丙交酯和乙交酯(共)低聚催化体系的用途

摘要

本发明公开了由强酸性离子交换树脂聚合催化剂和(共)低聚添加剂组成的丙交酯和乙交酯开环(共)低聚催化体系的用途，以及使用这种催化体系的丙交酯和乙交酯(共)低聚方法。

说明书

本发明涉及由强酸性离子交换树脂作为催化剂和(共)低聚添加剂组成的体系作为丙交酯和乙交酯开环(共)低聚催化体系的用途。本发明还涉及包括使用这种催化体系的丙交酯和乙交酯(共)低聚方法。

现今，用于制造人造器官和配制药剂的合成聚合物愈来愈受到关注[Chem.Eng.News 2001，79(6)，30]。相关聚合物必须满足一定标准，特别是它们必须生物相容。如果在移植到生物体内一段合适时间后必须要消除聚合物，可生物降解性是另外的优点。在这方面，基于乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)大受关注，因为它们对水解敏感，在体内降解，并且释放出的副产物无毒。PLGA的应用领域非常宽(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere 2001，43，49)。在外科中，它们用于合成多单丝线、缝合线、植入物、假体等。在药学中，它们用来封装、转移和受控释放活性成分。

对于所有这些应用，关键因素是PLGA的降解速率，而这当然取决于其结构(各单体的空间化学和成链、比例、分子量分布、链长等)。因此近年来，大量工作已集中在开发用于丙交酯和乙交酯的(共)聚合，即聚合或共聚的催化剂和/或助催化剂，以制备具有受控结构的PLGA。

使用金属体系通常会给在金属盐存在下制得的共聚物带来污染，这有时严重限制了预期应用。因此，开发非金属体系用于丙交酯和乙交酯的受控(共)聚合意义重大。本发明即属于这一类，更具体地涉及低分子量的丙交酯和乙交酯的(共)聚合物，即丙交酯和乙交酯的(共)低聚物。

因此，本申请人建议使用由催化剂和(共)低聚添加剂组成的简单催化体系，这使得不仅可以控制待制备(共)低聚物的链长，而且可以控制其链端性质。离子交换树脂用作催化剂，使得可以简单有效地分离低聚物和催化剂，而该催化剂活性没有损失，能够再利用。

因此，本发明的目的是使用由如下组分组成的催化体系，用于通过开环使丙交酯和乙交酯(共)低聚：

(a)强酸性离子交换树脂型聚合催化剂(1)，和

(b)通式(2)的(共)低聚添加剂，

R¹-E-R²       (2)

其中E表示第16族元素；

R¹表示氢或氘原子；

R²表示氢或氘原子，或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团；

E₁₄是第14族的元素；

R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子；氘原子；下列取代或未取代的基团之一：烷基、环烷基或芳基，其中所述取代基选自：卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基和芳氧羰基。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氯。“烷基”表示具有1-20个碳原子的烷基。其包括具有1-6个碳原子的直链或带支链烷基，尤其是具有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。它还包括碳原子多于6个的基团，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。

术语“烷氧基”所指的基团中烷基是如上所定义的具有1-6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，以及直链、仲或叔丁氧基、戊氧基。术语“烷氧羰基”优选指其中烷氧基如上所定义的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基。

环烷基选自饱和或不饱和单环环烷基。饱和单环环烷基可以选自具有3-7个碳原子的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。不饱和环烷基可以选自环丁烯、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯基团。术语“环烷氧基”指其中环烷基如上所定义的基团，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基、环戊二烯氧基、环己二烯氧基。术语“环烷氧羰基”指其中环烷氧基如上所定义的基团，例如环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、环庚氧羰基、环丁烯氧羰基、环戊烯氧羰基、环己烯氧羰基。

芳基可以是单环或多环型。单环芳基可以选自任选地被一种或多种烷基取代的苯基，例如甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、异丙苯基。多环芳基可以选自萘基、蒽基、菲基。术语“芳氧基”指其中芳基如上所定义的基团，例如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基、蒽氧基和菲氧基。术语“芳氧羰基”优选指其中芳氧基如上所定义的基团，例如苯氧羰基、甲苯氧羰基。

在本申请中，术语“(共)低聚”表示聚合度(DP)小于30的低聚或共低聚。因此，丙交酯和乙交酯的(共)低聚包括丙交酯低聚、乙交酯低聚，以及丙交酯和乙交酯的共低聚。

优选地，在根据本发明的催化体系中，相对于(共)低聚添加剂，单体的量为2-30摩尔当量，非常优选为4-10摩尔当量。

本发明的主题尤其是如上所定义的催化体系的用途，其特征在于聚合催化剂(1)是带有磺酸官能团的基于苯乙烯和二乙烯基苯的大网络树脂。

优选地，在如上所定义的催化体系中，聚合催化剂(1)是Amberlyst或Dowex型大网络树脂，非常优选为Amberlyst型树脂。

根据本发明，所用的式(2)(共)低聚添加剂充当(共)低聚的引发剂(或助催化剂)。它的存在是必要的，因为在没有这种式(2)化合物的情况下，该(共)低聚反应相当慢，导致产率非常低，并且不可重现，因此无法在工业上加以利用。

本发明的主题尤其是如上所定义的催化体系的用途，其特征在于通式(2)化合物是这样的化合物：

E表示氧或硫原子；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团；

E₁₄是碳或硅原子；

R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子，或下列取代或未取代的基团之一：烷基、环烷基或芳基，其中所述取代基选自：卤素、烷基、环烷基、苯基、萘基、羧基和烷氧羰基，

更特别地，

E表示氧原子；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团；

E’₁₄是碳原子；

R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子或取代或未取代的烷基，其中所述取代基选自烷基、羧基和烷氧羰基；

非常优选地，

E表示氧原子；

R₁表示氢原子；

R²表示氢原子或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团，其中E₁₄表示碳原子，R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子或烷基。

本发明的主题更特别地是如上所定义的催化体系的用途，其特征在于通式(2)(共)低聚添加剂是水或醇。根据本发明，该醇的式为R²-OH，其中R²定义如上。在这些醇中，可以提及的有例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、戊-1-醇、例如十二烷醇的长链醇或例如乳酸乙酯的取代醇。优选地，如上所定义的催化体系中所用的醇是脂肪醇。非常优选地，该脂肪醇选自异丙醇、戊-1-醇和十二烷-1-醇。

本发明的主题还是丙交酯和乙交酯开环(共)低聚方法，该方法包括将相关单体以及如上所定义的由强酸性离子交换树脂型聚合催化剂(1)和通式(2)的(共)低聚添加剂组成的催化体系一起加入低聚溶剂中。

反应溶剂选自本身不妨碍该催化反应的溶剂。作为这种溶剂的例子，可以提及芳烃(例如甲苯、二甲苯或三甲苯)(任选地被一个或多个硝基取代，例如硝基苯)、醚(例如甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷)、脂族或芳族卤代物(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或二氯苯)。

按照本申请的方法，反应在-20℃-约150℃，优选20℃-80℃的温度下进行。反应时间为1-64小时，优选14-48小时。相对于(共)低聚添加剂，单体的量优选为2-30摩尔当量，尤其优选4-10摩尔当量。根据本发明，(共)低聚方法的产率一般高于80％；在如实施例中所说明的相对温和的条件下(40℃，几小时)，甚至可达到100％。

本发明的另一主题更特别地是如上所定义的丙交酯和乙交酯(共)低聚方法，其中使用如上所定义的催化体系，该体系中聚合催化剂(1)是带有磺酸官能团的基于苯乙烯和二乙烯基苯的大网络树脂。优选地，聚合催化剂(1)是Amberlyst或Dowex型大网络树脂，非常优选为Amberlyst型树脂。

本发明的另一主题更特别地是如上所定义的(共)低聚方法，其中使用如上所定义的催化体系，该体系的通式(2)化合物是这样的化合物：

E表示氧或硫原子；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团；

E₁₄是碳或硅原子；

R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子，或下列取代或未取代的基团之一：烷基、环烷基或芳基，其中所述取代基选自：卤素、烷基、环烷基、苯基、萘基、羧基和烷氧羰基，

更特别地，

E表示氧原子；

R¹表示氢原子；

R²表示氢原子或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团；

E’₁₄是碳原子；

R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子或取代或未取代的烷基，其中所述取代基选自烷基、羧基和烷氧羰基；

非常优选地，

E表示氧原子；

R₁表示氢原子；

R²表示氢原子或式-E₁₄(R₁₄)(R’₁₄)(R”₁₄)的基团，其中E₁₄表示碳原子，R₁₄，R’₁₄和R”₁₄独立地表示氢原子或烷基。

本发明的主题更特别地是如上所定义的丙交酯和乙交酯(共)低聚方法，其中使用(共)低聚添加剂是水或醇的催化体系。优选地，该醇是脂肪醇；非常优选地，该脂肪醇选自异丙醇、戊-1-醇和十二烷-1-醇。

因此，根据本发明，丙交酯和乙交酯的开环(共)低聚方法使得可以控制(共)低聚物的链端性质，尤其适用于获得带有酸-醇或酯-醇端的(共)低聚物，如在实验部分中所述的。反应结束后，可以通过简单的介质过滤从低聚物中分离出树脂，并且由此回收的树脂活性没有损失，可以再利用。

本发明的丙交酯和乙交酯(共)低聚方法特别适用于获得分子量为300-5000道尔顿，更特别为500-3000道尔顿的(共)低聚物。

本发明的丙交酯和乙交酯的(共)低聚方法具有许多优点，特别是：

-催化体系由容易得到且不昂贵的强酸性离子交换树脂和(共)低聚添加剂组成；

-将添加剂用作(共)低聚引发剂，使得不仅可以非常显著地改善(共)低聚进程，而且可以精确地控制链长，其几乎等于初始单体与引发剂的比；

-将添加剂用作(共)低聚引发剂，还使得可以控制所制备(共)低聚物的链端性质；

-(共)低聚可以在相对温和的温度条件下，例如40℃下进行，而单体几乎全部转化所需的反应时间不超过数小时，最长48小时；

-所得(共)低聚物的分子量分布非常窄；根据本发明所得到的(共)低聚物的多分散指数实际上为1.0-1.4；

-可以简单，快速和有效地纯化所获得的(共)低聚物，而不会改变它们的性质。通过简单过滤，定量地除去树脂；

-由此回收的树脂保持其性质，并且没有能观察到的活性损失，可以再利用。

本发明最后涉及利用如上所述的方法所获得的或能够获得的丙交酯和乙交酯低聚物或共低聚物。这种(共)低聚物具有低的分子量，为300-5000道尔顿，更优选为500-3000道尔顿。这种(共)低聚物还可以具有受控的酸-醇或酯-醇末端。

通式(1)和(2)的产品可商购或可以通过本领域技术人员已知的方法生产。

除非另外说明，本申请中所使用的所有科技术语和本发明所属领域中一般技术人员通常所理解的意思一致。类似地，所有出版物、专利申请和本申请中所提及的所有其它引用一并结合于此作为参考。

下面的实施例用来阐述上面的过程，但绝不应认为是对本发明范围的限制。

实施例1：带有酯-醇末端(D，L-丙交酯)低聚物(Mw接近1000道尔顿)的制备

将3.00g的D，L-丙交酯(0.021mol)、20mL的二氯甲烷、3.00g的Amberlyst15树脂(0.0135mol酸)和0.41mL的戊-1-醇(0.0037mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在40℃下将反应混合物搅拌45小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(1mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(15mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到2.8g呈无色粘稠液体的低聚物(83％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近分子量的低聚物组成(Mw＝1036道尔顿，Mw/Mn＝1.22)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。

实施例2：带有酸-醇末端(D，L-丙交酯)低聚物(Mw接近1000道尔顿)的制备

将23.80g的D，L-丙交酯(0.165mol)、200mL的二氯甲烷、23.73g的Amberlyst15树脂(0.111mol酸)和0.74mL的水(0.041mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在40℃下将反应混合物搅拌48小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(6mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(120mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到20.1g呈无色粘稠液体的低聚物(82％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近分子量的低聚物组成(Mw＝917道尔顿，Mw/Mn＝1.16)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酸-醇链端的性质。

实施例3：带有酯-醇末端(D，L-丙交酯)低聚物(Mw＜1000道尔顿)的制备

将3.00g的D，L-丙交酯(0.021mol)、20mL的二氯甲烷、3.12g的Amberlyst15树脂(0.014mol酸)和0.59mL的戊-1-醇(0.0054mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在40℃下将反应混合物搅拌40小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(1mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(15mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到3.2g呈无色粘稠液体的低聚物(89％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近分子量的低聚物组成(Mw＝597道尔顿，Mw/Mn＝1.3)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。

实施例4：带有酯-醇末端(D，L-丙交酯/乙交酯)80/20共低聚物(Mw＜1000道尔顿)的制备

将1.40g的D，L-丙交酯(0.0097mol)、0.30g的乙交酯(0.0026mol)、15mL的二氯甲烷、1.20g的Amberlyst15树脂(0.006mol酸)和0.23mL的戊-1-醇(0.002mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在40℃下将反应混合物搅拌40小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。对应于聚丙交酯部分(5.2ppm)和聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比使得可以认定该共聚物的组成为79％丙交酯和21％乙交酯。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(1mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(15mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到1.45g呈无色粘稠液体的低聚物(86％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近分子量的低聚物组成(Mw＝568道尔顿，Mw/Mn＝1.28)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。

实施例5：带有酯-正戊醇末端(D，L-丙交酯/乙交酯)50/50共低聚物(Mw＞1000道尔顿)的制备

将5.00g的D，L-丙交酯(0.035mol)、5.00g的乙交酯(0.043mol)、60mL的二氯甲烷、10.00g的Amberlyst15树脂(0.050mol酸)和1.83mL的戊-1-醇(0.0168mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在回流(45℃)下将反应混合物搅拌40小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。对应于聚丙交酯部分(5.20ppm)和聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比使得可以认定该共聚物的组成为49％丙交酯和51％乙交酯。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(3mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(44mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到7.50g呈无色略发白粘稠液体的低聚物(65％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近摩尔质量的低聚物组成(Mw＝1550道尔顿，Mw/Mn＝1.19)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。

实施例6：带有酯-正十二烷醇末端(D，L-丙交酯/乙交酯)50/50共低聚物(Mw＞1000道尔顿)的制备

将5.00g的D，L-丙交酯(0.035mol)、5.00g的乙交酯(0.043mol)、60mL的二氯甲烷、10.00g的Amberlyst15树脂(0.050mol酸)和3.82mL的十二烷-1-醇(0.0168mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在回流(45℃)下将反应混合物搅拌40小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。对应于聚丙交酯部分(5.20ppm)和聚乙交酯部分(4.85ppm)的信号积分比使得可以认定该共聚物的组成为53％丙交酯和47％乙交酯。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(3mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(44mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到9.50g呈无色略发白粘稠液体的低聚物(72％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近摩尔质量的低聚物组成(Mw＝1470道尔顿，Mw/Mn＝1.17)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。

实施例7：带有酯-正十二烷醇末端(D，L-丙交酯)低聚物(Mw＞1000道尔顿)的制备

将5.00g的D，L-丙交酯(0.035mol)、30mL的二氯甲烷、5.00g的Amberlyst15树脂(0.025mol酸)和1.42mL的十二烷-1-醇(0.0063mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在回流(45℃)下将反应混合物搅拌40小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(1.5mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(22mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到4.70g呈无色粘稠液体的低聚物(76％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-400000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近摩尔质量的低聚物组成(Mw＝1209道尔顿，Mw/Mn＝1.3)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。

实施例8:带有酯-正戊醇末端(D，L-丙交酯)低聚物(Mw＞2000道尔顿)的制备

将10.00g的D，L-丙交酯(0.070mol)、69mL的二氯甲烷、6.50g的Amberlyst15树脂(0.0326mol酸)和0.50mL的戊-1-醇(0.0046mol)依次引入氩气净化的、带有磁力搅拌器的Schlenk管中。在回流(45℃)下将反应混合物搅拌168小时。通过质子NMR表征低聚物；单体的转化率大于95％。将反应介质过滤，以移去树脂，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物导出到二氯甲烷(3mL)中，并在搅拌下将其倒入戊烷(44mL)中。除去上清液，并在真空干燥后，得到8.20g呈白色粉末的低聚物(79％)。按照GPC(凝胶渗透色谱)分析，用分子量为400-5000的聚苯乙烯标准物(PS)进行标定，样品由具有相近摩尔质量的低聚物组成(Mw＝2096道尔顿，Mw/Mn＝1.27)。通过质谱(电喷雾离子化，正离子模式检测，样品被溶解在乙腈与痕量的氢氧化铵中)来确定酯-醇链端的性质。