包含丙酸氯氟美松和骨化三醇组合、醇相以及油相的喷雾剂形式组合物

摘要

本发明涉及一种喷雾剂形式的无水组合物，其中在生理学上可接受的介质中含有作为药物活性成分的丙酸氯氟美松和骨化三醇组合、醇相和油相，涉及其制备工艺以及其在化妆品和皮肤病学中的应用。

说明书

本发明涉及一种喷雾剂形式的无水组合物，含有在生理学上可接受的介质中的作为药物活性成分的丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)和骨化三醇的组合、醇相和油相，涉及其制备工艺以及其在化妆品和皮肤病学中的应用。

通常并不将活性成分的组合用于皮肤病的治疗中。当组合两种活性成分时，本领域技术人员所遇到的主要困难是当两种活性成分存在于同一制剂中时，活性成分可能会产生化学不稳定性和相互作用的问题。

因此，几乎不存在联合骨化三醇和类皮质激素的治疗。事实上，维生素D及其衍生物在含水介质中不稳定并且对酸性pH值敏感，而皮质激素，更特别是丙酸氯氟美松对碱性介质敏感。由此，对于本领域技术人员而言，将维生素D型活性成分和皮质类固醇激素组合并稳定在一个相同组合物中并非显而易见。

骨化三醇是用来调节有机体内钙水平的维生素D类似物。其用于治疗皮肤病的用途已经得到了描述，特别是在专利US 4,610,978中用于治疗牛皮癣。该专利中提出了还可以含有一定量抗炎剂(例如皮质类固醇激素)的包括骨化三醇在内的组合物，但是其中并没有对联合骨化三醇和皮质类固醇激素的具体实施方案进行描述或者测试其效果。

在专利申请FR 2 848 454中，申请人描述了组合骨化三醇与皮质类固醇激素，使获得某些皮肤病(例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和皮下脂溢性皮炎)的治疗协同作用成为可能，但是其中并没有提出组合两种活性成分的稳定药物组合物。

此外，在皮肤病学和药物组合物制剂领域，本领域技术人员期望寻找不仅物理和化学上稳定，而且必须使它能释放活性成分和促使其渗透过皮层以改善其效果的组合物。

此外，所述药物组合物必须表现出良好的美容性能且优选为非刺激的。

当前存在多种局部用组合物，其中含有活性成分并且由于特别是高含量乙二醇渗透促进剂的存在，能够促进其向皮肤内的渗透。这些组合物被配制成通常称为“脂乳膏剂(lipocream)”的高脂肪相含量的乳剂形式、称为“软膏剂”的无水组合物形式、旨在用于头皮并且还称为“毛发洗剂(hair lotions)”的具有高含量挥发性溶剂(例如乙醇或者异丙醇)的流体组合物、或者为粘性O/W乳液形式，还称为“O/W乳膏剂”。

为了稳定含有这样的百分比的乙二醇制剂，需要在乳液中使用、乳化剂和稳定剂，例如硬脂酸甘油酯或者PEG 100硬脂酸酯型稳定剂、或者白蜡或者十六醇十八醇混合物型稳定剂或稠度因素，这导致形成粘性乳膏剂，即粘度大于10Pa.s(10,000厘泊，用Brookfield LVDVII装置+no.4杯，在30rpm和25℃±3℃下测定30秒)的乳膏剂。由此，该粘度使得所得产品难于施用。因此，这些组合物，一方面由于其粘度表现出不良的美容可接受性，另一方面，由于存在高比例的乙二醇而存在不可耐受性的危险。此外，这种高粘度使得该制剂难于施用至受病理学状况影响的身体的多个部分。从而，在多数现有乳膏剂或者凝胶剂或者软膏剂形式的治疗中，为了将它们施用至难以到达的区域，需要第三者的帮助。由此，所述第三者必须接触含有活性成分的产品和牛皮癣斑，这导致从用户舒适和第三者安全性的角度来看并非理想的情形。本领域技术人员同样认识到，由于上述原因而不依从处方治疗是导致治疗失败的一个主要原因，论文“Patients withpsoriasis and their compliance with medication”(Richard等人，J.Am.Acad.Dermatol.，Oct.99，pp 581-583)指出几乎40％的患有慢性病(例如牛皮癣)的患者未能追随他们的治疗。现已证实，患者对其治疗的依从性与施用组合物的载体的性质直接相关。论文“Patients withpsoriasis prefer solution and foam vehicles：a quantitative assessmentof vehicle preference”(Housman等人，CUTIS，Dec.2002，vol.70，pp327～332)指出，牛皮癣患者优先选择溶液剂或者泡沫剂而非软膏、乳膏剂或者凝胶剂。

由此，可以看出，改良使用这种类型组合物时的舒适性是合乎需要的，这正是本发明申请人成功实现本发明所做的。

本发明最接近的现有技术为国际专利申请WO 00/64450，其中提及了含有维生素D类似物和皮质类固醇激素的药物组合物的应用。但是，该专利申请的所有组合物实施例都仅仅组合了卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯。描述于该申请中的可以稳定该两种活性成分的优选组合物为软膏形式的组合物。然而，就舒适性和易于施用而言，这些组合物表现出如上所述的缺点。通过阅读该现有技术，无论如何都不会使本领域技术人员推断得出如本专利申请所述的可喷雾(即，易于施用)组合物，其中活性成分--丙酸氯氟美松和骨化三醇被溶液化并稳定存在于所述组合物中。

由此，本发明所要解决的难题就是设计物理和化学稳定的组合物，其使得两种活性成分骨化三醇和丙酸氯氟美松组合在同一种组合物中，所述活性成分协同作用用于治疗牛皮癣，根据本发明的组合物还易于使用并具有施用至可能受病理状况影响的身体的所有区域的可接受的美容性质。

根据本发明，术语“物理稳定性”用于组合物时，应当理解为在4℃和40℃贮存2、4、8和12周之后，不产生任何肉眼可观察到的变化(相分离、表观或颜色的变化等等)或者其微观形态变化(活性成分重结晶)的组合物。

根据本发明，术语“化学稳定性”应当理解为用于组合物时，在室温和40℃下放置三个月后，其中活性成分含量仍然保持稳定的组合物。根据本发明，稳定的活性成分含量表示相对于初始含量，该含量仅显示很小的变化，即在时间T时活性成分含量值不能低于T0时初始含量的90％，并且优选不低于T0时初始含量的95％。

本申请人现已惊人地发现了下述组合物解决了上面提出的问题，所述组合物包含在药学上可接受的载体中的下述物质：

a)治疗有效量的溶解形式的类皮质激素，更特别是丙酸氯氟美松(或者17-丙酸氯氟美松)；

b)治疗有效量的溶解形式的维生素D衍生物，并且更具体而言为骨化三醇；

c)醇相；

d)由一种或者多种油类组成的油相，

所述组合物为喷雾剂形式。

在允许有效成分进行良好渗透的同时，本发明组合物是化学和物理上稳定的。由于其为喷雾剂制剂，因此它还具有非常好的患者可接受性和耐受性，如在下面本发明实施例中所述。由此发现，根据本发明的组合物特别适用于皮肤病的治疗，并且更特别是，适用于牛皮癣的治疗。

由此，本发明涉及在室温下为液体的组合物，优选为可喷雾组合物，其在药学上可接受的载体中包含：

a)治疗有效量的溶解形式的丙酸氯氟美松；

b)治疗有效量的溶解形式的骨化三醇；

c)醇相；

d)由一种或者多种油类组成的油相。

术语“溶解形式”用于在液体中为分子状态的分散体时应当理解为，在肉眼下或者甚至在交叉极化光学显微镜下都观察不到活性成分的结晶。

术语“可喷雾组合物”用于流体液态组合物时应当理解为在室温下，在其自重下迅速流动的组合物。“室温”应当理解为大约25℃的温度。

喷雾剂可以通过本领域技术人员熟知的常规配制手段获得，如下文所述。

优选所述组合物为无水组合物。基于本发明目的，“无水组合物”应当理解为基本上不含水的组合物，即相对于所述组合物的总重量，含水量小于或等于按重量计1％，特别是小于或等于按重量计0.5％，优选等于零。

有利地，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.00001～0.1％、优选按重量计0.0001～0.001％、特别优选按重量计0.0002～0.0005％的衍生于维生素D的活性成分。更特别而言，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.0003％的骨化三醇。

有利地，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.0001～0.1％、优选按重量计0.001～0.05％的类皮质激素。更特别而言，基于组合物的总重量，根据本发明的优选组合物含有按重量计0.01％、0.025％或者0.05％的丙酸氯氟美松。

根据本发明，“醇相”应当理解为是指至少一种醇化合物。可以提及的根据本发明可以使用的醇类化合物的非限制性实例为直链或者支链脂肪醇，例如无水乙醇或者含水乙醇、异丙醇和丁醇。根据本发明的组合物优选含有乙醇。有利地，基于组合物的总重量，所述组合物含有按重量计30～60％、优选按重量计35～45％的醇。

根据本发明的优选组合物含有按重量计35～45％的乙醇。

根据本发明，“油相”应当理解为是指适用于药物或者化妆品组合物的油相。在25℃时，油类通常具有大于约10厘泊的粘度，并且在25℃时其可以具有高达1 000 000厘泊的粘度。所述油可以为多种合成或者天然硅氧烷或者有机油类中的一种，其非穷尽性列举例通过指明方式给出。

(a)酯类

根据本发明可用的油类实例包括通式为RCO-OR′的酯，其中R和R′相同或者不同，为具有1～25个碳原子的直链或者支链烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或者烷氧基羰氧基烷基链，并且优选具有4～20个碳原子。所述酯类的实例包括异壬酸异十三烷基酯、PEG-4二庚酸酯、新戊酸异硬脂醇酯、新戊酸十三烷基酯、辛酸十六烷基酯、棕榈酸鲸蜡酯、蓖麻醇酸十六烷基酯、硬脂酸十六烷基酯、鲸蜡醇豆蔻酸酯、椰子油二辛酸酯/癸酸酯(coconut dicaprylate/caprate)、异硬脂酸癸酯、油酸异癸酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异己酯、棕榈酸辛酯、苹果酸二辛酯、辛酸十三烷基酯、肉豆蔻酸十四烷基酯和辛基十二烷醇。

(b)脂肪酸甘油基酯类

所述油还可以包括天然脂肪酸的脂肪酯类、或者源于动物或者植物的甘油三酸酯。这些油类的实例包括蓖麻油、羊毛脂油、柠檬酸三异鲸蜡基酯、具有10～18个碳原子的甘油三酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯、椰子油、玉米油、棉子油、亚麻子油、貂油、橄榄油、棕榈油、玛华油、菜子油、豆油、向日葵油、核桃油、甜杏仁油、麦胚油、霍霍巴油及等效化合物。

(c)脂肪酸甘油酯类

其它适宜的油类为合成或者半合成甘油酯类，例如为改性天然油类或者脂肪类的脂肪酸单、二和三酸甘油酯，例如硬脂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、亚油酸甘油酯、豆蔻酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、PEG蓖麻油、PEG甘油基油酸酯类、PEG甘油基硬脂酸酯类以及等效化合物。

(d)非挥发性的烃

对于根据本发明的组合物，其它非常适宜的溶剂为非挥发性烃类，例如石蜡、异链烷烃、矿物油类及等效化合物。

(e)格尔伯特(Guerbet)酯类

所述格尔伯特(Guerbet)酯类为由以下通式的格尔伯特醇

与以下通式的羧酸进行反应得到的酯类，

R₃COOH或者HOOC-R₃-COOH，

其中R₁和R₂相同或者不同，为具有4～20个碳原子的烷基，并且R₃为取代或者未取代的脂肪基，例如具有1～50个碳原子的饱和或者不饱和、直链或者支链烷基或者亚烷基链、或者可以被卤素、羟基、羧基或者烷基羰基羟基取代的苯基。

上述格尔伯特醇类，特别是市售商品名为Eutanol G的辛基十二烷醇型格尔伯特醇类同样适用于根据本发明的组合物。

还可以提及的是挥发性硅油类，例如直链硅氧烷类，并且更优选六甲基二硅氧烷(hexamethyldisiloxane)。例如，可以提及Dow Corning市售的产品DC Fluid 0.65cSt。

优选地，根据本发明的油相包含一种或者多种选自以下的油：商品名为Miglyol 812的辛酸/癸酸甘油三酸酯、商品名为Cetiol SN的鲸蜡硬脂醇异壬酸酯和植物油(甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油、霍霍巴油等等)。

有利地，基于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计5～90％、优选按重量计20～80％、特别优选按重量计50～70％的油相。

由此，优选根据本发明的组合物在药学上可接受的载体中包含：

a)0.0001～0.1％的丙酸氯氟美松；

b)0.00001～0.1％的骨化三醇；

c)30～60％的乙醇；

d)5～90％油相，其由一种或者多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯和植物油的油类所组成。

由此，优选根据本发明的组合物在药学上可接受的载体中包含：

a)0.001～0.05％的丙酸氯氟美松；

b)0.0002～0.0005％的骨化三醇；

c)35～45％的乙醇；

d)20～80％油相，其由一种或者多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯和植物油的油类所组成。

在一种优选的实施方案中，根据本发明的组合物还含有抗氧化剂化合物，例如DL-α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或者丁基羟基甲苯、棓酸丙酯、过氧化物歧化酶、泛醌醇或者某些金属螯合剂。优选用于根据本发明的组合物的抗氧化剂为DL-α-生育酚、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯。

根据本发明的组合物也可以含有表面活性剂。这样的组合物实际上可以提供适度的角质层分离作用并且能够有助于保持活性成分的溶解作用。根据本发明可以应用的表面活性剂为阴离子表面活性剂，例如羧酸盐类，特别是肥皂、烷基芳基磺酸盐类、烷基醚硫酸盐类、烷基硫酸盐类和醇硫酸盐类。更特别地，这些表面活性剂的阴离子结合有阳离子，例如金属钠或者钾的阳离子。根据本发明其它优选的表面活性剂为聚山梨醇酯(polysorbate)和泊洛沙姆(poloxamer)型表面活性剂。

优选地，根据本发明使用的表面活性剂为月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80(得自于Uniqema的吐温80)和泊洛沙姆124(得自于Uniqema的SYNPERONIC PEL44)。

根据本发明的药物组合物还可以含有惰性添加剂或者以下这些添加剂的组合，例如：

-润湿剂；

-增香剂(flavour improver)；

-防腐剂；

-稳定剂；

-湿度调节剂；

-pH值调节剂；

-渗透压调节剂；

-乳化剂；

-UV-A和UV-B滤光剂；

-渗透促进剂(propenetrating agents)；和

-合成聚合物。

当然，本领域技术人员应当对加入到这些组合物中的任何一种或多种化合物进行仔细选择，使其加入的结果，不会或基本上不会影响到本发明固有的有利性能。

更特别地，根据本发明的组合物旨在用于皮肤和粘膜治疗；其是可喷雾的并适于包装成喷雾剂形式。

所述喷雾剂表现出优于常规形式的多种优点，例如易于将配制物递送到难于治疗的身体区域、可以轻易控制递送剂量或者在使用期间无污染。

由此，根据本发明的组合物以可喷雾组合物的形式施用。所述可喷雾组合物可以通过本领域技术人员熟知的常规配制方法得到。例如，所述组合物可以通过从容器、瓶子或者等效器皿泵送组合物的机械喷雾器进行喷雾。同样，所述组合物也可以利用气体通过本领域技术人员熟知的方式进行推动。常规气体推进剂例如空气或者烃类都是有效的，条件是它们不会干扰所述组合物。所述组合物能通过可以直接指向期望施用位置的喷嘴。可以根据本领域技术人员所熟知的工艺对所述喷嘴进行选择，从而以蒸气或者一股微滴的形式施用所述组合物。取决于选择的药物活性成分，喷雾装置必须能够总是递送相同量的活性成分。对通过喷雾进行递送的组合物的量进行控制的机械装置同样是本领域技术人员所熟知的。例如，可以对推进剂的量进行计算从而推进准确量的期望产品。对于根据本发明的组合物，可以使用其应用范围和剂量的特征受控并且可重现的计量气化器瓶。例如，所述气化器可以由装配有计量阀的瓶子组成。

在允许活性成分进行良好渗透的同时，本发明组合物的化学性质和物理性质也是稳定的。由于其为喷雾剂制剂，因此它具有非常好的患者可接受性和耐受性，如在以下本发明实施例中所述。由此，发现根据本发明的组合物特别适用于皮肤病的治疗。

由此，本发明还涉及根据本发明的组合物用于制备用于治疗以下疾病的药物的用途：

-与分化和增殖相关的角质化病症相联系的皮肤疾病，特别是寻常痤疮、黑头(black heads)、多形痤疮(polymorphous acne)、红斑痤疮(acnerosacea)、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮(senile acne)、继发性痤疮(secondary acne)(例如日光性痤疮、药物性痤疮或者职业性痤疮)；

-鱼鳞癣、鱼鳞癣型状态、毛囊角化病(Darrier’s disease)、掌跖角化病、黏膜白斑病和粘膜白斑型状态、皮肤或者粘膜(口腔)苔藓；

-具有炎性免疫变应性(immunoallergic)和具有或者不具有细胞增殖病症的皮肤病，特别是皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣或者指(趾)甲牛皮癣、牛皮癣性风湿病(psoriatic rheumatism)和皮肤特应症(cutaneousatopy)，例如湿疹、呼吸性特应症(respiratory atopy)或者齿龈肥大；

-源于病毒或者非病毒根源的良性或者恶性皮肤或者表皮增殖，特别是疣、扁平疣、疣状表皮发育不良(epidermodysplasiaverruciformis)、口腔的或者鲜红的乳头状瘤病(oral or floridpapillomatosis)和T淋巴瘤；

-可以通过紫外线诱发的增殖，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤；

-癌症前期皮肤损害，特别是角化棘皮瘤；

-免疫皮肤病，特别是红斑狼疮；

-大疱性免疫疾病(bullous immune diseases)；

-胶原病，特别是硬皮症；

-具有免疫学成分的皮肤病或者全身性疾病；

-由于暴露于紫外辐射、光诱导或者随年龄增长皮肤老化而产生的皮肤病、或者光化性色素沉着和角化病、或者任何与年龄增长或者光化老化相关的皮肤疾病，特别是干燥病；

-皮脂功能障碍，特别是过度皮脂溢性痤疮、单纯皮脂溢或者脂溢性皮炎；

-愈合障碍(healing disorders)或者萎缩纹(striae atrophicae)；

-色素沉着病症，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癫风；

-脂类代谢疾病，例如肥胖病、高脂血症、非-胰岛素依赖性糖尿病或者X综合症；

-炎性疾病，例如关节炎；

-癌症或者癌症前期；

-多种原因引起的脱发，特别是由于化学疗法或者辐射导致的脱发，

-免疫系统病症，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或者其它免疫系统的选择性功能障碍；或者

-心血管系统症状，例如动脉硬化或者高血压。

在根据本发明组合物的应用的优选方案中，所述组合物被用于制备旨在治疗牛皮癣的药物。

特别是，在乙醇存在下，如上所限定的组合物含有0.01％、0.025％或者0.05％的17-丙酸氯氟美松和0.0003％的骨化三醇。

以下实施例为根据本发明组合物的制剂实例、化学和物理稳定性结果以及活性成分释放渗透测试结果的非穷尽性描述。

实施例1：骨化三醇在多种赋形剂中的稳定性

以下实施例描述了在多种赋形剂中的骨化三醇稳定性数据，所述赋形剂包括乙醇100、辛酸/癸酸甘油三酸酯和鲸蜡硬脂醇异壬酸酯，所述赋形剂为用于根据本发明组合物的优选赋形剂。

a)骨化三醇在乙醇中的稳定性

在0.02％BHT存在下，在qsp 100％的绝对乙醇中的浓度为30ppm的骨化三醇溶液。

对照参比物质进行HPLC测定。

在起始时间(T0)时，认为组合物含有的骨化三醇为100％。

相对于T0时的骨化三醇测定浓度(％)：

    稳定性条件    T1周    T2周    T3周  T4周    -18℃    100.9％    100.5％    99.5％  99.5％    +4℃    97.7％    98.6％    98.1％  97.7％    +30℃    /    93.4％    /  93.0％

b)骨化三醇在Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油三酸酯)中的稳定性

在0.4％BHT存在下，在qsp 100％的Miglyol 812中的浓度为30ppm的骨化三醇溶液。

对照参比物质进行HPLC测定。

在起始时间(T0)时，认为组合物含有的骨化三醇为100％。相对于T0时的骨化三醇测定浓度(％)：

    稳定性条件    T2周    T4周    +4℃    98.3％    105.2％    RT    95.1％    98.0％    +40℃    91％    93.8％

c)骨化三醇在Cetiol SN(鲸蜡硬脂醇异壬酸酯)中的稳定性

在0.4％BHT存在下，在qsp 100％的Cetiol SN(鲸蜡硬脂醇异壬酸酯)中的浓度为30ppm的骨化三醇溶液。

对照参比物质进行HPLC测定。

在起始时间(T0)时，认为组合物含有的骨化三醇为100％。

相对于T0时的骨化三醇测定浓度(％)：

    稳定性条件    T2周    T4周    +4℃    98.6％    98.1％    RT    98.7％    98.4％    +40℃    99.0％    98.9％

实施例2：根据本发明的组合物的制备工艺

在室温、通风橱中和非光化性光线下制备根据本发明的组合物。

将抗氧化剂、骨化三醇和醇引入到烧瓶中并且对其进行搅拌，直至骨化三醇得到完全溶解为止。

然后，将丙酸氯氟美松加入其中并且继续搅拌，直至丙酸氯氟美松完全溶解为止。

当上述两种活性成分完全溶解后，依次将制剂的剩余组分成分引入其中。

随后对所得混合物进行搅拌，直至其达到完全均相为止。

实施例3

组成％2-丙醇qs 100

DL-α-生育酚乙酸酯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.001芝麻油5中链甘油三酯55泊洛沙姆1240.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

获得了轻微黄色的液体溶液。

实施例4

组成％绝对乙醇qs 100丁基羟基甲苯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.025杏仁油5中链甘油三酯55聚山梨醇酯800.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

获得了轻微黄色的液体溶液。

实施例5

组成％绝对乙醇qs 100丁基羟基甲苯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.0251，2-丙二醇10中链甘油三酯35杏仁油5聚山梨醇酯80 0.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

获得了轻微黄色的液体溶液。

实施例6

组成％绝对乙醇qs 100丁基羟基甲苯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.0251，2-丙二醇10中链甘油三酯40聚山梨醇酯800.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

得到无色液体溶液。

实施例7-根据实施例6的组合物的物理稳定性

在室温、4℃和40℃下放置2、4、8和12周之后，通过对制剂进行肉眼观察和显微观察，对制剂的物理稳定性进行测量。

在室温下，肉眼观察可以使得产品的物理完整性得到保证，显微观察可以证实其中不存在溶液化活性成分的重结晶。

在4℃下的显微观察证实没有溶液化活性成分的重结晶。

在40℃下，肉眼观察证实了最终产品的完整性。

在T0时的说明

宏观形态：无色液体喷雾剂

微观形态：不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体

时间→稳定性条件↓T(一个月)T(两个月)RT与说明一致与说明一致+4℃与说明一致与说明一致+40℃与说明一致与说明一致

实施例8：根据实施例6的组合物内的活性成分的化学稳定性骨化三醇的稳定性

利用HPLC，通过外部校准对活性成分进行测定。

时间→稳定性条件↓T0 T15天T(一个月)T(二个月)RT96.6％ 95.4％93.6％94.5％+40℃/ 93.6％90.8％92.8％

17-丙酸氯氟美松的稳定性

利用HPLC，通过内部校准对活性成分进行测定。

时间→稳定性条件↓T0 T(15天)T(一个月)T(二个月)RT97.4％ 95.9％98.8％97.7％+40℃/ 95.5％98.2％97.2％

实施例9

组成％绝对乙醇qs 100丁基羟基甲苯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.025中链甘油三酯40聚山梨醇酯800.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

所得组合物为澄清液体溶液。

实施例10：根据实施例9的组合物的物理稳定性

时间→稳定性条件↓T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT与说明一致与说明一致与说明一致+4℃与说明一致与说明一致与说明一致+40℃与说明一致与说明一致与说明一致

实施例11：根据实施例9的组合物内活性成分的化学稳定性骨化三醇的稳定性

利用HPLC，通过外部校准对活性成分进行测定。

时间→稳定性条件↓T0 T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT101.1％ 96％91.4％103.5％+40℃/ 102.9％100.2％103.1％

17-丙酸氯氟美松的稳定性

利用HPLC，通过内部校准对活性成分进行测定。

时间→稳定性条件↓T0 T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT98.3％ 100％99.6％100.1％+40℃/ 99％98.8％99.2％

实施例12

组成％绝对乙醇qs 100丁基羟基甲苯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.05中链甘油三酯60聚山梨醇酯80 0.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

得到澄清液体溶液。

实施例13：根据实施例12的组合物的物理稳定性

在室温、4℃和40℃下放置2、4、8和12周之后，通过对制剂进行肉眼观察和显微观察，对制剂的物理稳定性进行测量。

在室温下，肉眼观察可以使得产品的物理完整性得到保证，显微观察可以证实其中不存在溶液化活性成分的重结晶。

在4℃下的显微观察证实没有溶液化活性成分的重结晶。

在40℃下，肉眼观察证实了最终产品的完整性。

在T0时的说明

宏观形态：无色液体喷雾剂。

微观形态：不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体。

时间→稳定性条件↓T(一个月)T(两个月)T(一个月)RT与说明一致与说明一致与说明一致+4℃与说明一致与说明一致与说明一致+40℃与说明一致与说明一致与说明一致

实施例14：根据实施例12的组合物内活性成分的化学稳定性骨化三醇的稳定性

时间→稳定性条件↓ T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT 96.7％97％100％+40℃ 97.8％98.4％100.9％

17-丙酸氯氟美松的稳定性

时间→稳定性条件↓ T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT 99.4％95.8％99.7％+40℃ 99.6％96％99.5％

实施例15

组成％绝对乙醇qs 100丁基羟基甲苯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.025中链甘油三酯60聚山梨醇酯800.10

该工艺为描述于实施例2中的工艺。

得到澄清液体溶液。

实施例16：根据实施例15的组合物的物理稳定性

在室温、4℃和40℃下放置2、4、8和12周之后，通过对制剂进行肉眼观察和显微观察，对制剂的物理稳定性进行测量。

在室温下，肉眼观察可以使得产品的物理完整性得到保证，显微观察可以证实其中不存在溶液化活性成分的重结晶。

在4℃下的显微观察证实没有溶液化活性成分的重结晶。

在40℃下，肉眼观察证实了最终产品的完整性。

在T0时的说明

宏观形态：无色液体喷雾剂。

微观形态：不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体。

时间→稳定性条件↓T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT与说明一致与说明一致与说明一致+4℃与说明一致与说明一致与说明一致+40℃与说明一致与说明一致与说明一致

实施例17：根据实施例15的组合物内活性成分的化学稳定性骨化三醇的稳定性

时间→稳定性条件↓ T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT 96.6％97.3％99.3％+40℃ 96.9％97.6％99.8％

17-丙酸氯氟美松的稳定性

时间→稳定性条件↓ T(一个月)T(两个月)T(三个月)RT 98.8％96％99.7％+40℃ 99.1％96.1％99.3％

实施例18：包含在三种不同制剂(其中一种为根据本发明的制剂)中的活性成分17-丙酸氯氟美松在人类皮肤上的体外释放/渗透研究

其目的是对配制在不同制剂中的活性成分在施用16小时之后在人类皮肤上的体外经皮渗透进行定量。

测试制剂：

-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯氟美松的Temovate^_润肤乳膏剂(emollient cream)

-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯氟美松的Temovate^_乳膏剂

-根据本发明以下配方A的组合物：

组成％2-丙醇qs 100DL-α-生育酚乙酸酯0.04骨化三醇0.000317-丙酸氯氟美松0.05芝麻油5中链甘油三酯55泊洛沙姆1240.10

所述Temovate^_润肤乳膏剂由GlaxoSmithKline公司销售。

试验条件：

使用由两部分组成的扩散池对经皮吸收进行测定，所述扩散池的两部分通过人类皮肤分开。在非封闭条件下，施用所述制剂，保持16小时。所述制剂以10mg制剂/cm²的比例(即，10微克17-丙酸氯氟美松)施用。在整个研究过程中，使真皮与不随时间更新(静态)的接收液体接触。使用3种来自3个不同给予体的皮肤样品进行试验。在施用期届满时，将表面剩余部分除去并对皮肤不同部分和接收液体中的17-丙酸氯氟美松分布进行定量。使用本领域技术人员通常知道的HPLC/MS/MS方法对17-丙酸氯氟美松的浓度进行定量(LQ：1ng.mL^-1)。

所得结果以施用剂量的百分比(％)表示(平均+/-标准偏差)并且列于下表中。

 制剂 渗透的总量 Temovate润肤乳膏剂平均SEM 5.00 1.34 Temovate乳膏剂平均SEM 8.43 0.79 组合物A平均SEM 4.96 0.69

该结果表明，随根据本发明的组合物一起渗透的17-丙酸倍氯美松的量与Temovate润肤乳膏剂的量相当。