羟基磷灰石型磷酸钙颗粒的制备方法

摘要

本发明的目的是提供一种制备羟基磷灰石型磷酸钙颗粒的新型方法。基于本发明，用于所述颗粒的商业制备方法是在碱性环境下对透钙磷石型磷酸二钙的水解方法，其特征在于在有效量的羧酸存在下，以石灰对透钙磷石型磷酸二钙的水悬浮液进行处理。

说明书

本发明要求2004年7月7日提交的法国专利申请04 07555的优先权，此处将其全部内容引入作为参考。

本发明的目的是提供羟基磷灰石型磷酸钙颗粒的新型制备方法。

磷酸钙在制药工业中被用作赋形剂，其使用方式与碳酸钙相同。当钙含量高时，其也可作为钙补充物特别地用于对抗妇女体内的骨质疏松症。式Ca₅(PO₄)₃(OH)、含有39重量％钙的羟基磷灰石型磷酸钙即属此情形。

磷酸钙在许多应用中也具有用途，例如增强型负荷(reincorcingload)，绝热物质，抛光剂，承载剂，建筑材料，或颊-齿配方的添加剂、特别是牙膏或包封剂。在磷酸钙的各种最终用途中，通常需要其具有颗粒形状。在专利申请FR n°03/08660中，描述了一种新形状的、具体而言是颗粒形状的羟基磷灰石，由该羟基磷灰石得到具有良好流动性和可压缩性的产品。

羟基磷灰石在商业上通常指的是术语磷酸三钙。羟基磷灰石的理想化学式是Ca₅(PO₄)₃(OH)。但在文献中公知的是，具有该理想化学式的晶格非常易于受到晶格内的阴离子和阳离子置换。钙阳离子被诸如镁、锶、钡、钠、铅元素和许多其他原子置换在本领域内是公知的。

晶格内阴离子的置换可采取三种不同的形式。首先，一部分三价磷酸根(PO₄^3-)被HPO₄^2-替换，得到非化学计量的磷灰石。其次，三价磷酸根(PO₄^3-)可被其他络合阴离子如碳酸根或钒酸根替换。再次，羟基(OH^-)可部分或完全被其他阴离子如氟或氯离子替换。

双置换也是公知的，其中离子被具有不同电荷的其他离子替换，并通过晶格内别处以不同电荷的离子或以空位进行的置换而保持电荷中性。在所有的这些置换中，将该物质识别为羟基磷灰石的共同要素是其特征性的X射线衍射图案。

在申请FR n°03/08660主题的发明范围内，术语羟基磷灰石实质上指的是呈现羟基磷灰石X射线衍射图案的磷酸钙。FR n°03/08660中描述的颗粒形状羟基磷灰石的制备方法，是透钙磷石型磷酸二钙在碱性环境、优选钠或钾环境中的水解方法。该方法赋予了某些优点：方法简单、经济并集中，最重要的是该方法通过仔细选择起原料作用的磷酸二钙，从而提供了控制最终羟基磷灰石的组织性能(粒度、孔隙度)的可能性。由此，可将200微米的透钙磷石型磷酸二钙颗粒转化成200微米的羟基磷灰石型磷酸钙颗粒。

该发明按照如下一般方程式将透钙磷石碱性水解成羟基磷灰石：

5CaHPO₄·2H₂O+4MOH+H₂O→Ca₅(PO₄)₃(OH)+2M₂HPO₄+14H₂O

                                               方程式[I]

其中M是由碱供给的阳离子，优选为碱性阳离子如Na⁺、K⁺、NH₄⁺。pH保持在至少7.0的值，优选在7与10之间，更优选在8与8.5之间。

根据FR n°03/08660的发明，得到了可以如下通式表示的颗粒形状的羟基磷灰石：

Ca₅-x(PO₄)₃-x(HPO₄)_x(OH)_1-x  (I)

在所述通式中，x在0与1之间变化，优选在0.1和0.5之间。该发明包括少量钙被其他阳离子特别是碱性阳离子(钠、钾)置换的情况，所述少量的钙例如低于5重量％、优选0.01～3重量％之间的钙。该发明还包括少量的三价磷酸根(PO₄^3-)被络合阴离子(例如碳酸根和钒酸根)置换、以及羟基离子被其他阴离子如卤离子特别是氯或氟离子替换的情况。

如方程式[I]所示，除羟基磷灰石外，还形成了显著量的难以再循环或难以提升价值的磷酸氢盐M₂HPO₄。另外，现有文献中已有两篇文章描述了采用石灰水解磷酸二钙[J.Appl.Chem.Biotechnol.1977，27.393-398和Ceramics International，29，629-633(2003)]。然而，上述水解是在极严格条件下进行的，因为水解是在高压釜内压力下、在140℃高温下和过量石灰的条件下发生的。

本申请人发现，可制备呈现羟基磷灰石矿物特征X射线衍射图案的羟基磷灰石型磷酸钙颗粒，其特别在作为赋形剂的应用中起良好作用，并能避免上述指出的问题。现已发现通过在碱性环境下水解透钙磷石型磷酸二钙而制备颗粒状磷酸钙的方法，所述磷酸钙显示羟基磷灰石的X射线衍射图案，该方法特征在于在有效量的羧酸存在下，以石灰辅助处理透钙磷石型磷酸二钙的水悬浮液，这一发现构成了本发明的目的。

本发明的方法提供了诸多优点。基于本发明的方法，作为副产物的二次产物是水。另外不存在由进入所得羟基磷灰石的碱所引入的金属杂质。

优选为乙酸的羧酸的存在具有双重有益效果。其降低了混合物的pH，由此促进了透钙磷石型磷酸二钙向羟基磷灰石型磷酸钙的转化。另外，其与钙络合从而使其更适用于反应。

本发明的其他优点在下文工艺参数中会有显示。

根据本发明的改进，在石灰辅助下将透钙磷石型磷酸二钙碱解成羟基磷灰石的反应可以如下方程式表示：

6CaHPO₄·2H₂O+4Ca(OH)₂+εRCOOH→Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+18H₂O+εRCOOH

                                            方程式[II]

这一新型羟基磷灰石型磷酸钙可以透钙磷石型磷酸钙为原料制备，所述透钙磷石型磷酸钙以制备本文定义的透钙磷石型磷酸钙的任意公知步骤进行制备。选择所述磷酸二钙盐的粒度作为所预计的应用的函数。实际上已经出乎意料地发现所述磷酸二钙原料的粒度保持于最终的羟基磷灰石中。

例如，在食品领域，其是微细粉末形状，平均d₅₀粒径为10μm等级。

对作为赋形剂的应用，需寻求具有良好可压缩性和流动特性的磷酸钙用于直接的压缩应用。为了得到具有良好流动特性的羟基磷灰石型磷酸钙，根据本发明，该材料具有的粒度分布必须是90重量％的粒子低于约300微米，至少90重量％的粒子为约10微米以上。为了实现该目的，透钙磷石型磷酸钙原料具有的粒度分布是90重量％的粒子低于约250微米，且至少90重量％的粒子为约10微米以上。通过将这一范围之外的粒子除去可得到该粒度分布。通过筛分实现粒度选择的操作。在优选的制造方法中，以中值粒径(d₅₀)表示的粒度处于100μm和250μm之间，优选处于150μm和190μm之间。中值粒径定义为大于或小于该中值粒径的粒子各占50重量％。

另外，由于最终的羟基磷灰石产物必须符合调节药学成分用途的规定，因此透钙磷石型磷酸钙还必须满足药学成分的纯度要求，如药典中所详述。因此，欧洲药品规程中对用于药学领域的透钙磷石型磷酸钙的要求是CaHPO₄·2H₂O含量在98.0～105.5％之间，氯离子含量低于或等于330ppm；氟离子含量低于或等于100ppm；砷含量低于或等于10ppm；重金属和铁含量分别低于或等于40ppm和400ppm。

可采用任意浓度的透钙磷石水悬浮液实施水解反应。在水解过程中将透钙磷石保持在悬浮液中，以确保获得均匀的颗粒。优选地使反应物在充分搅拌下反应，从而将透钙磷石保持在水悬浮液中。

在实际操作中，当透钙磷石浓度超过约50重量％时，难以将其保持在悬浮液中。优选将其浓度维持在20重量％与40重量％之间。过度搅拌并不会提高反应速度，并可导致粒子的破裂及相应的有用产出的损失。

根据本发明方法，将作为碱的石灰引入反应。使用固体形状或水悬浮液(石灰乳)形式的石灰，其浓度在5～20g/l之间，优选为10g/l。所采用石灰的量接近于能获得Ca/P摩尔当量的羟基磷灰石的量。Ca/P当量最佳选择范围是1.5和1.7之间，优选在1.6附近。

根据本发明的方法，使用羧酸。在有利的方式中，由使用的羧酸获得了在反应条件下可溶或部分可溶的羧酸钙。“部分可溶”是指室温下测定羧酸钙的溶解度优选至少为10g/l水。

所述羧酸优先使用具有1-7个碳原子、优选具有1-4个碳原子的脂族羧酸。作为羧酸的具体实例，可提到的有甲酸、乙酸和丙酸。优选地，所述羧酸是乙酸。

所述羧酸用以将反应环境的pH降低至6和10之间。该pH优选在pH7.0范围。

本发明的方法优选在大气压力下进行。

优选在室温以上的温度下(最通常在15℃～25℃之间)实施反应，优选约50℃以上，更优选在50℃和100℃之间。最优选地，该温度处于90℃和95℃之间。

已经确定在低于50℃的温度下，反应时间会更长。

根据本发明的方法，将石灰引入透钙磷石型磷酸二钙悬浮液中，并引入羧酸将pH调节至上述范围。

从实际操作的观点来看，本发明方法可以间歇或连续方式进行。根据第一方式即间歇操作方式，将固体石灰或石灰乳加入至透钙磷石型磷酸二钙的水悬浮液中。该添加通常在室温下进行，即最通常在15℃和25℃之间进行。

然后，在室温下加入羧酸，其加入量使获得6和10之间、优选约7的pH。一旦确定了pH，即将反应混合物调至54℃和100℃之间的温度下，优选在90℃和95℃之间。

将反应环境连续搅拌，并在选定的温度下保持足够的时间段，从而获得透钙磷石型磷酸钙向羟基磷灰石型磷酸钙的转化。所需时间通常在1小时和24小时之间，优选在6小时和8小时之间。

反应完成时，使混合物冷却至室温。采用公知的固/液分离技术获得羟基磷灰石，所述分离技术例如过滤或离心技术，优选为过滤。

可以水进行一次或多次(例如2或3次)洗涤，从而除去任何痕量的羧酸。所用水的量通常等于第一滤液体积的一或两倍。

通常以空气实施干燥，优选将羟基磷灰石型磷酸钙加热至80和120℃之间，优选加热至约110℃，从而除去因物理手段吸收的水分。

通过本发明方法制备的羟基磷灰石型磷酸钙显示的X射线衍射图案等同于羟基磷灰石的X射线衍射图案。此外，在透钙磷石型磷酸钙向羟基磷灰石型磷酸钙的转化中，不存在与羟基磷灰石组成不同的阴离子或阳离子的转移。

根据应用本发明的连续方式，其方法以透钙磷石型磷酸二钙的水悬浮液作为起始原料。将悬浮液升至50℃～100℃的反应温度，优选在90℃与95℃之间。然后并行引入石灰和羧酸。所用石灰的量使得所得Ca/P的摩尔当量在1.5和1.7之间，优选约1.6。

将羧酸的用量进行调节，从而将pH调控在6和10之间，优选调控在7附近。石灰的添加速率决定了羧酸的消耗量。因此，优选缓慢加入石灰，例如历经4小时至12小时、优选历经约8小时的时间加入石灰。石灰添加得越慢，羧酸的用量就越少。

然后将反应混合物在50℃～100℃之间、优选在90℃～95℃之间的反应温度下，维持优选在12和20小时之间的时间。反应完成时，(使物料)冷却，并按前述进行分离和干燥操作。

通过本发明获得的羟基磷灰石型磷酸盐颗粒可用于药学领域。

本发明颗粒的应用与磷酸钙和碳酸钙的相同。

另外，本发明产物呈现出如下优点：其提供了营养物中的钙和磷补充物。所述元素在神经、骨头、肌肉和牙齿的构成和机能中起重要作用。

本发明所得颗粒特别提供了如下优点：通过直接压缩可直接用于配制活性成分。“活性成分”是指预期经口服用的任意产品，其对使用者具有有益效果或者具有使用者期望的效果。因此，所述活性成分可以是具有药理学性能的任意产品，即对活体具有预防或治疗作用的任意产品。

还包含的是涉及健康和美容的产品，例如能够制造成片剂形式的维生素或矿质痕量元素源。

作为治疗型活性成分的实例，可引述如下非限制性的物质：非甾族抗风湿药和消炎药(例如酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、茚甲新、苯基丁氮酮、别嘌呤醇、奈丁美酮)，鸦片类或非鸦片类止痛剂(例如扑热息痛、非那西汀、阿斯匹林)，止咳药(例如可待因、可待乙碱、阿利马嗪)，精神药物(例如曲米帕明、安咪奈丁、氯丙嗪，以及吩噻嗪、地西泮、劳拉西泮、硝西泮、眠尔通、吡嗪哌酯的衍生物，以及环吡咯酮家族的衍生物)，类固醇(例如氢化可的松、可的松、孕酮、睾酮、脱氢皮质甾醇、去炎松、地塞米松、倍他米松、帕拉米松、氟轻松、丙酸倍氯米松)，巴比妥酸盐(例如巴比妥、阿洛巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥)，抗菌剂(例如培氟沙星、斯帕沙星，以及喹诺酮、四环素、协同菌素、甲硝哒唑类的衍生物)，用于治疗过敏症的药物特别是治喘息药，治痉挛药和抗阻滞剂(例如奥美拉唑)，脑血管舒张剂(例如喹那卡诺、氧烯洛尔、普萘洛尔、麦角溴烟酯)，脑保护剂，肝保护剂，胃肠靶向治疗剂，避孕药剂，口服疫苗，抗高血压剂和心血管或心脏保护剂如β阻断剂和硝酸盐衍生物。

在基于本发明方法制备的化合物中，活性成分的量可在宽的范围内变动。更具体地，其占总组合物的0.001～95重量％，其余由基质确保。

以此方式，本发明的羟基磷灰石型磷酸钙颗粒起基质主要成分的作用。该羟基磷灰石型磷酸钙通常构成基质的10～100重量％。有利地是，其代表基质的至少80重量％，优选至少90重量％。

向上述颗粒中加入润滑剂如硬脂酸镁是有利的，其加入量通常约0.5重量％。可也向颗粒中加入崩解剂，从而有利于随后片剂的崩解。所述崩解剂可以是淀粉特别是玉米淀粉或交联羧甲基纤维素钠，其加入量可在5～10重量％之间变化。

所述基质也可包含一种或多种药学可接受的赋形剂，更具体是稀释剂，粘合剂，润滑剂和着色剂，以及芳香剂如糖类、特别是乳糖和蔗糖，脂肪酸如硬脂酸；聚乙二醇；其他磷酸盐如磷酸二钙，硅石，硅铝酸盐，纤维素衍生物特别是HMPC，黄原胶，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮。

可采用任何公知的固/固混合方法，将本发明的颗粒与组合物的一种或多种活性成分及可能的其他赋形剂混合，并以直接压缩法进行干态压缩，即不使用水或有机溶剂如乙醇。

以6～30kN范围的力(在压辊水平下测定)将所得混合物进行连续的压缩操作。该压缩操作之前，优选以0.5～2.5kN范围的力进行预压缩。

根据本发明得到的颗粒极适于制备片剂。

为了更全面地例举本发明的性质及应用本发明的方法，如下提供了本发明的实施例，但实施例仅用于例举目的，其本身并不限制本发明。

下述五个实施例例举了各种参数，即

-透钙磷石型磷酸二钙悬浮液的浓度，12.5～400g/l之间

-初始Ca/P摩尔当量，在1.5-1.67之间变化

-不同的羧酸：乙酸(CT)，丙酸(C3)

-不同的应用方法：间歇(实施例1-3)，半连续(实施例4和5)。

本发明参照不同的附图。

图1表示以扫描电子显微镜(SEM)拍摄的照片，其图示了基于本发明实施例4的羟基磷灰石型磷酸钙颗粒的形态。

图2表示以扫描电子显微镜(SEM)拍摄的照片，其图示了初始透钙磷石型磷酸二钙颗粒的形态。

图3表示与初始的透钙磷石型磷酸二钙相比，对应于确定实施例5中值粒径(d₅₀)的累积曲线的图。

实施例1

在25℃及250转/分钟(6个倾斜叶片)搅拌速率下，将10.324g由Societe Rhodia以商品名DiTAB销售的磷酸二钙二水合物CaHPO₄·2H₂O，2.964g来自PROLABO、RECTAPUR等级的氢氧化钙[(Ca(OH)₂]和800g去离子水在双夹套2升反应器内混合。

Ca/P比是1.67。

悬浮液总体积是800ml，DiTab浓度是12.5g/l。

将来自PROLABO的100％RECTAPUR等级的约5g乙酸经滴加引入反应器，从而使pH达到7.0。

然后将混合物加热至95℃，该升温过程历经30分钟。在95℃保持24小时之后，停止加热，使混合物冷却至室温。

然后通过过滤将产物分离，以3倍体积的水洗涤，并在干燥炉中于100℃干燥过夜。

该产物显示出羟基磷灰石典型的X射线衍射图案。

实施例2：

在25℃及250转/分钟(6个倾斜叶片)搅拌速率下，将10.324g由Societe Rhodia以商品名DiTAB销售的磷酸二钙二水合物CaHPO₄·2H₂O，2.964g来自PROLABO、RECTAPUR等级的氢氧化钙和800g去离子水在双夹套2升反应器内混合。

Ca/P比是1.67。

悬浮液的总体积是800ml，DiTab浓度是2.5g/l。

将来自PROLABO、RECTAPUR等级的约6g丙酸引入反应器内，从而使pH达到7.0。

然后将混合物加热至95℃，该升温过程历经30分钟。在95℃保持24小时之后，停止加热，使混合物冷却至室温。然后通过过滤将产物分离，以3倍体积的水洗涤，并在干燥炉中于100℃干燥过夜。

产物显示出羟基磷灰石典型的X射线衍射图案。

实施例3

在25℃及250转/分钟(6个倾斜叶片)搅拌速率下，将258.1g由Societe Rhodia以商品名DiTAB销售的磷酸二钙二水合物CaHPO₄·2H₂O₅，74.1g来自PROLABO、RECTAPUR等级的氢氧化钙和400g去离子水在双夹套2升反应器内混合。

Ca/P比是1.67。

悬浮液的总体积是650ml，DiTab浓度是400g/l。

将来自PROLABO、100％RECTAPUR等级的约120g乙酸引入反应器内，从而使pH达到7.0。

然后将混合物加热至95℃，该升温过程历经30分钟。在95℃保持24小时之后，停止加热，使混合物冷却至室温。然后通过过滤将产物分离，以3倍体积的水洗涤，并在干燥炉中于100℃干燥过夜。

产物显示出羟基磷灰石典型的X射线衍射图案。

实施例4

在25℃及250转/分钟(6个倾斜叶片)搅拌速率下，将233g由Societe Rhodia以商品名DiTAB销售的磷酸二钙二水合物CaHPO₄·2H₂O，和450g去离子水在双夹套2升反应器内混合。

Ca/P比是1.67。

悬浮液的总体积是540ml。

然后将反应器加热至95℃，该升温过程历经30分钟。

历经8小时之后，采用蠕动泵将石灰乳引入反应器内，所述石灰乳由来自PROLABO、RECTAPUR等级的67g氢氧化钙和200g水的混合物组成。将具有240ml体积的该石灰乳保持于磁力搅拌下。

以来自PROLABO、100％RECTAPUR等级的约7g乙酸调节反应器pH，从而将pH保持在低于7.0。加入石灰乳之后，将混合物在95℃下维持16小时，并停止加热，使其冷却至室温。

悬浮液的总体积为780ml，DiTab浓度为300g/l。

然后通过过滤将产物分离，以3倍体积的水洗涤，并在干燥炉中于100℃干燥过夜。产物显示出羟基磷灰石典型的X射线衍射图案。

通过激光衍射确定，以中值粒径(d₅₀)表示的粒度为175μm。

图1图示了通过SEM对200μm颗粒的观测，所述颗粒由0.05×1μm的针状粒子附聚而构成。

作为比较，图2图示了初始磷酸二钙的SEM照片。

实施例5

在25℃及250转/分钟(6个倾斜叶片)搅拌速率下，将233g由Societe Rhodia以商品名DiTAB销售的磷酸二钙二水合物CaHPO₄·2H₂O，和400g去离子水在双夹套2升反应器内混合。

Ca/P比是1.60。

悬浮液的总体积是490ml。

然后将反应器加热至95℃，该升温过程历经30分钟。

历经8小时之后，采用蠕动泵将石灰乳引入反应器内，所述石灰乳由来自PROLABO、RECTAPUR等级的60.16g氢氧化钙和250g水的混合物组成。将具有290ml体积的该石灰乳保持于磁力搅拌下。

以来自PROLABO、100％RECTAPUR等级的约4g乙酸调节反应器pH，从而将pH保持在低于7.0。

加入石灰乳之后，将混合物在95℃下维持16小时，并停止加热，使其冷却至室温。

悬浮液的总体积为780ml，DiTab浓度为300g/l。

然后通过过滤将产物分离，以3倍体积的水洗涤，并在干燥炉中于100℃干燥过夜。

产物显示出羟基磷灰石典型的X射线衍射图案。

通过激光衍射确定，以中值粒径(d₅₀)表示的粒度为195μm。

如图3所图示，初始磷酸二钙和最终羟基磷灰石的粒度分布是相同的。