钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料及其制备方法

摘要

本发明涉及一种钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料及其制备方法。首先通过三维重建和快速成型技术构建具有一定形态的钛合金网状支架，再将羟基磷灰石微晶体分散于胶原溶涨液。将钛合金网状骨架浸没在胶原-羟基磷灰石分散液中，调整pH值到8－12之间，使胶原、羟基磷灰石同时析出，覆盖在钛合金网状支架表面，再通过冷冻干燥的过程得到本发明材料，在本发明制备的材料中，羟基磷灰石-胶原复合物分布在钛合金网状支架小梁的表面。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料及其制备方法，应用钛合金、羟基磷灰石和胶原，构建成钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料，本材料具有优越的力学性能和生物学性能，可以用于各种形状和情况的骨缺损修复。本发明属生物材料技术领域。

背景技术：

由创伤或肿瘤切除造成的骨缺损在临床上很常见，它们不但会导致患者生理功能发生严重障碍，还会严重影响患者的外观形象，给患者造成沉重的精神负担。目前临床上使用的骨修复材料主要有自体骨、异体骨和生物材料(惰性金属、高分子聚合物、陶瓷材料等)。自体骨移植广泛应用在临床，其修复效果好，但却存在严重的供体不足，还给患者增加痛苦；在2006年《口腔医学研究》03期上，胡敏等尝试使用冻干同种异体骨移植修复颌骨缺损，但应用中发现，冻干异体骨韧性较差，存在再塑形困难。又如Keating等2001年在J Bone JointSurg Br.第1期上说阐述：晶体类材料缺乏生物活性或不能被机体降解吸收，而且脆性较大，一旦受到临界的外加负荷，材料的断裂具有灾难性的严重后果；胶原基材料生物相容性良好，但作为硬组织修复材料，其强度和硬度还有不足，不能完全满足骨缺损修复的要求。

金属材料是最早用于临床的生物医用材料。近年来，医用高分子、生物陶瓷、杂化、衍生及复合等系列材料虽有长足发展，但在承力硬组织植入件如骨、牙及关节种植体等方面尚不能取代金属材料。目前，医用金属材料及其制品在整个生物材料制品市场所占份额仍高达45～50％。因此，从现在到将来相当一段时间内，医用金属仍然是临床首选的人体硬组织修复和替代材料。医用金属材料主要有不锈钢、钴合金和钛合金三大系列。不锈钢和钴合金含有临床上具有潜在细胞毒性的Ni、Co、V等元素，同时存在弹性模量过高和在体液环境中腐蚀等问题，在临床应用上呈下降趋势。钛及其合金密度小、比强度高、弹性模量远低于不锈钢和钴合金、耐腐蚀、易加工成型，而且力学性能宽域可调，加之丰富的资源优势，因此通过研究和改进，钛及其合金可以成为满足临床医学要求的硬组织修复和替代的基础结构材料[5]。

但随着金属类材料在临床使用的增加，学着们发现，金属材料不能与骨组织发生化学键结合，且材料在体液作用下，能持续释放金属离子，这些离子影响局部组织代谢，使机体组织对其发生排斥反应，最终在金属周围形成纤维包裹，随着时间的延长，包裹逐渐增厚、钙化，最终形成纤维囊样变。同时由于金属组织的弹性模量和骨组织的差异(骨组织的刚性E＝3.5-15GPa，金属的刚性E＝100-200GPa)，而导致的植入物松动、折断的情况液常有发生。骨在多孔金属表面的长入依赖于多种因素，如表面的孔隙率，植入物与骨之间的稳定性和微小移动，宿主骨是骨小梁还是皮质骨，以及植入物在骨表面的孔隙的存在。骨直接长入金属，或骨直接在钛合金表面形成的试验已被证实，但是同时发现其中存在一个纤维层。骨生长的程度和固定的可靠性因植入物与骨之间的微小移动而明显降低。更完全的生长是通过骨与金属表面之间长时间的直接接触来达到。

在分析了天然骨的结构特点后，我们尝试以人体内骨组织的两种基本成分：胶原(collagen，以下记作Col)和羟基磷灰石(Hydroxyapatite，以下记作HA)覆盖在钛合金金属表面，以改善钛合金的生物学性质，构建具有优秀力学强度和生物活性的骨修复材料。

发明内容：

本发明的目的是提出一种钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料。本发明另一目的是提出钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料的制备方法。克服已有钛合金骨修复材料在生物学性能方面的缺陷，胶原及羟基磷灰石类骨修复材料在力学性能方面的缺陷。

在这种材料中我们通过三维重建和快速成型技术，制成一定形状的钛合金网状支架，将羟基磷灰石、胶原均相溶涨液通过反应，沉淀在钛支架表面，构建成以钛合金为骨架体系，表面覆盖胶原、羟基磷灰石复合多孔材料的骨修复材料。增加了骨修复材料的强度和韧性；同时增加了材料整体的骨修复能力。制备出有较高强度，适当孔隙率.且生物相容性好的骨替代材料。

钛合金-胶原-羟基磷灰石：

钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料由钛合金、胶原和羟基磷灰石构成，100mg材料中胶原重量为10mg，羟基磷灰石重量为10mg～30mg，钛合金重量为80mg～60mg。

钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料具有二级三维多孔的结构特点，钛合金支架的孔径设计在1mm～10mm之间，在钛合金表面覆盖的胶原-羟基磷灰石复合物内有50～300μm的孔径。

在钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料中，羟基磷灰石和胶原复合物覆盖在网状钛合金表面。

钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料中钛合金材料满足以下力学性能：Rm≥8500MPa，Rp_0.2≥700MPa，A₅≥12％；胶原-羟基磷灰石材料满足以下力学性能：断裂强度范围为1～10.0Mpa，延展范围为102％～110％。

钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料在体内钛合金不降解，胶原-羟基磷灰石复合材料在体内可以完全降解，。

钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料的制备方法包括下述步骤：

1)按照一定的形态要求，通过快速成型技术，将钛合金制成具有一定形态和孔隙的钛网支架。

2)将胶原溶涨在0.3％的丙二酸溶液中，配制固含量为0.5～1％的胶原溶涨液。

3)按重量比为1∶1～5，称取胶原溶涨液和羟基磷灰石粉末，将羟基磷灰石粉末加入胶原溶涨液中，通过搅拌，搅拌速度为100～500转/分，搅拌时间为5-10分钟，将结晶羟基磷灰石粉末均匀分散于胶原溶液中，使二者均匀分散，得到羟基磷灰石-胶原分散液。

4)将钛合金支架浸没在羟基磷灰石-胶原分散液中，调整pH值在7～10之间，使胶原、羟基磷灰石在钛或钛网支架表面析出。

5)将支架置于-20℃～-60℃预冻4小时，冷冻干燥24小时，得到钛合金-胶原-结晶羟基磷灰石骨修复材料支架。

6)加入0.25％戊二醛交联液，室温下交联2小时。将交联后的材料，放入双蒸水中反复清洗十次，去除支架中残留的戊二醛。

7)把清洗干净的支架，在-20℃～-60℃预冻4小时，冷冻干燥24小时。

8)将钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料分别装入双层聚乙烯薄膜小袋中，封口后γ射线辐射灭菌，辐照强度为50～250万拉德，时间为24～48小时。

钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料具有二级三维孔径体系，钛合金支架的孔径设计在1mm～10mm之间，在钛合金表面覆盖的胶原-羟基磷灰石复合物内有50～300μm的孔径。钛合金、胶原和羟基磷灰石共同构成具有规则形态的二级三维支架结构，孔隙率达到50～80％。由于钛骨架的支撑作用，这些孔隙具有很好的稳定性，不会由于外力的存在而变形。由于胶原-羟基磷灰石复合物分布在材料的表面，相对于传统的钛金属骨修复材料，本材料拥有更优越的生物相容性和亲水性能。

附图说明：

图1：钛合金骨小梁支架的结构图

图2：胶原-羟基磷灰石层的扫描电镜照片

具体实施方式：

实施例1：

按照一定的形态要求，通过快速成型技术，将钛合金制成具有一定形态的多孔支架。将胶原溶涨在0.3％的丙二酸溶液中，配置固含量为0.5％的胶原溶涨液。按重量比为1∶2，称取胶原溶涨液和羟基磷灰石，将羟基磷灰石加入胶原溶涨液中，通过搅拌，搅拌速度为300转/分，搅拌时间为7分钟，将结晶羟基磷灰石均匀分散于胶原溶液中，使二者均匀分散，得到羟基磷灰石-胶原分散液。将钛合金支架浸没在羟基磷灰石-胶原分散液中，调整pH值在8，使胶原、羟基磷灰石在钛骨架表面析出。将支架置于-40℃预冻4小时，冷冻干燥24小时，得到钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料。加入0.25％戊二醛交联液，室温下交联2小时。将交联后的材料，放入双蒸水中反复清洗十次，去除支架中残留的戊二醛。把清洗干净的支架，在-40℃预冻4小时，冷冻干燥24小时。将钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料分别装入双层聚乙烯薄膜小袋中，封口后γ射线辐射灭菌，辐照强度为100万拉德，时间为48小时。

样品表层形态如图2扫描电镜观察(SEM)所示。

取骨修复材料样品，表面镀金后，用HITACHI S-3500N扫描电镜观察。

实施例2：

按照一定的形态要求，通过快速成型技术，将钛合金制成具有一定形态的多孔支架。将胶原溶涨在0.3％的丙二酸溶液中，配置固含量为1％的胶原溶涨液。按重量比为1∶5，称取胶原溶涨液和羟基磷灰石，将羟基磷灰石加入胶原溶涨液中，通过搅拌，搅拌速度为500转/分，搅拌时间为10分钟，将结晶羟基磷灰石均匀分散于胶原溶液中，使二者均匀分散，得到羟基磷灰石-胶原分散液。将钛合金支架浸没在羟基磷灰石-胶原分散液中，调整pH值在10，使胶原、羟基磷灰石在钛骨架表面析出。将支架置于-60℃预冻4小时，冷冻干燥24小时，得到钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料。加入0.25％戊二醛交联液，室温下交联2小时。将交联后的材料，放入双蒸水中反复清洗十次，去除支架中残留的戊二醛。把清洗干净的支架，在-60℃预冻4小时，冷冻干燥24小时。将钛合金-胶原-羟基磷灰石骨修复材料分别装入双层聚乙烯薄膜小袋中，封口后γ射线辐射灭菌，辐照强度为200万拉德，时间为48小时。