纯化羟基羧酸的方法、制备环酯的方法以及制备聚羟基羧酸的方法

摘要

公开了一种纯化羟基羧酸的方法，其包括：将羟基羧酸水溶液进行结晶纯化的结晶步骤、从母液中分离羟基羧酸晶体的分离步骤、和用洗液洗涤所述羟基羧酸晶体以进一步纯化的洗涤步骤，其中所述洗液为羟基羧酸水溶液。通过上述方法得到的纯化或精制的羟基羧酸适合作为制备聚羟基羧酸的原料。上述方法适合地包括在制备环酯的方法和制备聚羟基羧酸的方法中。

说明书

技术领域

本发明涉及纯化或精制适合作为制备聚羟基羧酸的原料的羟基羧酸的方法、包括所述纯化或精制过程的制备环酯的方法，以及制备聚羟基羧酸的方法。

背景技术

聚羟基羧酸(脂族聚酯)例如聚羟基乙酸和聚乳酸可以被包括土壤和海水在内的自然环境中存在的微生物或酶降解或分解，因此被认为是对环境造成的负荷小的可生物降解的聚合物材料。此外，由于聚羟基羧酸类可以在体内降解和被吸收，因此其还被用作医用聚合材料，例如医用缝合线和人造皮肤。

在聚羟基羧酸类中，聚羟基乙酸的包括氧气阻隔性质、二氧化碳阻隔性质和水蒸汽阻隔性质在内的气体阻隔性质优异，另外其耐热性和机械强度优异，因此对其作为单一材料或与另外的树脂材料一起的复合形式在包装材料等领域中的不同用途进行了开发。

聚羟基羧酸可以通过羟基羧酸例如羟基乙酸(羟基醋酸)或乳酸(羟基丙酸)的脱水缩聚而合成，然而为了有效制备高分子量的脂族聚酯，通常采用下述过程：合成所述羟基羧酸的双分子环酯和使该环酯进行开环聚合。例如，乙交酯(即，羟基乙酸的双分子环酯)的开环聚合得到聚羟基乙酸，而丙交酯(即，乳酸的双分子环酯)的开环聚合得到聚乳酸。

总之，作为具有高分子量和不规则连接含量很少的聚羟基羧酸的原料，要求羟基羧酸具有一定的高纯度，但是实际上工业获得的羟基羧酸不可避免地混有杂质。例如，在作为催化剂的有机酸和硫酸存在下，由甲醛在水中进行羰基化制得的羟基乙酸除了所述催化剂残留物外还含有下述主要杂质：由羟基乙酸的形成酯的脱水缩合反应形成的羟基乙酸二聚体或低聚物，以及由羟基乙酸的形成醚的脱水缩合反应而形成的二聚体-二甘醇酸((OCCH₂COOH)₂)。之后，工业上通过诸如吸收或离子交换可以容易地分离和除去次要组分例如所述催化剂残留物和离子杂质，但是还需要另外的方法来除去有机杂质。例如，专利文献WO 92/05138中描述了70％的工业级(technical grade)含水羟基乙酸通常显示以下组成：

羟基乙酸            62.4wt.％

羟基乙酸二聚体      8.8wt.％

二甘醇酸            2.2wt.％

甲氧基乙酸          2.2wt.％

甲酸                0.24wt.％

作为用于通过分离有机物质的纯化或精制的一般方法，单元操作例如蒸馏和结晶是已知的。但是，采用这种纯化或精制方法来提纯羟基羧酸会伴有羟基羧酸容易在加热下引起缩聚作用的内在困难。鉴于此，涉及加热作为基本要素的蒸馏作用本质上难以应用。另一方面，从羟基羧酸水溶液中进行结晶本质上是一种对所述羟基羧酸施加很小热负荷的方法，但是其仍伴有下述困难：当过度进行为了有效结晶而采用的浓缩时易于发生所述羟基羧酸的缩聚。为此，已经建议通过包括添加晶种而实现从水溶液进行所述结晶来制备高纯度羟基乙酸(上文提及的WO 92/05138)，然而通过所述结晶制得的羟基乙酸的回收率非常低6.6％～24％，这是由于该方法在避免该浓缩步骤的上述问题的同时不包括浓缩所述水溶液的步骤。对于生产羟基乙酸作为精细化学合成用原料而言，所述低产率是容许的，但是对于生产羟基羧酸(羟基乙酸)作为制备聚羟基羧酸(以通用树脂产品供应)的原料而言，所述低产率是不实用的。另一方面，另一篇专利文献WO02/22545中公开了一个实施例，其中将327g 91wt.％-乳酸水溶液进行结晶并离心分离而得到150g乳酸晶体，产率54％，但是该技术属于实验室规模并且不能成为工业可行的制备羟基羧酸的方法。

发明内容

因此，本发明的一个主要目的是提供工业可行的纯化用于作为制备聚羟基羧酸的原料的羟基羧酸的方法、包括所述纯化过程的制备环酯的方法、和制备聚羟基羧酸的方法。

我们就上述目的进行了研究并重复了多种试验，结果发现通过对所述羟基羧酸施加很小热负荷的结晶(或部分结晶)可以以工业可行的高产率纯化或精制(或制备)羟基羧酸，其纯度水平足以作为制备聚羟基羧酸的原料。基于上述认识，根据本发明的纯化羟基羧酸的方法包括：纯化羟基羧酸的过程，其包括将羟基羧酸水溶液进行结晶纯化的结晶步骤、从母液中分离羟基羧酸晶体的分离步骤、和用洗液洗涤所述羟基羧酸晶体以进一步纯化的洗涤步骤，其中所述洗液为羟基羧酸水溶液。

此外，根据本发明的制备环酯的方法包括：将通过上述方法纯化的羟基羧酸原样或在溶解于水中之后进行缩聚以形成所述羟基羧酸的低聚物，和使得该低聚物解聚以形成环酯，所述环酯为所述羟基羧酸的二聚体。这是基于以下认识：根据本发明的上述用于纯化羟基羧酸的方法可有效地降低作为妨碍所述低聚物解聚的杂质的醚形式羟基羧酸二聚体(例如二甘醇酸)。

另外，根据本发明的制备聚羟基羧酸的方法包括：将通过上述方法制备的环酯进行开环聚合。

附图简述

图1为一种装置系统的示意图，其适于进行本发明的纯化羟基羧酸的方法。

本发明的最佳实施方式

根据本发明处理的羟基羧酸优选为室温下为固体的α-羟基羧酸，例如羟基乙酸、乳酸、α-羟基戊酸或者α-羟基丁酸。对所述制备方法没有特别限制，包括发酵法、合成法等。这是因为无论其通过何种方法制备，工业上提供的羟基羧酸(水溶液)不可避免地混有杂质。在所述羟基羧酸中，羟基乙酸适合通过本发明的方法进行处理，因为其在加热条件下具有强烈的缩聚倾向。

下文中，主要参考对羟基乙酸的应用更详细地描述本发明，其也是本发明的一个优选实施方案。在下面的描述中，除非另外具体说明，否则代表量值比的“％”表示“wt.％”。

(纯化羟基羧酸的方法)

图1为一种装置系统的示意图，其适合进行本发明的纯化羟基羧酸的方法。此处阐述的是一个连续处理的实施方案，作为起始液体的是70％工业级羟基乙酸(下文有时称作“GA”)水溶液，其含有1％浓度的二甘醇酸(有时称作“di-GA”)作为典型杂质。选择“di-GA”作为代表性杂质的原因是结晶的一个特征在于优先除去较少量的杂质，以及作为另一种杂质的羟基乙酸二聚体在制备聚羟基乙酸过程中有害性更小。

参考图1，装备有搅拌器1a的供液容器1储存通常浓度为70％的GA和浓度为9.3％的di-GA(作为对所述起始液体进行连续处理的结果其具有大于所述起始液体中的浓度)的羟基乙酸水溶液。通常，所述羟基乙酸水溶液中的GA浓度优选为最大约80％、更优选约65～75％。

经管线p1将供液容器1中的羟基乙酸水溶液供至装备有搅拌器2a和加热装置(未示出)的脱水容器2。脱水容器2用于除去构成所述供入的羟基乙酸水溶液的一部分例如30％或更少的水，从而将所述羟基乙酸水溶液中的GA浓度提高至可以有效进行随后的结晶处理的粘度。通常，在那里于常压或降低的压力下将所述羟基乙酸水溶液加热至例如约110～130℃，和将蒸发出来的水经过脱水容器2顶部的管线p2供至全凝器3，在那里其被全部冷凝。经管线p3输送该冷凝水，将其保持在蒸馏水容器4中，之后排出所述系统。在脱水容器2中，将GA浓度调节至50～90％、优选60～85％、更优选约70～80％(例如，约80％)。如果GA浓度低于50％，则随后结晶步骤的效率会被降低，而超过90％，则会由于GA的浓缩而导致所述浆料粘度增高，从而使得固-液分离困难，因此变得难以提高根据本发明的纯化方法的纯化效率。出于类似的原因，在脱水容器2中的除水比例超过30％不是优选的。如果在全凝器3之前设置分凝器，优选在管线2的由脱水容器2向上的部分中，则蒸馏水中可能含有的少量(约1％)GA基本上可以被完全回收，从而提供升高的产率。

然后，通过根据需要设置在管线p4上的预-冷却器5将GA浓度被调节的羟基乙酸水溶液任选冷却至约50～20℃，并将其引入到结晶容器6中，在那里将所述羟基乙酸水溶液冷却至-20℃(GA和水的共晶点)至约5℃的温度(结晶温度)，使得超过所述结晶温度下的饱和浓度的一部分GA发生结晶。结晶容器(或结晶器)6可以为具有下述构造的容器：该构造由于以从冷冻机7经管线p5a和p5b循环供应的冷却剂(例如，乙二醇水溶液)进行逆流热传导而允许产生相对大量的晶体。其可以商购获得的实例为来自荷兰Gauda N.V.，的水平多级冷却结晶器“CDC”(冷却盘结晶器)。

然后，将来自结晶容器6的含有结晶GA的GA水溶液经管线p6输送到具有洗涤机构的分离器或离心机8(可商购获得的实例：来自TanabeWilcock K.K.的De-Corne-型的连续离心机)中，将其分离为GA晶体和洗涤滤液。所述滤液由分离器8底部经管线p7和循环管线p8循环至所述供液容器1。另一方面，用从洗液罐9连续或间歇供至分离器8的洗液洗涤GA晶体，然后作为精制的GA(晶体)回收。所述洗涤滤液由分离器8底部经管线p9和循环管线p8循环至供液容器1。

分离器8可以优选为具有洗涤机构的分离器(即具有用于用附加洗液洗涤从所述液体中沉淀和曾经分离出来(once-separated)的晶体和用于回收被洗涤晶体的附加固-液分离操作的机构的分离器)，尤其是具有上述洗涤机构的离心机。优选使用这种类型的分离器从而有效排除下述常规方法的困难：通过与洗液混合而将曾经-沉淀和分离(once-precipitated andseparated)的晶体再-成浆和使再-成浆的浆料再次进行固-液分离，这样(a)所述附着在被分离的晶体上的母液与洗液彼此完全混合，之后再进行附加的固-液分离，这样会使杂质容易保留在所述晶体中，和(b)在再-成浆过程中将所述晶体溶解在所述洗液中从而会使晶体产率降低。更具体地说，在具有洗涤机构的离心机中，将从母液中分离出来的晶体置于离心力作用下，将洗液倾倒在处于那种状态的晶体上和将洗液从处于那种状态的晶体内部倾倒，这样附着在晶体上的母液被洗液推动和洗掉，从而增强了洗涤效果。此外，只需要所述洗液与晶体之间进行短时间的接触，这样可以排除由于晶体溶解而带来的产率降低。

另外，使用羟基乙酸水溶液作为所述洗液的原因在于其可以防止下述现象：由于使用会导致所得的GA晶体过度溶解在洗液中的不含有GA的洗液，使得经过所述结晶步骤的精制的GA晶体的回收产率降低。从防止GA晶体溶解以提高回收产率的角度来看优选使用饱和GA水溶液，然而通常适合使用待通过本发明的方法处理的GA浓度比所述饱和溶液稍微低一些的起始羟基乙酸水溶液(例如，如上所述的70％的工业级羟基乙酸水溶液)，其以原样使用或在浓缩形成饱和羟基乙酸水溶液之后使用。因此，可以使得整个纯化羟基乙酸的过程是连续的。由于整个过程是连续的，di-GA等杂质累积在该系统中，因此在来自分离器8底部的管线p7处设置取料阀10，适时地抽取来自分离器8的一部分滤液并将其排出该系统，从而使该体系中(即，供液容器1中)的杂质浓度保持稳定(包括例如，如上所述约9.3％的di-GA浓度)。当增大该滤液的抽取和排放速率时，该系统中的杂质浓度降低而使精制的GA晶体的纯度升高，但所述GA晶体的回收率降低。当减小该滤液的抽取和排放速率时，则产生相反的结果。因此，通过增大或减小该滤液的抽取和排放速率，可以控制精制的GA晶体的纯度(即，所述杂质的除去百分数)和回收率。例如，基于在95％或更高产率下测得的di-GA浓度(参见下述实施例1)，可以获得杂质除去百分数略低于90％的精制GA。

<变换方式>

上文中描述了将本发明的纯化羟基羧酸的方法用于羟基乙酸的一个优选实施方案，但是对本领域普通技术人员来说很容易理解在本发明的范围内上述实施方案可以以多种方式进行变换。

例如，在管线4处设置的预-冷却器5可以被热交换器代替，从而允许与来自管线p8的低温滤液的热交换，由此预冷却供至结晶容器6的羟基乙酸水溶液。此外，离心机8可以被固-液分离器代替，例如振动筛或过滤干燥器(例如，“WD过滤器”，Nissen，K.K.生产)，其分别具有洗涤机构。

另外，参考图1描述的用于纯化本发明的羟基羧酸的装置系统本质上还可以用于不同于羟基乙酸的羟基羧酸。例如，对于具有比羟基乙酸更低的热缩聚能力的乳酸来说，存在一些不同之处，因而可以提高所述系统中的乳酸浓度，以及由于其在水中的溶解性大于羟基乙酸，因此优选使用稍微低一些的结晶温度，不过其它条件同样适用。

(制备环酯的方法)

在根据本发明的制备环酯的方法中，通过上述方法纯化的羟基羧酸原样地进行缩聚或从易于处理的角度而言在形成其水溶液之后、任选随后浓缩而进行缩聚，从而将其缩聚成所述羟基羧酸的低聚物，和使得该低聚物解聚以形成作为所述羟基羧酸的二聚体的环酯。

例如，在所述羟基羧酸为羟基乙酸的情况下，可以原样使用经上述方法纯化的羟基乙酸，但是从其易于处理的角度来看，可以将羟基乙酸溶解在水中形成羟基乙酸水溶液(其浓度适当地为70％或更低)、浓缩和使得该羟基乙酸水溶液缩聚以回收羟基乙酸低聚物，和根据国际公开WO02/14303中描述的方法进一步使得该羟基乙酸低聚物解聚，从而得到乙交酯(即，羟基乙酸的环状二聚酯)。更具体地说，根据上述国际公开WO02/14303的方法(其全部公开内容通过引用并入本文)

(I)将按上述方式回收的羟基乙酸低聚物(A)与下式(1)代表的、沸点为230～450℃和分子量为150～450的聚亚烷基二醇醚(B)的混合物加热至温度(例如，230～320℃)，使得羟基乙酸低聚物(A)在常压或者降低的压力0.1～90kPa下发生解聚；

X¹-O-(-R¹-O-)_p-Y……(1)

(其中，R¹表示亚甲基，或者具有2～8个碳原子的线型或支化亚烷基，X¹表示烃基，Y表示具有2～20个碳原子的烷基或芳基，和p表示至少为1的整数，条件是当p为2或更大时，多个R¹可以彼此相同或不同)；

(II)形成溶液状态，其中所述羟基乙酸低聚物(A)的熔融相和包含聚亚烷基二醇(B)的液体相形成基本均匀的相；

(III)持续保持所述溶液状态的混合物以将通过解聚形成的乙交酯(环酯)和聚亚烷基二醇醚(B)一起蒸馏出来；和

(IV)从所述蒸馏产物中回收乙交酯。

(制备聚羟基羧酸的方法)

以上述方式制备的环酯通常被认为是通过其开环聚合作用制备聚羟基羧酸的优良原料。

就环酯的开环聚合而言，优选采用下述方法：在催化剂存在下于加热下熔化所述环酯，然后将所述熔融态的环酯进行开环聚合。所述聚合过程是一个本体状态的开环聚合过程。可以通过使用反应容器或管式、塔式或挤出机式反应装置间歇或连续地实现所述熔融态环酯的开环聚合。通常优选使用在聚合容器中的本体状态的开环聚合方法。例如，当加热乙交酯时，该乙交酯形成熔融液体并在持续加热下聚合形成聚合物。如果所述聚合温度低于所述固体聚合物的结晶温度，则所述聚合物在聚合过程中发生沉淀，最终得到固体聚合物。所述聚合时间可以根据所述开环聚合方法和聚合温度而变化，但是在容器中的开环聚合的情况下通常可以为10分钟～100小时、优选30分钟～50小时、更优选1～30小时。所述聚合转化率通常为至少95％、优选98％或更高、更优选为99％或更高。为了使得残留的未反应单体最小化和提高生产效率，最优选实现完全转化。

此外，还优选采用下述方法：将熔融态的环酯输送至包括多个管(优选具有可以开启或闭合的两端)的聚合装置中，和在每个管中于密封状态下进行所述开环聚合；或者采用下述方法：在装备有搅拌器的反应容器中进行所述熔融态的环酯的开环聚合，取出纯化的聚合物，一旦冷却和固化(once cooling and solidifying)该聚合物，和在低于聚合物的熔点的温度下进一步继续进行所述聚合物的固-态聚合。这些聚合方法可以按照间歇或连续方式进行。在任何方法中，通过控制密封状态(即，在不包括气相的反应系统中)下的所述聚合温度，可以以良好的再现性制备具有目标性质例如分子量和熔融-粘度稳定的聚合物。

在实现上述环酯的本体状态的开环聚合中，优选将含有水和/或醇作为引发剂或/和分子量调节剂的环酯进行聚合，其中所述环酯中的总质子浓度作为控制参数。这种制备聚羟基羧酸的方法在PCT/JP2004/015557和PCT/JP2004/016706的说明书中有述，这些说明书所公开的内容通过引用并入本文。

实施例

下文中将基于实施例(试验例)对根据本发明的纯化羟基羧酸的方法进行更详细地说明。

(实施例1)

根据本发明的纯化羟基羧酸的方法、特别是参考图1进行描述的用于此的装置系统适于连续操作，但是为了进行实验室规模的性能评价，通过采用如下循环进行了连续操作的模拟试验：从将羟基乙酸水溶液由供液容器1供至脱水容器2开始，直至所述滤液由离心机8再循环至供液容器1(包括单元操作(1)脱水、(2)结晶、(3)固-液分离和晶体的洗涤、和(4)所述滤液的再循环)和间歇地重复所述循环中的所述单元操作。

更具体地说，在第一循环中将GA浓度为70％和杂质di-GA浓度为1％的羟基乙酸水溶液供至脱水容器2，并使其经历18次循环以重复与下文所述的操作(1)～(4)类似的操作(其中，由于该试验代表过渡状态，因此GA浓度、di-GA浓度等在相继的循环中不同)，由此再循环至供液容器1的滤液达到包括GA浓度为70％和di-GA浓度为9.29％在内的实质上恒定的状态。因此，该状态被认为是连续操作中的稳定状态，以及在随后的第19次循环中以下操作(1)～(4)作为连续操作中的性能评价的模拟试验。

(1)脱水

这样，在常压下将具有包括GA浓度为70％和di-GA浓度为9.29％在内的恒定状态的700g羟基乙酸水溶液加热至120℃以使其浓缩至GA浓度为80％。

(2)结晶

以0.2℃/min的冷却速度将浓缩至GA浓度为80％的羟基乙酸水溶液冷却至-10℃，从而得到含有沉淀的GA晶体的浆料。

(3)固-液分离和晶体的洗涤

用离心机(“离心过滤器：类型SYK-3800-10A”，San’you RikagakuKikai Seisakusho K.K.制造)处理通过上述结晶获得的浆料。将所得的晶体与相同重量的70％-羟基乙酸水溶液(即，di-GA浓度为1％和GA浓度为70％的起始羟基乙酸水溶液)混合作为洗液，所得的混合物再次通过所述离心机处理以得到精制的GA。

(4)滤液的再循环

将由所述浆料的第一次离心作用形成的滤液与在上述步骤(3)中经洗涤(即，第二次离心作用)形成的滤液彼此混合和再循环至供液容器1中作为随后循环(第20次循环)的起始物料。

在上述步骤(3)中获得的精制的GA的产率(在该第19次循环中得到的精制GA的量与在前面第18次循环中用作洗液的70％羟基乙酸水溶液中的GA量的比值)为95.5％，和精制的GA浓度为97.6％。此外，在精制GA中的di-GA浓度为0.16％，当将其转化为起始溶液中的70％ GA浓度时这对应于di-GA浓度为0.12％(＝0.16×0.7/0.976)，因而表明杂质-除去百分数为88％(＝((1.0-0.12)/1.0)×100)。

(实施例2～5)

为了评价在结晶步骤之前的脱水步骤中所述羟基乙酸水溶液的浓缩程度对精制效果的影响，进行如下试验。

(1)脱水

通过在常压下加热将与实施例1中相同的和GA浓度为70％以及di-GA浓度为9.29％的稳定状态-羟基乙酸水溶液浓缩至不同程度，以形成GA浓度分别为70％(实施例2，未浓缩)、80％(实施例3)、84％(实施例4)和89％(实施例5)的4个羟基乙酸水溶液。对每个羟基乙酸水溶液进行操作(2)和(3)。

(2)结晶

以0.2℃/min的冷却速度冷却至0℃。

(3)固-液分离和晶体的洗涤

按照如上述实施例1中描述的相同方式对上述步骤(2)中得到的浆料进行固-液分离和晶体的洗涤。

所得的4种精制GA晶体显示出如下表1所示的结晶百分数、杂质di-GA浓度和液体含量。

                             表1

  实施例  结晶前的GA浓度  (％)  结晶百分数  (％) di-GA浓度 (％)  液体含量  (％)  2  70  15.2 0.08  4.2  3  80  19.5 0.10  4.6  4  84  24.6 0.28  13.4  5  89  27.5 0.40  19.5

浓缩的效果表现为增大的结晶百分数，其不利效果表现为杂质di-GA浓度的增大(精制效率降低)和液体含量的增大(由于GA的缩聚而导致增大的浆料粘度，因而离心效率降低)。上表1的结果表明高达约80％的GA浓度可以提供结晶百分数增大(结晶效率升高)的效果而实质上无不利作用。

工业实用性

如上所述，根据本发明，其提供了纯化适合作为制备聚羟基羧酸的原料的羟基羧酸的方法(制备精制羟基羧酸的方法)、包括所述纯化过程的制备环酯的方法、以及制备聚羟基羧酸的方法。此外，通过本发明方法纯化或精制的羟基羧酸例如羟基乙酸除了用作制备聚羟基羧酸的原料外，还可以用作相同或更低纯度对其而言可满足需要的其它化学合成制品的原料以及用作为了获得更高纯度的羟基羧酸的纯化过程的原料，例如上述专利文献WO 92/05138中描述的结晶过程，虽然其仅有较低的单程产率。