公开/公告号CN101138557A
专利类型发明专利
公开/公告日2008-03-12
原文格式PDF
申请/专利权人 上海医药工业研究院;
申请/专利号CN200610030861.X
申请日2006-09-06
分类号A61K31/155(20060101);A61K9/00(20060101);A61K9/70(20060101);A61K47/10(20060101);A61K47/12(20060101);A61K47/38(20060101);A61P17/00(20060101);A61P31/04(20060101);
代理机构31002 上海智信专利代理有限公司;
代理人薛琦
地址 200040 上海市北京西路1320号
入库时间 2023-12-17 19:54:11
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-08-28
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K31/155 授权公告日:20100707 终止日期:20170906 申请日:20060906
专利权的终止
2010-07-07
授权
授权
2008-06-04
实质审查的生效
实质审查的生效
2008-03-12
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物及其在治疗皮肤/粘膜局部感染性疾病中的应用。
背景技术
醋酸氯己定(Chlorhexidine Acetate)是一种双胍类化合物,又名醋酸洗必泰(太)、醋酸双氯苯双胍己烷,醋酸氯苯胍亭等,属于消毒杀菌防腐药。其通过改变细菌胞浆膜的通透性使细胞内容物漏出,而起到杀菌作用,对皮肤葡萄球菌属、变异链球菌、唾液链球菌、大肠埃希菌、丙酸杆菌和白念珠菌等均有抗菌活性。常见的醋酸氯己定局部用制剂有溶液剂、凝胶剂、软膏剂及喷雾剂等。但当使用上述剂型的醋酸氯己定来进行局部杀菌消毒时,由于消毒部位和周围组织的正常活动,如摩擦、体液或唾液的分泌和冲洗会使这些药剂溶解和/或溶蚀、移位、脱落,药剂与消毒部位保持时间较短,使得疗效明显降低。
人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面,如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂),通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类载药的局部成膜凝胶组合物形成膜黏附于机体局部可提供一种持续释放药物的机构,从而提高疗效。有关这些成膜凝胶组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。
其中一类局部成膜组合物通常是用水溶性材料,如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成,例如USP5192802公开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质,其在患处的滞留时间很短,很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。
另一类局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成羟烷基纤维素酯,再通过交联剂交联,形成可生物黏附性的成膜凝胶。由于所采用交联剂的结构和性质的不同,这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成:1)羟丙基纤维素;2)无毒易挥发溶剂,如乙醇;3)酯化剂,如水杨酸和单宁酸(又称丹宁酸、鞣酸);4)交联剂,如硼酸;5)药物,如新霉素等。水杨酸和单宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯,羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果:①若不加交联剂会形成二层膜,加了交联剂后可将这二层膜结合在一起;②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP5906814的报道以及我们对USP5081158实施例的研究,发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱,当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落,其在口腔粘膜上的滞留时间只有4~5个小时。USP5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关,硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联,由于硼酸上的三个羟基间距很近,所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开,结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起,形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且,硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。
USP5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物,与USP5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂,其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后,用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜,可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物,其膜的柔韧性虽有所增强,但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短,如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解,使得膜过早地破裂、脱落,以致较快消失。
因此,如采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备醋酸氯己定局部成膜凝胶,会使药剂与患处的保持时间较短,影响治疗效果。
发明内容
本发明的目的旨在解决上述现有技术中的问题,提供一种柔韧性、黏附性、抗磨损性更好以及作用时间更长的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物。
本发明的上述目的通过下列技术方案来实现:本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物包括羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒和醋酸氯己定;其中,该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸,该脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l,该n≥m≥2,l≥0,m+l为4~8,n+l为4~8。
本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物中各组分的含量均可参照现有成膜凝胶组合物技术,如上述美国专利USP5081158和USP5906814公开的组分含量,但是本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物可较佳地选用如下重量百分比的含量:羟烷基纤维素优选0.5%~7%,更优选2%~5%;酯化剂优选1%~10%,更优选3%~8%;交联剂优选0.5%~5%,更优选1%~3%;而醋酸氯己定则取治疗有效量,应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短及药用部位等因素而确定,优选0.01%~3%,更优选0.05%~1%;而溶媒可为75%~95%,实际操作时溶媒补足至100%即可,通常为85%~90%。
其中,本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物还可以含有5%以下的增强剂,较佳地为0.5%~5%,更佳地为2%~3%。
在本发明的一较佳实施例的结构式中,n+l较佳地不超过6,相应地m+l通常也不超过6,即可为C4~C6饱和脂肪多元醇,如日常所用的一些糖醇;或含有二个以上羟基,且羟基和羧基数为4~6的C4~C6饱和脂肪醇酸。
如上式中,n=m=l=2,例如:酒石酸,其结构式如下:
酒石酸 C4H6O6 分子量为150.09
本发明的另一较佳实施例的结构式中,n=m为5~6,如木糖醇、甘露醇或山梨醇,其结构式如下:
甘露醇 C6H14O6 分子量为182.17
山梨醇 C6H14O6 分子量为182.17
木糖醇 C5H12O5 分子量为152.15
本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122~250,更优选150~183之间。
本发明所述的羟烷基纤维素是指纤维素主干的支链上至少含有1个以上羟基的纤维素,如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等,本发明优选羟丙基纤维素。
所述的酯化剂为能与羟烷基纤维素支链上的羟基发生酯化反应生成酯的物质,如有机羧酸,优选水杨酸、单宁酸或它们的混合物,最佳地为水杨酸和单宁酸的混合物。水杨酸和单宁酸都能单独地与羟丙基纤维素发生酯化反应,其中水杨酸除了可与羟烷基纤维素发生酯化反应外,水杨酸上的羟基还可与交联剂上的羟基以氢键的形式交联。
本发明所说的增强剂是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物质。本发明优选水不溶性的烷基纤维素,如乙基纤维素、醋酸纤维素、或它们的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝胶组合物中各种组分及其酯化产物和交联产物的溶剂。本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂,如乙醇、异丙醇中任一种或其混合物;或醇溶剂与水;其不但能溶解和承载上述组分并有助于凝胶组合物在使用部位形成膜。
当然,根据需要,还可在凝胶组合物中加入各种添加剂,如渗透促进剂:月桂氮卓酮(Azone)、薄荷醇、冰片、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等;如抗氧剂:维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚等;螯合剂:乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐等;抑菌剂:山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等;色素:β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄、甜菜红等,以及药剂上其它常用的添加剂。
总之,除交联剂由本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外,本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物中其余的各组分:如羟烷基纤维素、酯化剂及溶媒等的具体成分或含量均可参照现有技术。
本发明采用饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂,具有以下的独特优点:(1)本发明所用的交联剂分子量较小,较佳地如:木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150~183之间,为含有羟基、或含有羟基和羧基总数为4~8个的C4~C8碳烷,由于交联剂可交联的羟基或羧基之间基本无空间位阻,其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距,使形成的膜具有较好的柔韧性。(2)本发明所用的交联剂为含有至少4个羟基的饱和脂肪多元醇,或含有至少2个羟基、且羟基与羧基总数至少为4的饱和脂肪醇酸,如酒石酸含二个羟基和二个羧基,山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5~6个羟基,由于这些交联剂具有较多的可交联基团可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起,形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物,使得整个交联后的产物保持稳定,从而有效地避免了用硼酸或月桂酸单甘酯作为交联剂所产生的上述缺陷。(3)本发明选用作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸,如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均为药用辅料或食品添加剂,生物相容性好,原料易得。
本发明局部成膜凝胶剂的制备方法是:将醋酸氯己定和酯化剂搅拌溶解在适量(能溶解其中溶质)的溶媒中,搅拌下慢慢加入羟烷基纤维素,使之完全溶解/溶胀,继续搅拌使形成均匀的凝胶状;然后加入交联剂(需要时可加入增强剂、添加剂),继续搅拌至完全均匀,补充剩余量的溶媒,搅拌均匀,脱气,即得。
由于本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物采用了含有羟基、或羟基和羧基总数为4~8个的C4~C8碳烷作为交联剂,还可用水不溶性的烷基纤维素作为增强剂,使得其形成的膜比其它已知局部成膜组合物有更好的坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性,其在患处的有效滞留时间更长。醋酸氯己定局部成膜凝胶剂在患处表面形成膜后,醋酸氯己定由膜内向患处表面释放,使患处局部在较长时间内一直维持较高的浓度从而获得更好的消毒杀菌效果;另外,同时由于膜的存在,起到了屏障及保护的作用,减少了外界的刺激和污染,能有效地避免或减轻外界对患处刺激引起的疼痛,同时也避免了自身的二次感染,从而促进病灶愈合。
本发明的另一目的是提供本发明的醋酸氯己定成膜凝胶组合物在制备用于治疗皮肤、粘膜局部感染性疾病的局部抗菌药物中的应用。醋酸氯己定是一种消毒杀菌防腐药,对皮肤葡萄球菌属、变异链球菌、唾液链球菌、大肠埃希菌、丙酸杆菌和白念珠菌等均有抗菌活性。
本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将制剂涂在皮肤或口腔粘膜患处,待溶媒挥发后可在患处形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水附膜,通常情况下该膜可在口腔粘膜表面有效保留5个小时左右,在皮肤表面有效保留8个小时以上。且本发明的醋酸氯己定成膜凝胶组合物对其施用局部无刺激,安全性好。
具体实施方式
以下实施例用于描述本发明,但不作为对本发明的限制。
下列实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。
实施例1~16及对照实施例
分别将表1中实施例1~14及对照实施例(1′表示)中的用量的醋酸氯己定(对照实施例中不加醋酸氯己定)和酯化剂搅拌溶解在可溶解量的溶媒中,搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素,使完全溶解/溶胀后,继续搅拌使形成均匀的凝胶状;然后加入交联剂(需要时可加入增强剂),继续搅拌使完全均匀;补充剩余量的溶媒,使达到处方量,搅拌均匀,脱气,分别制得醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物和不含醋酸氯己定的对照成膜凝胶组合物100克。
表1
实验结果表明醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物外观呈透亮的黄棕色,能在机体组织上形成一层光滑、坚韧、耐磨、持久的疏水附膜。
效果实施例1
对实施例1的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂进行影响因素和稳定性考察,结果表明本品在光照(4500LUX)、高温(40℃)条件下各10天的影响因素试验、加速试验(30℃、RH75%)6个月和室温留样(25℃、RH60%)6个月的稳定性考察,其性状、均匀性、药物含量、有关物质等与原始数据比较均无明显变化,结果见表2。
表2
效果实施例2
取实施例2~14的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物、按美国专利USP5081158的实施例1方法制备的样品,简称USP Gel-A,配方中加入醋酸氯己定(配方w/w:醋酸氯己定0.5%、羟丙基纤维素2.5%、水杨酸2.5%、单宁酸7%、硼酸1%、乙醇86.5%)、按美国专利USP5906814的实施例Gel D方法制备的样品,简称USP Gel-B,用醋酸氯己定取代苯佐卡因(配方w/w:醋酸氯己定0.5%、羟丙基纤维素1.5%、水杨酸2.0%、月桂酸单甘酯5.0%、乙二胺四乙酸二钠盐0.05%、维生素E 0.1%、乙醇90.85%等)样品进行体外皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较,以上凝胶剂中均含有醋酸氯己定,后两者作为对照。
取3×4cm大小、新鲜的大鼠背部皮肤,修剪去皮肤内侧的血管和结缔组织,用生理盐水浸泡、洗涤,晾干;将内径16mm、厚0.6mm的模圈置皮肤上,分别将以上样品涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥成膜后,取出模圈,将该皮肤固定在载玻片上。将以上载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rpm、温度32℃。观察载玻片上膜的情况,结果见表3。
表3.
以上的结果表明:USP Gel-A、USP Gel-B和本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物均能在皮肤表面形成一层黏附膜,但USP Gel-A、USP Gel-B的膜在水中会被溶蚀、破损。本发明的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物形成的膜具有极强的生物黏附性和疏水性,即使在水中放置10个小时以上,膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。
效果实施例3
取实施例1、13制备的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物、上述USPGel-A、USP Gel-B的样品进行人口腔粘膜黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较,后两者作为对照。
将20名健康的志愿者随机分成4组,每组5人,用干净纱布擦干口腔颊窝粘膜表面的水分,分别将样品以涂薄层的方式涂在已处理过的口腔粘膜上,张口正常呼吸1分钟,4个样品均能形成一层黏附膜,考察期间志愿者可自由饮水、交谈,滞留时间超过4小时者可进餐1次。观察膜的黏附性能、溶蚀状况和在粘膜上的滞留时间(以膜面积消失1/2以上计),并要求志愿者描述膜在口腔粘膜上的感觉,结果见表4。
表4.
试验结果显示,4个样品均能在口腔粘膜上形成一层黏附膜,USPGel-A所形成的膜略感紧绷,可能与该膜柔软性较差有关;USP Gel-B和醋酸氯己定成膜凝胶形成的膜均无明显异物感,但USP Gel-B的膜易被溶解,3小时后已有1/2以上的膜消失。实施例1的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例13的醋酸氯己定成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在粘膜表面的滞留时间长,说明实施例1的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能有效地延长膜的滞留时间;实施例1、13的局部成膜凝胶无论在溶蚀状况和滞留时间上均明显优于其它2个对照样品。
效果实施例4
用实施例1、13的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂、上述USP Gel-A、USPGel-B的样品进行大鼠皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较。
将16只实验大鼠,随机分成4组,每组4只,剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮尽表面的细毛,用酒精消毒,干燥后,分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上,面积均为9cm2,在每个区域内涂以约150mg的样品,4个样品均能在皮肤表面形成一层固体黏附膜。每隔1小时用潮湿的羊毛刷在膜的表面轻轻地来回刷5次,观察膜的黏附性能、破损状况和在皮肤上的滞留时间,结果见表5。
表5.
试验结果显示,4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜。但USP Gel-B的膜易破损和脱落,5hr时膜基本消失,USP Gel-A在7hr时膜基本消失。实施例1的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例13的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在皮肤表面的滞留时间长,说明实施例1的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能延长膜的滞留时间;本发明实施例1、13的醋酸氯己定局部成膜凝胶组合物形成的膜无论在溶蚀状况和滞留时间上明显优于USP Gel-A及USP Gel-B两个对照样品。滞留时间的延长使得膜内的药物能持续地释放到患处,提高治疗效果,降低给药次数。
效果实施例5
采用体外抑菌试验方法来验证实施例1的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂抗菌作用。
1.菌悬液的制备:将金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠杆菌(8099)、绿脓杆菌(ATCC15442)培养18hr的新鲜斜面培养物用胰蛋白胨稀释液洗下并配制成试验菌悬液,供抑菌试验环试验应用。
2.抑菌试验方法:用无菌棉拭子分别蘸取试验菌悬液分别涂抹在营养琼脂培养基平板表面,置室温下干燥5min。取一块无菌的不锈钢模圈(模圈上有5个直径均为5mm,厚0.5mm的圆洞,各圆洞中心之间均相距30mm以上)轻轻覆盖在培养基表面,将实施例1凝胶涂抹到周边4个圆洞内并用平板刮平,中间圆洞涂抹对照实施例1’。待凝胶干燥成膜后,取出模圈,将培养皿置37℃恒温烘箱培养16-18hr后,取出,用数显游标卡尺测量抑菌环的直径并记录测量数据,试验重复4次。
3.抑菌试验结果:实施例1凝胶对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的平均抑菌试验结果见表6。
表6.
实施例1凝胶对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿浓杆菌的平均抑菌环直径分别为12.77mm、13.75mm和12.46mm,均大于7mm直径,表明醋酸氯己定局部成膜凝胶剂具有较强的抑菌作用。
效果实施例6
1、观察实施例2的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂(试验样品)和对照实施例的成膜凝胶剂(对照样品)对豚鼠皮肤单次和多次给药后的局部刺激反应。
方法:取豚鼠12只,平均分成两组,分别为单次给药组和多次给药组。预先将豚鼠背部的毛修剪干净,用酒精消毒后,在豚鼠预先已标记出的两个区域内分别涂以试验样品和对照样品。单次给药组为0.3g/豚鼠/天;多次给药组为0.3g/豚鼠/天,连续7天,分别于末次给药后24hr观察涂药部位是否有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应。
试验结果显示:施用实施例2的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂后,单次和多次给药组的豚鼠的涂药部位均未见有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应,且试验组与对照组之间无显著性差异。
2、观察实施例1的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂(试验样品)和对照实施例中的成膜凝胶剂(对照样品)对家兔口腔粘膜单次和多次给药后的局部刺激反应。
方法:取家兔12只,平均分成两组,分别为单次给药组和多次给药组。在家兔口腔粘膜两侧分别涂以试验样品和对照样品,单次给药组为1.2mL/家兔/天,多次给药组为1.2mL/家兔/天,连续7天,分别于末次给药后24hr观察大体及病理变化。
试验结果显示:单次和多次给药组的全身状况、口腔及口腔粘膜、呼吸道均未见明显的异常,且试验组与对照组之间无显著性差异;病理报告显示家兔口腔粘膜上皮均清晰,上皮内及上皮下均无特殊病变可见。试验结果表明实施例1的醋酸氯己定局部成膜凝胶剂和其对照样品对单次或多次给药的家兔口腔粘膜的大体及病理均未见明显的刺激反应。
以上试验说明本发明醋酸氯己定局部成膜凝胶剂局部应用时的安全性佳。
机译: 包含聚己内酯聚合物的局部用凝胶组合物和改善有益剂局部应用的方法
机译: 用于局部应用的凝胶组合物,包括聚环丙烯酸聚合物,以及提高局部使用效率的方法
机译: 包括聚己内酯聚合物的局部用凝胶组合物和增强有益剂局部应用的方法