口服药物制剂及口服缓释制剂

摘要

本发明是一种含酮洛芬和对乙酰氨基酚组分的口服复方缓释制剂及其制备方法，它降低了酮洛芬的不良反应，实现两者合并应用，具有显著的协同作用，优于每种单独的加和作用的量存在于该联合用药中。

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服药物制剂及口服缓释制剂及其制备方法。所述制剂含有酮洛芬和对乙酰氨基酚。

背景技术

为了增强药物对治疗疾病的疗效、改善患者用药的顺应性和/或减少不良反应，采用不同作用机理的同类治疗药物组成复方，这已是开发药物的一个方向。

酮洛芬属于苯丙酸的衍生物，能抑制外周组织前列腺素的合成，具有较强的抗炎、镇痛和解热的功效。其抗炎作用比阿司匹林大150倍，解热作用比消炎痛强4倍，且毒性仅为消炎痛的1/20，作用与布洛芬相同，且抗炎作用较布洛芬强，KP的不良反应与布洛芬相似且较轻，一般易于耐受。对乙酰氨基酚属于非那西丁的代谢产物，能抑制中枢部位前列腺素的合成，迅速发挥解热、镇痛作用，但其抗炎作用较弱。

发明内容：

本发明的目的在于提供更好的抗炎镇痛药物。本发明人在研究中发现将对乙酰氨基酚与酮洛芬联合在一起使用，可显著增强单独对乙酰氨基酚或单独酮洛芬使用时的抗炎镇痛作用，显示出良好的协同作用。进一步研究发现，将对乙酰氨基酚、酮洛芬及药用载体混合可制成口服缓释制剂。

因此，本发明涉及一种口服制剂，其包括对乙酰氨基酚和酮洛芬。

本发明还涉及一种口服缓释制剂，其包括对乙酰氨基酚、酮洛芬、粘合剂(乳糖、微晶纤维素)、缓释材料、润滑剂、助流剂及防潮膜。

本发明还涉及对乙酰氨基酚和酮洛芬联合用于制备用于抗炎、镇痛的药物中用途。

本发明进一步涉及一种口服缓释制剂的制备方法，其包括将对乙酰氨基酚，酮洛芬，粘合剂，缓释材料，润滑剂，助流剂与防潮膜混合。

根据本发明，对酮洛芬与乙酰氨基酚的联用比例为：1∶3.75-1∶15，优选为4∶15，或两者合用时剂量的配比范围为：对乙酰氨基酚187～1200mg，酮洛芬50～200mg，优选剂量为对乙酰氨基酚375mg，酮洛芬100mg，每日服用一次。

根据本发明，本发明口服缓释制剂包括含有对乙酰氨基酚、酮洛芬的片芯与防潮膜。

所述的片芯组成(重量％)：

对乙酰氨基酚            30％-80％

酮洛芬                  0.5％-4％

缓释骨架材料            10％-50％

粘合剂                  1％-8％

润滑剂                  0.5％-3％

助流剂                  1％-5％

所述的防潮膜组成是欧巴代型号opadry II，微溶型包衣剂，按规定包衣增重2％-6％

所述的缓释骨架材料举例讲选自至少一种：羧丙基甲基纤维素K4M，K15M，K100M，羧丙甲基纤维素E4M，羟丙甲基纤维素F4M，卡波姆934p、974p、971p，乙基纤维素，海藻酸钠，脱乙酰壳聚糖或硬脂酸镁。所述的粘合剂举例讲选自至少一种：乳糖，微晶纤维素，聚维酮K30、乙基纤维素或羧甲基纤维素。所述的润滑剂举例讲选自至少一种：硬脂酸镁、硬脂酸钙，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。所述的助流剂是：滑石粉或硅胶。

根据本发明，本发明口服制剂或口服缓释制剂可为口服制剂的任何形式，举例讲可为片剂或胶囊。

更具体讲，本发明的口服缓释制剂为片剂时，可减少服药次数，每日两次，每次一片。其释药特性不受胃肠因素影响，经体外释放度测定1-12小时恒定释放，符合Higuchi方程，血药浓度平稳，从而有效地降低了服药后的毒副作用，提高患者的顺应性，适合临床用药发展的需要。

具体实施方案

下面用实施例详细说明本发明：

实施例1小鼠醋酸扭体实验

材料与方法：18～22克小鼠，雌雄各半，每组10只。对乙酰氨基酚、酮洛芬以及对乙酰氨基酚与酮洛芬组成的复方，用0.5％的CMC-Na配成溶液，以一定剂量连续灌胃给药(ig)3天，对照组给同体积的0.5％ CMC-Na溶液，ig给药45min后，小鼠按0.1毫升/10克，腹腔注射0.7％(体积/体积)醋酸。注射醋酸后15分钟内，计算发生典型“扭体”反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的小鼠总数，用t检验进行组间比较。

实验结果：结果如表1所示，以上两种药物均减少小鼠扭体次数，与对照组、单味药组相比，差异显著。

实施例2对抗角叉菜胶致小鼠足肿作用

在小鼠中测定对角叉菜胶诱发的水肿实验的抑制活性。小鼠体重为28～32克。连续灌胃给药(ig)3天，对照组给同体积0.5％ CMC-Na溶液，末次给药45min后，以0.75％角叉菜胶0.05ml/只在各鼠右足跖部皮下注射。4小时后沿踝关节剪下左右两侧足，分别称重，以左右两侧重量差为足肿胀度，并求抑制率。

实验结果：不同剂量均能减轻角叉菜胶所致的足肿胀，与对照组及单药比较差异显著，表明复方具有对抗角叉菜胶所致炎症作用，并且药效强比单味药增强。

实施例3本发明缓释片剂

  组分  重量  1  2   3  4  5  6  7  合计  对乙酰氨基酚  酮洛芬   乳糖  羟丙基甲基纤维素K_15M  卡波姆  滑石粉  硬脂酸镁  375mg  100mg   17mg  128mg  88mg  8.0mg  4.0mg  720mg

本发明缓释片的制备如下：

分别将对乙酰氨基酚、酮洛芬、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、羟丙基甲基纤维素按上述组份及含量干燥，粉碎，分别过100目筛，备用。

然后分别将对乙酰氨基酚、酮洛芬、乳糖、缓释骨架材料，过80目筛混合均匀。加入95％的乙醇适量制软材，以握之成团、轻压即散为度，过20目筛制粒；40℃条件下干燥6小时，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，为上述片剂的缓释颗粒。将所得缓释颗粒置于制粒机中压片。包防潮膜，干燥20分钟后出料，40℃干燥8小时，制成缓释片剂。

本发明所述各种组份含量均为制作1片的含量。

实施例4本发明缓释胶囊

  组分  重量  1  2  3  4  6  7  合计  对乙酰氨基酚  酮洛芬  微晶纤维素  羟丙基甲基纤维素K_15M  乙基纤维素  硬脂酸镁  375mg  100mg  17mg  184mg  60mg  8.0mg  750mg

本发明缓释胶囊剂的制备

按比例将活性成分对乙酰氨基酚和酮洛芬与上述药用辅料、胶化聚合物混合，按按等量递增法将活性成分与辅料充分混合均匀制粒、干燥压片，获得颗粒、小球、粉末或微型片；亦可按需要对颗粒、小球、微型片进行肠溶包衣；将上述步骤制得的颗粒、小球、粉末或微型片充填入胶囊中即制得胶囊剂

用上述实施例3和4得到的本发明口服缓释制剂按药典标准，在pH6.8的释放介质中进行体外释放，不同时间累积释药百分率见表3-4

附表说明：

表1为本发明联用药物在小鼠醋酸扭体实验中结果

表2为本发明联用药用在小鼠中对角叉菜胶诱发的水肿抑制率结果

表3为实施例3本发明制剂的释放度表

表4为实施例4本发明制剂的释放度表

表1小鼠醋酸扭体实验

  实验化合物  剂量  毫克/千克  扭体次数  0.5％ CMC-Na  对乙酰氨基酚  酮洛芬  对乙酰氨基酚/  酮洛芬  45  12  45/12  51.8±9.7  26.3±7.6^**  28.7±10.1^**  19.8±8.9^**+

^**P＜0.01，与对照组比较

+P＜0.05，与对乙酰氨基酚或美洛昔康比较

表2小鼠中对角叉菜胶诱发的水肿抑制率

  实验化合物  剂量  (毫克/千克)  足肿胀度  (毫克)  抑制率  (％)  0.5％ CMC-Na  对乙酰氨基酚  酮洛芬  对乙酰氨基酚/  酮洛芬  45  12  45/12  96.7±11.5  70.5±9.8^**  65.3±7.2^**  48.5±6.7^**+   27.1％  32.5％  49.8％

^**P＜0.01，与对照组比较

+P＜0.05，与对乙酰氨基酚或酮洛芬比较

体外释放试验用中国药典2000年版释放度测定法中的装置II(桨板式)，100转/分，模拟肠溶液，选用pH6.8的磷酸盐缓冲液为释放介质进行测定。上述实施例溶出试验结果如下：

表3实施例3制剂中药物累积释放百分比

 时间(h)  对乙酰氨基酚  酮洛芬  0.5  1  2  4  6  8  12  27.5  35.6  40.2  51.8  63.5  74.6  95.4  23.4  26.7  31.3  42.6  56.7  69.5  92.3

表4实施例4制剂中药物累积释放百分比

 时间(h)  对乙酰氨基酚  酮洛芬  0.5  1  2  4  6  8  12  23.7  36.3  48.5  61.1  78.3  84.7  92.6  21.5  31.9  43.3  58.3  75.4  83.7  91.5