法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2010-09-15
授权
授权
2008-10-08
实质审查的生效
实质审查的生效
2008-08-13
公开
公开
(一)技术领域
本发明涉及一种血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensinConverting Enzyme,以下简称ACE)药物关键中间体的制备方法,更进一步来说,本发明涉及一种(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备和精制方法。
(二)背景技术
高血压是最常见的心血管疾病,目前高血压药物研究最活跃的是ACE抑制剂,临床上ACE抑制剂主要用于高血压、充血性心衰等心血管疾病的治疗。作为抗高血压药物(antihypertensive agent),其中马来酸依那普利(Enalapril Maleate)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)等是最为有效的ACE抑制剂。
(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的结构如式(I)所示。
R:甲基,三氟乙酰丁基
R为甲基时,N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸是生产依那普利(Enalapril),雷米普利(Ramipril),喹那普利(Quinapril),莫西普利(Moexipril),螺普利(Spirapril),地拉普利(Delapril),群多普利(Trandolapril)的关键中间体。R为三氟乙酰丁基是生产赖诺普利(Lisinopril),赖苯普利(Libenzapril)的关键中间体。ACE抑制剂药物市场日益扩大,需要一种简单方便的制造方法。因此,研制一种生产(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物方便有效的工艺极为迫切。
日本专利JP9122867和JP94336495中,采用在浓盐酸的醇/水混合溶剂系统中,在钯碳催化下还原羰基,合成(R/S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物,该专利中没有很好的抑制环己基副产物的生成,而且对异构体的产生和分离没有进行进一步说明。
在专利JP914308中,报道了(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物,在常压下,用0.3N盐酸的含水乙醇中进行催化加氢,加氢温度是40℃,然后把(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物用水和乙醇进行重结晶,该专利没有很好的解决异构体的分离,而且成本较高。
在专利US8118010和CN1218454中,采用在0.4-0.5N浓度强酸的醇溶液中,钯碳作为还原催化剂,虽然减少了两个副产物二酸(II)和环己基(III)衍生物的生成,但是还是没有根本解决二酸和环己基两个副产物的生成。
在上述专利中,几乎都采用了5%-10%的钯碳、铂碳催化剂,在酸性的醇溶液或含醇溶液体系中进行催化加氢,其缺点在于,会发生过度的氢化反应,导致两个副产物II和III的生成。
本发明提供一种简便有效的(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制造和精制方法。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简便有效的(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备和精制方法,能有效的抑制副产物的生成,大大提高了反应的选择性,得到光学纯度高的产品。
本发明采用的技术方案如下:一种如式(I)所示的(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制备方法,如式(IV)所示的(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下,在催化加氢溶剂中,控制氢气压力为0.05~0.5MPa,于10~60℃充分反应,迅速过滤双金属复合催化剂,滤液经后处理得(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品;所述粗品经精制得到(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1~10%的催化剂,所述的双金属复合催化剂为钌钯复合催化剂、钯铂复合催化剂或钯钌复合催化剂,所述双金属复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的质量比为1∶5~20;所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N的强酸的醇溶液,或者为0.1~0.4N的强酸的含水醇溶液,或者为0.1~0.4N的强酸的醇和酯任意比例的混合溶液。
式(I)、(II)中,R为甲基或三氟乙酰丁基。
其反应式为:
本发明所述催化剂是负载于活性碳、氧化铝、沸石载体上的双金属复合催化剂,双金属的总负载量(负载量=双金属的总负载质量/载体质量)是1~10%,优选5~10%。
具体而言,本发明所述的钌钯复合催化剂是将质量比为1∶5~20、优选1∶5~10的钌和钯负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上,所述钌和钯的总负载质量为载体质量的1~10%,优选5~10%。本发明中所述钌钯复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量比优选1∶5~10。
所述的铂钯复合催化剂是将质量比为1∶20~40、优选1∶20~30的铂和钯负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上,所述铂和钯的总负载质量为载体质量的1~10%,优选5~10%。本发明中所述铂钯复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量比优选1∶5~10。
所述铂钌复合催化剂是将质量比为1∶1~10、优选1∶1~5的铂和钌负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上,所述铂和钌的总负载质量为载体质量的1~10%,优选5~10%。本发明中所述铂钌复合催化剂与N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量比优选1∶10~20。
本发明所述钌钯、铂钯和铂钌复合催化剂可重复使用不失活性,重复使用1~20次,优选5~10次。
本发明推荐所述催化加氢溶剂的体积用量为N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物质量的8~20倍(ml/g),优选10~15倍(ml/g)。
本发明所述催化加氢溶剂中的强酸推荐为下列之一:H2SO4、盐酸、冰醋酸。
所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N(优选0.4N)的强酸的醇溶液,所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
所述催化加氢溶剂也可以为0.1~0.4N(优选0.4N)的强酸的含水醇溶液,所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5~30%,所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
或者,所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N(优选0.4N)的强酸的醇和酯的混合溶液,混合溶液中醇和酯为任意比,可以是两者的任意比例混合,所述醇为下列一种或两种以上任意比例的混合:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇,所述酯为下列之一:醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。
本发明所述催化加氢为常低压加氢,氢气压力优选0.1~0.5MPa。
所述催化加氢温度优选20~50℃。
本发明所述催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪,视原料反应完全而定,一般为2~20小时,优选10~20小时。
所述的后处理可按照如下进行:将滤液在40℃以内减压回收溶剂,加水,调节pH至4.2~4.5,20~25℃充分搅拌,过滤,得(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品。
通过以上工艺,氢化得到粗产品的异构体含量非常少,然后将粗品进行精制即可得到高纯度的产品(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。
本发明提供了一种简单的精制方法,即将得到的(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品通过重结晶进行精制,选用的重结晶溶剂为有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液,其中醇∶有机酸∶酯∶水的体积比为1∶0.02~0.2∶0.2~1∶0.2~1,优选1∶0.1~0.2∶0.5~1∶0.2~0.5。
所述重结晶溶剂中使用的有机酸为常用有机酸,优选C1~C6的有机酸,推荐为下列之一:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸,更优选甲酸、乙酸、丙酸。
所述重结晶溶剂中使用的醇为常用醇,优选C1~C4的醇,推荐为下列一种或两种以上任意比例的混合:甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇。
所述重结晶溶剂中使用的酯为常用酯,优选C1~C6的酯,推荐为下列之一:醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。
具体的,本发明所述的精制方法可按照如下步骤进行:加入(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品和体积为所述粗品质量的5~15倍、优选5~10倍(ml/g)的重结晶溶剂,在0~40℃结晶3~8小时,即得(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物纯品。
所述结晶温度优选为25~40℃;结晶时间优选为3~5h。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明采用了双金属复合催化剂,在常低压进行催化加氢,有效的抑制副产物环己基和二酸的生成,大大提高了反应的选择性。
(2)本发明提供了一种简单的精制方法,提高了产品的光学纯度,减少了异构体含量。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
取58.6克(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物,用600ml 0.4N硫酸乙醇溶液溶解,加入负载量为5%钌钯10g(钌钯质量比为1∶5),装入氢化装置,于25~27℃、0.3~0.5MPa的氢气压力下氢化10小时,迅速过滤回收钌钯,用300ml乙醇洗涤钌钯,40℃以内减压回收溶剂,加水200ml,用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.2~4.5,20~25℃搅拌2小时,过滤,得(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率:88.1%,液相纯度98.7%,II:0.15%,III:0.11%。
实施例2至实施例12
生产工艺基本同实施例1,但使用了不同类型的复合催化剂作为催化加氢催化剂,在不同溶剂中进行氢化,结果见表1。
表1
实施例13
取58.6克(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物,用600ml0.4N盐酸乙醇溶液溶解,加入负载量为5%铂钯10g(铂钯质量比例1∶20),装入氢化装置,于15~20℃、0.1~0.3MPa的氢气压力下氢化10小时,迅速过滤回收铂钯,用300ml乙醇洗涤铂钯,40℃以内减压回收溶剂,加水200ml,用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.2~4.5,20~25℃搅拌2小时,过滤,得(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率:88.9%,液相纯度99.2%,II:0.16%,III:0.14%。
实施例14至实施例26
生产工艺基本同实施例13,但使用了不同类型的复合催化剂作为催化加氢催化剂,在不同溶剂中进行氢化,结果见表2。
表2
实施例27
取58.6克(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物,用600ml0.4N盐酸乙醇溶液溶解,加入负载量为5%铂钌5g(铂钌质量比例1∶5),装入氢化装置,于20~30℃、0.1~0.2MPa的氢气压力下氢化10小时,迅速过滤回收铂钌,用300ml乙醇洗涤铂钌,40℃以内减压回收溶剂,加水200ml,用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.2~4.5,20~25℃搅拌2小时,过滤,得(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率:90.53%,液相纯度:97.9%,II:0.18%,III:0.12%。
实施例28至实施例38
生产工艺基本同实施例27,但使用了不同类型的复合催化剂作为催化加氢催化剂,在不同溶剂中进行氢化,结果见表3。
表3
实施例39
于1000ml烧杯中加入20克(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、10ml乙酸、100ml乙醇、50ml醋酸乙酯、50ml水,升温到75℃使之溶解,过滤,冷却到0℃,搅拌3小时,过滤,得(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品19.2克。收率:96.0%,液相纯度99.5%,II:0.05%,III:0.09%。
实施例40
于1000ml烧杯中加入20克(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、2ml甲酸、100ml甲醇、20ml醋酸丙酯、20ml水,升温到75℃使之溶解,过滤,冷却到40℃,搅拌8小时,过滤,得(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品19.0克。收率:95.0%,液相纯度99.6%,II:0.04%,III:0.09%。
实施例41
于1000ml烧杯中加入30克(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、10ml丙酸、100ml异丙醇、100ml醋酸丁酯、100ml水,升温到75℃使之溶解,过滤,冷却到25℃,搅拌5小时,过滤,得(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品28.6克。收率:95.6%,液相纯度99.58%,II:0.02%,III:0.07%。
实施例42
于1000ml烧杯中加入50克(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、10ml乙二酸、100ml丙醇、20ml甲酸乙酯、50ml水,升温到75℃使之溶解,过滤,冷却到30℃,搅拌3小时,过滤,得(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸精品48克。收率:96.0%,液相纯度99.5%,II:0.05%,III:0.09%。
实施例43
于1000ml烧杯中加入40克(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、15ml甲酸、100ml乙醇、70ml甲酸丙酯、40ml水,升温到75℃使之溶解,过滤,冷到40℃,搅拌6h,过滤,得(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸精品38.1克。收率:95.2%,液相纯度99.6%,II:0.04%,III:0.09%。
实施例44
于1000ml烧杯中加入50克(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、75ml丁酸、200ml乙醇、100ml甲酸丁酯、200ml水,升温到75℃使之溶解,过滤,冷到0℃,搅拌5小时,过滤,得(S,S)N-[1-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸精品47.8克。收率:95.6%,液相纯度99.58%,II:0.02%,III:0.07%。
机译: 制备纯品的改进工艺(S,S)-N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-(S,S)-N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-丙氨酸丙氨酸
机译: 甲基((1S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-(甲氧羰基)氨基))-3-甲硝丁油)-2-吡咯烷腈)-的组合1H咪唑-5-il)-4-联苯丙胺)-1H咪唑-il-2-1-吡咯烷基(羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯(daclatasvir)和N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-l-戊基-(4R)-7-(4-(4--甲氧基-氯-1-ISO喹啉基氧基)-N-((1R,(2S)-1-(环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基氯丙醇)-L-( prolinamida asunaprevir)。
机译: (s,s)-n-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-丙氨酸)-(苯甲基)酯的制备方法