他达拉非口香糖及制作方法和应用

摘要

他达拉非口香糖及制作方法和应用，涉及一种治疗男性性功能障碍药物口香糖及其制备方法。由于他达拉非不溶解性，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，因此而产生了许多不良反应。他达拉非口香糖，其组成包括：口香糖基质，其中含有他达拉非或其盐，重量份数比为：口香糖基质100∶他达拉非0.1－10。本产品用于改善男性性功能障碍的药物“他达拉非”给药方式，还能使药物平稳吸收，通过口腔咀嚼时药物能通过舌下静脉直接吸收，减少由于胃肠道酶和肝酶(首过效应)对药物的破坏，提高了生物利用度，降低药物的服用量，还能减少药物对胃肠道的刺激，降低了不良反应的发生，增加了安全性。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种治疗男性性功能障碍药物口香糖及其制备方法，机器他达拉非在制作口香糖方面的应用。

背景技术：

男性勃起功能障碍(erectiong disturbance，ED)，俗称为阳萎。是成年男子的常见疾病，随着社会不断发展，社会的竞争日益加强，人们的生活节奏和工作压力也随之加大，其发病率也呈现上升的趋势。据统计：ED的发病率在40岁的男子中占40％，50岁占50％，60岁占60％和年龄呈现增龄性的变化，文献报道发病率还有不断增加的趋势。尽管对ED对健康不会呈现直接的不利影响，但是还病人往往精神压力很大、自尊心和意志力受到非常大的伤害、多数人感觉生活没有意义、非常容易造成夫妻感情不和睦、家庭破裂进，而影响社会的稳定，已引起国际医疗界的高度重视。

ED的病因无论是精神性的，还是器质性的，临床主要是采用药物治疗，国际上研究和治疗ED遵循的原则和目标是：高效、安全、经济、快捷。

发明内容：本发明提供一种剂量和吸收稳定的新剂型的抗阳萎药物口香糖。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

他达拉非口香糖，其组成包括：口香糖基质，其中含有他达拉非或其盐，重量份数比为：口香糖基质100：他达拉非0.1-10。

所述的他达拉非口香糖，所述的口香糖基质中含有食用胶基5-30份、含量40-70％的糖浆15-40份或者甜味剂1-50份，以上份数为重量份数。

所述的他达拉非口香糖，所述的糖浆为山梨醇、葡萄糖或玉米糖浆，所述的甜味剂为糖粉、甘露醇、木糖醇、甜味素。

所述的他达拉非口香糖，所述的口香糖基质中含有食用增塑剂、食用香精各0.1-5份以上份数为重量份数。

所述的他达拉非口香糖的制作方法：

将所述的口香糖基质中的固体原料除甜味剂以外分别粉碎为120-180目细粉，用机器混合均匀，加入糖浆混合搅拌，加热至90-100℃，搅拌均匀，降温，在50℃左右搅拌条件下，加入甜味剂和他达拉非，混合搅拌均匀。

混合好的基料冷却至20-30℃，用压制模具或切割机器成型，固化后包装。

6.根据权利要求5所述的他达拉非口香糖的制作方法，其特征是：所述的口香糖基质中的香精在加入甜味剂之前加入，即温度降至60-70℃时加入。

一种他达拉非在制作口香糖方面的应用。

这个技术方案有以下有益效果：

1.九十年代末期，磷酸二氢酯酶抑制剂治疗ED方面突出疗效的发现，可以说是为ED治疗带来了革命性的突破。作为磷酸二氢酯酶抑制剂“他达拉非”(Cialis，Tadalafil)，它能有效地在性意识的刺激下，特异性的抑制磷酸二氢酯酶，使阴茎血管平滑肌松弛，血流量增加，产生勃起，改善ED的症状。和其它同类药物相比(西地那非、伐地那非)，它是目前世界上唯一能在36小时内持续发挥疗效的磷酸二氢酯酶抑制剂，是能改善绝大多数ED男性患者勃起障碍的口服长效治疗药物，它起效快、疗效不受食物和一定量摄入酒精的影响，具有非常好的安全性，是目前ED患者的最佳选择。由于他达拉非不溶解性，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，因此而产生了许多不良反应，如头痛、消化不良、背痛、鼻炎、面部潮红等症状。美国食品和药品监督管理局(FDA)还明确提示，该类药物如果不合理用药可造成视力损伤和丧失，一定要严格进行监控。由此，本产品的给药剂型在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生，对于他达拉非在临床上广泛应用治疗男性性功能障碍尤为重要。

2.以口香糖作为药物服用方式是一种目前世界上比较新颖的给药方法，不仅服用方便、口感愉快等。如果作为改善男性性功能障碍的药物“他达拉非”给药方式，还能使药物平稳吸收，通过口腔咀嚼时药物能通过舌下静脉直接吸收，减少由于胃肠道酶和肝酶(首过效应)对药物的破坏，提高了生物利用度，降低药物的服用量，还能减少药物对胃肠道的刺激，降低了不良反应的发生，增加了安全性。他达拉非口香糖的具有非常重要的临床应用意义和市场开发前景。

3.该技术改变了传统吞服式给药方式，在没有水的条件下，随时任何地点都可以服用，服用更方便。

4.处方中针对高血糖患者，可采取无糖设计，适合了特殊人群的服用。

5.保护隐私性。男性性功能勃起障碍患者(ED)多存在自卑心理，口香糖服用不会引起别人注意，即使提前服用长时间嚼服，也由于他达拉非是长效药物，不会影响疗效，对克服自卑心理有好处。

6.对于有吞咽困难的患者，口香糖嚼服是理想的给药方式。口感好，不仅改变了以往药味道不佳，同时也增强了口腔的卫生，消除了异味，愉悦身心，提高了情趣。嚼服口香糖可促进唾液腺的分泌，湿润干燥的口腔，防止细菌和龋齿的发生。药理实验结果表明：该项工艺技术生产的他达拉非口香糖，药物吸收迅速，作用时间持久，吸收较口服片剂完全。该工艺技术产品患者实际使用，他达拉非口香糖服用方便，效果明显、作用持久、副作用小。

6.药物代动力学评价试验

(1)药品：他达拉非片(希爱力)规格：每片含20mg，批号：A097921美国Lilly公司

他达拉非原料；自制合成。批号：20050903

他达拉非口香糖：自制批号：20050905规格每片：10mg

仪器：LCMS液质联用仪(quattro mioro API)美国沃特斯公司

(2)受试者：选择18例志愿受试年龄在19-30岁健康男性，无吸烟史，体重为：161-180cm，体重为：56-72kg。在服药前七天和整个研究期间不服用其他药品。

(3)分组与给药：采用双对照双交叉研究

18名受试者随机分别交叉每次口服他达拉非片(20mg)半片(相当于10mg他达拉非)和每次30min嚼服他达拉非口香糖(每片含10mg他达拉非)，换服药前至少间隔十天，便于清除药物在体内的残留。服药后随时观察记录体征，对比服药前和服药一周后血液及肝肾功能指标，最后服药还需随访两周两周。

(4)样品采集：在给药前和给药后0.5，1，2，3，4，12，24,48,72和120小时静脉取血5ml，离心3000r.p.m，5min，-20℃保存

(5)样品检测

a，色谱条件：Luna phenyl-hexyl色谱柱色谱柱(4.6mm×100mm，5pm)；柱温：室温；流动相：甲醇一水(10∶90)；流量：1.0mL·min^-1；进样量为35ul。b，质谱条件：大气压化学电离。检测方式为正离子检测，加热喷雾器温度500℃；倍增器电压：2000V；碰撞电压：22V；检测离子的质荷比为他达拉非390.1-268.2；内标394.1-272.2；驻留时间分别为350,150ms.c，血样的预处理：在血清样品中加入10ng·mL^-1内标溶液1mL，混匀，转移至固相萃取盘，并低速约0.2mL·min^-1吸入；依次用甲醇一水(15∶85)1mL和甲醇一水(90∶10)150uL洗脱，收集2次洗脱液，震荡1min；3000r.p.m离心5min，取上清液进样。测得值按预先绘制的标准曲线计算他达拉非的血药浓度，并计算相关参数。

d，实验结果：他达拉非口香糖与他达拉非片药代动力学参数测得结果见表，他达拉非口香糖和片剂一样均能有效较快地吸收，持续长时间保持较高的血药浓度(T_1/2b>18小时)。但通过口香糖嚼服的给药方式他达拉非吸收比较完全(C_max、AUC，p<0.01)。

表：他达拉非口香糖与他达拉非片药代动力学参数比较

参数名称他达拉非口香糖他达拉非片C_max(ng.ml^-1)193(30.1)169(21.6)^＊

T_max(h)Ke(h^-1)T_1/2b(h)AUC_0-t(ng.h.ml^-1)AUC_0-∞(ng.h.ml^-1)CL/F(L. h^-1)V/F(L)3(1.00-4.00)0.037618.4(10.9-30.3)4860(30.2)4940(30.2)2.74(28.4)70.4(24.1)4(1.00-4.00)^＊＊0.0366^＊＊18.9(11.4-35.7)^＊＊3740(34.4)^＊3910(34.4)^＊2.81(30.3)^＊＊74.2(22.2)^＊＊

^＊：p<0.01    ^＊＊：p>0.05

e，药代试验18例观察对象经两次服药中，分别有2例头痛、2例腰痛、有5例鼻塞感、4例面部潮红，多停药后一周症状改善，患者服药前后血液及肝肾功能没有明显异常，不良反应的发生和文献报道基本一致。另外，选取了16例健康已婚男性，多自述曾有勃起障碍经历，其中还有9例曾使用过西地那非治疗。每人限定一周一次，行房事前一小时，嚼服一片(10mg)他达拉非口香糖，跟踪随访普遍反映，30分钟左右，均能达到满意的的阴茎勃起效果，甚至24小时后还能达到比较满意的效果，副作用较西地那非(万艾可)小。有10例连续采用嚼服半片口香糖(大约他达拉非含量5mg)，效果也非常理想，并且不会出现头痛、腰痛、面部潮红等不良症状。

本发明的具体实施方式：

实施例1：

他达拉非口香糖，其组成包括：口香糖基质，其中含有他达拉非或他达拉非的盐酸盐、枸橼酸盐或乳酸盐，重量份数比为：口香糖基质100：他达拉非0.1-10。

所述的口香糖基质中含有食用胶基5-30份、含量40-70％的糖浆15-40份或者甜味剂1-50份，以上份数为重量份数。    

所述的糖浆为山梨醇或者葡萄糖或者玉米糖浆，所述的甜味剂为糖粉或者甘露醇或者木糖醇或者其他甜味素。

每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg，每次一片。

实施例2：

处方：本产品中各成分按重量(mg)

他达拉非或盐酸他达拉非(以他达拉非计)    5mg

食用胶基                                1500mg

45％糖浆(含山梨醇)                      50mg

胭脂红(色素)                            0.1mg

糖粉(甜味剂)                            1000mg

甘油和大豆磷脂(食用增塑剂)              1mg

食用香精(草莓香精)                      0.1mg

明胶(保湿剂、软化剂)                    10mg

每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg，每次一片。

实施例3：

无糖型处方：本产品中各成分按重量(mg)

盐酸他达拉非(以他达拉非计)           25mg

食用胶基                             1000mg

45％糖浆(含山梨醇)                   50mg

胭脂红+亚甲蓝(玫瑰色素)              0.1mg

山梨醇(甜味剂)                       500mg

木糖醇                               50mg

甘油和大豆磷脂(食用增塑剂)           1mg

食用香精(留兰香精和薄荷脑)           0.1mg

明胶(保湿剂、软化剂)                 10mg

每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg，每次一片。

实施例4：

无糖型处方：本产品中各成分按重量(mg)

枸橼酸他达拉非或乳糖酸他达拉非(以含他达拉非量)    20mg

食用胶基                                          1000mg

45％糖浆(含山梨醇)                                50mg

胭脂红+亚甲蓝(玫瑰色素)                           0.1mg

甜味素(甜味剂)                                    0.1mg

木糖醇                                            50mg

乳糖                                              100mg

甘油和大豆磷脂(食用增塑剂)                        1mg

食用香精(留兰香精和薄荷脑)                        0.1mg

明胶(保湿剂、软化剂)

每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg，每次一片。

实施例5：

他达拉非口香糖的制作方法：

将所述的口香糖基质中的固体原料除甜味剂以外分别粉碎为120-180目细粉，用机器混合均匀，加入糖浆混合搅拌，加热至90-100℃，搅拌均匀，降温，在50℃左右搅拌条件下，加入他达拉非和食用香精，混合搅拌均匀。混合好的基料冷却至20-30℃，用压制模具或切割机器成型，固化后包装。

所述的口香糖基质中的香精可以在加入甜味剂之前加入，即温度降至60-70℃时加入。

每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg。

实施例6：

他达拉非口香糖的制作方法：为了能使原料能充分混合均匀，将胶基、甜味剂、增塑剂、填充剂等粉料分别粉碎为120-180目细粉，将大部分(80％)甜味剂，胶基和增塑剂等按配方量，用机器混合均匀，加入糖浆混合搅拌，加热至90-100℃。搅拌均匀。

a，将温度降至60-70℃，加入食用香精充分混匀。防止温度过高，香精挥发。

b，在50℃左右搅拌条件下。加入部分甜味剂(包括糖粉、甘露醇、木糖醇)，混合搅拌均匀。便于固化和成型，有利于口感。

c，混合好的基料冷却至20-30℃适宜温度，用压制模具，如为增加患者情趣可压制成心形或玫瑰花型或用切割机器成型(块或片)，片状口香糖成型固化后即可包装。

d，压制出的块状口香糖为便于美观和保持所含他达拉非稳定性，可进行包制成美观颜色的糖衣(如粉红色或玫瑰色)。而后进行包装。

每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg，