甲酰-哌啶、N-甲酰-吗啉、N，N-二甲基甲酰胺、式(I)所示的Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，进一步优选Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛。

本发明所述的有机溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物：甲苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、C1～C4的卤代烃，所述C1～C4的卤代烃包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等。优选有机溶剂为下列一种或两种任意比例的混合物：2-甲基四氢呋喃、二氯乙烷。

本发明推荐所述的2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:有机胺催化剂的投料物质的量比为1:0.34～1.0:0.01～0.2，优选为1:0.34～0.6:0.01～0.10。

所述的有机溶剂的用量推荐为：以2，3，4，5-四氟苯甲酸质量计为0.5～5ml/g。

本发明所述的反应优选在40～80℃进行3～8小时，具体可根据GC判断反应终点。

本发明所述的后处理可以采取如下方法：反应完毕后，常压蒸去溶剂，再减压蒸馏得到产品。如果是采用固相催化剂，则在反应完毕后先过滤出固相催化剂(可以重复使用)，然后常压蒸去溶剂，再减压蒸馏得到产品。

具体推荐所述的方法按照以下步骤进行:按照2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯：有机胺催化剂的物质的量比为1:0.34～0.6:0.01～0.10投料，加入有机溶剂的量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的0.5～3倍，所述的有机胺催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，所述的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃或二氯乙烷，升温至40～80℃下反应3～8小时，过滤去除催化剂，常压蒸去溶剂，减压蒸馏即得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：

本发明以含N-甲酰基团的叔胺和固相负载的含N-甲酰基团的叔胺作为催化剂、并以双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜和2，3，4，5-四氟苯甲酸反应制备2，3，4，5-四氟苯甲酰氯，反应条件温和，反应收率高，生产安全可靠，三废小，并且所得产品具有纯度高、长时间储存不变色等明显优点，尤其是以Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛作为催化剂时，所得产品纯度更高达99.5％，且固相催化剂可以回收利用。

综上，本发明工艺路线先进，具有较大的实施价值和社会经济效益。

(四)具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.34:0.01，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，有机溶剂为氯仿，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入2，3，4，5-四氟苯甲酸19.4g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯10.1g(34mmol)、氯仿39ml和Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛0.94g(1mmol)。加毕，升温至50℃，保温反应8h，反应完毕后，过滤去除上述催化剂(可重复使用)，常压蒸去溶剂，再减压蒸馏，真空度为6.3kpa，蒸馏收集85～86℃的馏分得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯17.5g，产品收率82.5％，纯度99.5％(GC)。

实施例2

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.5:0.01，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为14.9g(50mmol)，催化剂为重复使用的Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为0.94g(1mmol)，有机溶剂为氯仿，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

反应温度为回流温度，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯18.5g，产品收率87.1％，纯度99.6％(GC)。

实施例3

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.6:0.02，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入2，3，4，5-四氟苯甲酸19.4g(100mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯17.8g(60mmol)、2-甲基四氢呋喃39ml和N，N-二甲基甲酰胺0.15g(2mmol)。加毕，升温至60-65℃，保温反应4h，反应完毕后，常压蒸去溶剂，再减压蒸馏，真空度为6.3kpa，蒸馏收集85～86℃的馏分得19.6g，产品收率92.1％，纯度98.6％(GC)。

实施例4

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.38:0.01，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为11.3g(38mmol)，催化剂为N-甲酰-哌啶，其用量为0.1g(1mmol)，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

反应温度为70～75℃，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.2g，产品收率90.6％，纯度98.9％(GC)。

实施例5

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.38:0.02，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为11.3g(38mmol)，催化剂为N-甲酰-吗啉，其用量为0.2g(2mmol)，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的3倍。

反应温度为75～80℃，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.9g，产品收率93.5％，纯度98.8％(GC)。

实施例6

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.34:0.05，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.1g(34mmol)，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为4.7g(5mmol)，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

反应温度为40-45℃，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.6g，产品收率92.1％，纯度99.6％(GC)。

实施例7

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.6:0.1，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为17.8g(60mmol)，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，其用量为0.7g(10mmol)，有机溶剂为1，2-二氯乙烷，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的0.5倍。

反应温度为回流温度，其它操作同实施例3得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.4g，产品收率91.5％，纯度98.9％(GC)。

实施例8

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:1.0:0.2，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，其用量为1.8g(20mmol)，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的5倍。

反应温度为60-65℃，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯18.7g，产品收率88.1％，纯度98.5％(GC)。

实施例9

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:1:0.01，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为0.94g(1mmol)，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的3倍。

反应温度为70-75℃，反应时间为4h，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.7g，产品收率92.5％，纯度99.5％(GC)。

实施例10

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.6:0.03，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为17.8g(60mmol)，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为2.8g(3mmol)，有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

反应温度为60～65℃，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯20.3g，产品收率95.5％，纯度98.6％(GC)。

实施例11

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.4:0.04，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为11.9g(40mmol)，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为3.8g(4mmol)，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

反应温度为40-43℃，反应时间为8h，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.8g，产品收率93.1％，纯度99.5％(GC)。

实施例12

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.40:0.06，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为11.9g(40mmol)，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为5.6g(6mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2倍。

反应温度为80～85℃，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯20.1g，产品收率94.5％，纯度99.5％(GC)。

实施例13

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.34:0.08，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.1g(34mmol)，催化剂为Merrifield树脂负载的1-N-哌啶基-4-甲醛，其用量为7.5g(8mmol)，有机溶剂为甲苯，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的3倍。

反应温度为70～75℃，其它操作同实施例1，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.4g，产品收率91.5％，纯度99.5％(GC)。

实施例14

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:0.34:0.1，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.1g(34mmol)，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，其用量为0.8g(10mmol)，有机溶剂为二氯乙烷，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的2.5倍。

反应温度为70～75℃，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯19.8g，产品收率93.0％，纯度98.5％(GC)。

实施例15

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:1:0.20，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂为N-甲酰哌啶，其用量为2.4g(20mmol)，有机溶剂为甲苯，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的5倍。

反应温度为85-90℃，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯18.9g，产品收率89.0％，纯度98.5％(GC).

实施例16

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:1:0.1，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂为N-甲酰吗啉，其用量为1.2g(10mmol)，有机溶剂为甲苯，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的3.5倍。

反应温度为95～100℃，反应时间为1小时，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯18.2g，产品收率85.6％，纯度98.6％(GC)。

实施例17

投料物质的量比2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:催化剂为1:1:0.2，2，3，4，5-四氟苯甲酸投料量为19.4g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，其用量为2.9g(40mmol)，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的3倍。

反应温度为20-25℃，反应时间为10小时，其它操作同实施例3，得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯18.1g，产品收率85.1％，纯度98.8％(GC)。