复方栀姜豉总提取物及其制剂和用途

摘要

复方栀姜豉总提取物，其主要含有5％－95％环烯醚萜甙类，1％－90％皂甙，1％－90％萜类，1％－90％黄酮类和1％－90％挥发油类；其中所述环烯醚萜甙类中含有10％－95％栀子甙，皂甙中主要含有大豆皂甙，萜类中主要含有姜油酮，黄酮类中主要含有大豆异黄酮，挥发油中主要含有姜辣素和姜烯。本发明人在继承传统中医药精华的基础上，运用现代科学技术提取该处方中的有效成分，将其开发成为现代中药产品。本发明提取物对动物中枢神经系统和消化系统，以及抗炎的影响试验发现，该药物具有明显的镇静、安神、抗惊厥、抗炎、促进消化功能等多种药理活性作用，且无明显毒副作用。

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体而言，本发明涉及复方栀姜豉总提取物及其其制剂。

背景技术

栀姜豉汤由栀子、淡豆豉、生姜组成，为《伤寒论》栀子豉汤证类基本方之一，相对于主方栀子豉汤增加了一味生姜，在处方栀子苦以泻火、寒以清热和香豉辛甘宣散、透邪而出的功用基础上增加了生姜的解表散寒、温中止呕、化痰止咳的功效，使其功能主治从栀子豉汤的透邪泄热、解郁除烦，转为清宣郁热、和胃止呕，有了镇静、解热、抗炎、降压、抗感染、抗真菌等作用。现代研究表明该处方中其主要药效成分已经成为经人们广泛的研究证实具有多种生物活性的物质，如栀子中环烯醚萜甙类药理研究显示①对肝脏的作用：利胆护肝增加酶活力和胆汁分泌，增加Y蛋白、Z蛋白含量，促进胰腺分泌②对胃肠的作用：抑制胃酸分泌，双向调节胃肠运动③对心血管的作用：降低心肌收缩力，降低血压，防止动脉粥样硬化④对中枢神经系统的作用：镇静催眠，解热镇痛⑤抗炎作用以及对病原微生物的作用。临床中常用于肝炎、冠心病、胃病出血、精神系统疾病、抗炎抗病毒等病症；淡豆豉中的皂甙、异黄酮、多肽等成分组成，药理研究显示①降脂减肥作用，对高脂血症的预防降低②抗凝血、抗血栓及抗糖尿病作用③抗氧化作用和抗病毒作用④免疫调节作用⑤抗突变和抗癌作用；生姜中姜酮、姜辣素、姜烯、姜酚等成分，药理研究显示①对肝脏的作用：利胆护肝修复损伤的肝细胞②对胃肠的作用：抗消化道溃疡，促进胃肠运动，保护粘膜细胞，止呕吐③对心血管的作用：强心降压，抑制血管收缩，降血脂，防止动脉粥样硬化④对免疫系统的作用：可提高机体非特异免疫功能，对特异性免疫功能有双向调节作用，可提高自然杀伤细胞的活性水平⑤抗炎作用⑥对中枢神经系统的作用：具有镇静、解热、镇痛及抗惊厥作用⑦抗病原微生物的作用：抑菌，杀原虫作用⑧对呼吸系统作用：解热，畅通呼吸道，止咳化痰，兴奋呼吸中枢⑨抗肿瘤作用等。临床中常用于胃肠等消化系统疾病、心血管疾病、精神系统疾病、抗炎抗病毒、抗肿瘤等病症。但现在市场上还未见到有栀姜豉的中成药。

发明内容

本发明针对上述产品领域的空白，提供一种栀姜豉总提取物及其制剂，使患者能得到及时的医治，免去熬制汤药的劳累，同时其疗效高于传统中药处方普通方法熬制的汤药。

本发明还提供该总提取物的制备方法。

复方栀姜豉总提取物，其主要含有5％-95％环烯醚萜甙类，1％-90％皂甙，1％-90％萜类，1％-90％黄酮类和1％-90％挥发油类。

所述环烯醚萜甙类中含有10％-95％栀子甙，皂甙中主要是大豆皂甙，萜类中主要是姜油酮，黄酮类中主要是大豆异黄酮，挥发油中主要是姜辣素和姜烯。

其中栀子甙含量为10％-20％，大豆异黄酮为2％-10％，姜辣素为1％-8％。

复方栀姜豉总提取物的制备方法，其特征在于栀子、淡豆豉和生姜用溶剂提取后浓缩离心，再过大孔树脂床用溶剂洗脱，浓缩干燥即可。

复方栀姜豉总提取物的制备方法，其特征在于栀子、淡豆豉和生姜置于超临界CO₂萃取仪中，采用树脂吸附法，加入溶剂萃取。

所述树脂为D-101型吸附树脂，XAD-2型吸附树脂，CHP-20P型吸附树脂、SP825型吸附树脂或HP-20型吸附树脂。

所述栀子、淡豆豉和生姜的重量分比为1份-5份∶1份-3份∶1份-5份。

所述溶剂为水、甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮中的一种或几种组合。

上述复方栀姜豉提取物可与药学上可接受的载体辅配成制剂。

所述制剂的剂型为片剂，滴丸或胶囊。

所述提取物在制备治疗精神神经类疾病如神经衰弱、焦虑症、抑郁症等，呼吸系统疾病如流感、上呼吸道感染等，消化系统疾病如急慢性胃炎、菌痢、胃溃疡、消化不良、呕吐、胆囊炎症及息肉、黄疸等，中老年常见疾病如记忆力减退、老年痴呆、更年期综合征、骨质疏松、失眠、肝炎、冠心病、高血脂、高血压、心衰、肿瘤，皮炎、脱发、痤疮、黄褐斑、皮肤粘膜细菌、真菌感染或外伤灼伤药物中的应用。

本发明人在继承传统中医药精华的基础上，运用现代科学技术提取该处方中的有效成分，如栀子中的环烯醚萜甙类，淡豆豉中的皂甙、大豆异黄酮、多肽等，生姜中挥发油、萜类等组分将其开发成为现代中药产品。

本发明方法得到的总提取物以栀子、淡豆豉、生姜为原料，以环烯醚萜甙类成分、皂甙类成分、萜类成分、黄酮类及挥发油成分为主要活性成分，其中环烯醚萜甙类成分含量可达5-95％，其中环烯醚萜甙类成分中栀子甙含量为10-95％；皂甙类成分可达1-90％，其中皂甙类成分包括大豆皂甙等；萜类成分可达1-90％，其中萜类成分包括姜油酮等；黄酮类成分可达1-90％，其中黄酮类成分包括大豆异黄酮等；挥发油类成分可达1-90％，其中包括姜辣素、姜烯等成分。

本发明提供两种得到本发明提取物的方法。方法一：栀子、淡豆豉和生姜用溶剂提取后浓缩离心，再过大孔树脂床用溶剂洗脱，浓缩干燥即可。通过大孔树脂床的吸附和溶剂洗脱，将大部分无药效的成份吸附在树脂上，同时上述活性成分由溶剂洗脱下来，使提取物中药效成分得到了纯化。方法二：将栀子、淡豆豉和生姜置于超临界CO₂萃取仪中，加入溶剂萃取。本发明所采用的提取工艺中的树脂分离纯化技术及超临界萃取技术，均是中药现代化的关键分离技术之一，其工艺和设备先进实用，富集了处方中有效成分群，可提高药效作用、药材利用率和降低生产成本，将传统中药制成符合国际标准的现代化剂型，同时也有利于对方中各药进行明确定量的分析，提高质量标准备，可使传统处方进行更进一步的临床应用研究如口服给药肠道特异性控释药物释放，在体内特定部位开始降解、释放，保证了吸收浓度，保护一些易在胃中降解而失效的药物，双重吸收水解产物等，另外每日服用量将降为1克左右，突破了中药大而粗的传统形象，易于患者接受，符合现代生活的节奏，减少患者胃肠药物吸收代谢负担。由此可以看到本发明选择了中医药优势领域，具备老处方、新工艺、新辅料、新设备的现代化标准，有效成分清楚、作用明确、无明显毒副作用，符合中医药现代化科技发展思路和中药现代化产业发展方向，具有很强的临床应用价值和开发前途。

本发明提取物对动物中枢神经系统和消化系统，以及抗炎的影响试验发现，该受试药物具有明显的镇静、安神、抗惊厥、抗炎、促进消化功能等多种药理活性作用，且无明显毒副作用，对动物正常生理指标无明显影响，其动物试验有效剂量100mg/kg左右，相当于人临床10-20mg/kg左右。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

实施例1  栀姜豉总提取物(1)的制备

将栀子、淡豆豉、生姜药材或饮片或炮制饮片粉碎(三者的比例是1.5∶1∶1.5)，过20目筛，置提取罐中加入乙醇提取，将提取液浓缩离心，过大孔树脂床后乙醇洗脱回收，干燥得提取物。

提取条件：乙醇浓度15-80％，乙醇用量3-15倍于药材量，提取时间1-3小时，提取次数1-4次.

浓缩条件：浓缩至相对密度0.9-1.3

离心条件：离心转速3000-30000rpm，离心时间15-45min

洗脱条件：洗脱液乙醇浓度10-90％，洗脱液用量3-15倍于药材量回收条件：回收相对密度1.0-1.4

实验结果：样品得率5％，栀子甙含量20％，异黄酮含量6％，姜辣素含量1％。

实施例2  栀姜豉总提取物(1)的制备

将栀子、淡豆豉、生姜药材或饮片或炮制饮片粉碎(三者的比例是4∶1∶2)，过20目筛，置提取罐中加入乙醇提取，将提取液浓缩离心，过大孔树脂床后乙醇洗脱回收，干燥得提取物。

提取条件：乙醇浓度15-80％，乙醇用量3-15倍于药材量，提取时间1-3小时，提取次数1-4次。

浓缩条件：浓缩至相对密度0.9-1.3

离心条件：离心转速3000-30000rpm，离心时间15-45min

洗脱条件：洗脱液乙醇浓度10-90％，洗脱液用量3-15倍于药材量回收条件：回收相对密度1.0-1.4

实验结果：样品得率5％，栀子甙含量60％，异黄酮含量3％，姜辣素含量2％。

实施例3栀  姜豉总提取物(2)的制备

将栀子、淡豆豉、生姜药材或饮片或炮制饮片粉碎(二者的比例是1∶2∶1)，过20目筛，置超临界CO₂萃取仪中加入乙醇萃取；

萃取条件：压力：35Mpa，温度：45℃(±3℃)；

分离条件：第一分离釜分离条件：压力：10Mpa，温度：45℃左右；

第二分离釜条件：压力：5Mpa，温度：40℃(±3℃)；

收取第二萃取釜萃取物，抽滤、离心、取油层即得总提取物(3)。

实验结果：样品得率3％，栀子甙含量14％，异黄酮含量6％，姜辣素含量5％。

实施例4  栀姜豉总提取物片剂的制备

取栀姜豉总提取物，与乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素等辅料混合加压成片，放入包衣锅加入包衣液包衣。近风温度：40℃，雾化压力：3.5Kg，片床温度：35℃、转速：4-10分钟，片剂增重：8％。结果表明：片剂外观光滑细腻，遮盖完全，崩解符合规定。

实施例5  栀姜豉总提取物滴丸的制备

取栀姜豉草提取物，与聚乙二醇等辅料加热熔融，混合比例搅拌均匀，倾入滴丸机中，80℃恒温下滴入5℃二甲基硅油等冷凝液中，滴速35滴/分钟，滴距5cm，滤出滴丸，擦净冷凝液，分装制成滴丸即得。

结果表明：滴丸圆整、工业易操作，理化指标合格。

实施例6  栀姜豉总提取物软胶囊的制备

按比例称取明胶、甘油、水等置化胶罐中，40-80℃水浴化胶，呈熔融态后，搅拌下加入二氧化钛等遮光剂，可可棕等调色剂。待混合均匀后，抽真空除气泡。将处理好的胶液与栀姜豉总提取物分别加入胶囊机胶桶与料斗中，压制。胶丸放至高燥室中干燥24小时，取合格胶丸即得。

实施例7.  栀姜豉总提取物对二甲苯致小鼠耳壳肿胀及组胺致大鼠踝关节肿胀的影响

表1、表2试验结果表明，在动物小鼠、大鼠上可观察到实施例1能明显减轻造模所致动物的病变组织肿胀程度，该结果表明受试药物有一定的抗炎作用。

               表1各药对小鼠耳壳肿胀的影响

  组别  剂量(mg/kg)  例数  致炎后  两耳重量差(mg)  对照组  -  10  19.5±2.3  阿斯匹林组  30  10  9.8±3.3**  实施例1  200  10  13.0±1.9*  实施例1  100  10  15.8±2.5*  实施例1  50  10  17.65±4.2

                  表2各药对大鼠踝关节肿胀的影响

  组别  剂量(mg/kg)  例数  致炎后1.0h  两踝肿胀差(cm)  对照组  -  10  9.7±1.3  阿斯匹林组  25  10  3.8±4.5**  实施例1  180  10  5.9±1.5*  实施例1  90  10  6.1±0.9*  实施例1  45  10  7.8±2.8

注：与对照组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例8.  栀姜豉总提取物协同戊巴比妥钠阈下及阈剂量对小鼠催眠时间的影响

表3试验结果表明，戊巴比妥钠阈剂量下栀姜豉总提取物能明显延长小鼠的睡眠时间；戊巴比妥钠阈下剂量时，栀姜豉总提取物能明显增加小鼠的入睡只数，该结果表明受试药物有一定镇静催眠作用。

              表3各药协同戊巴比妥钠对小鼠睡眠的影响

  组别  剂量  (mg/kg)  阈剂量  睡眠时间min  阈下剂量  入睡动物数  阈下剂量  入睡率％  对照组  -  28±10  2  20  实施例1  200  49±9*  7  70*  实施例1  100  44±10*  5  50*  实施例1  50  39±5  3  30

注：与对照组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例9.  栀姜豉总提取物对小鼠小肠推进作用的影响(碳末法)，

表4试验结果表明，栀姜豉总提取物能明显促进小鼠肠推进作用，表明受试药物有一定的促进胃肠消化蠕动作用。

                            表4各药对小鼠肠推进的影响

  组别  只数  只  剂量  mg/kg  碳末推进长度cm  推进百分率  ％  空白组  吗叮啉组  实施例1  实施例1  实施例1  10  10  10  10  10   20  200  100  50  21.13±3.09  23.42±2.22  23.78±4.58  27.05±3.27  25.47±1.84  68.4±10.2  84.1±9.8*  79.3±7.6*  78.5±8.6*  74.4±10.4

注：与空白组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例10.  栀姜豉总提取物对小鼠镇痛作用的影响(扭体法)

(一)实验目的

表5试验结果显示，栀姜豉总提取物能明显减少明显减少小鼠扭体次数，该结果表明受试药物可对抗冰醋酸引起的痉挛性疼痛，对动物脑神经系统有一定的镇痛作用。

                         表5各药对小鼠镇痛作用的影响

  组别  剂量  mg/kg  动物只数  只  潜伏期  分  扭体次数  空白组  -  15  5.47±1.55  30.12±10.04  曲马多组  20  15  4.15±3.48  0.92±2.31**  实施例1  200  15  5.89±2.15  20.37±8.89**  实施例1  100  15  7.25±4.01  21.22±15.37*  实施例1  50  15  5.01±3.25  18.69±12.23*

注：与空白组相比**P＜0.01，*P＜0.05。

实施例11.  栀姜豉总提取物对大鼠胃液、胃蛋白酶的影响试验

表6试验结果显示，栀姜豉总提取物可明显的提高胃蛋白酶活性的作用，表明受试药物对提高机体的消化功能有一定的促进作用。

               表6各药对大鼠胃液、胃蛋白酶的影响作用

  组别  只数  剂量  mg/kg  胃液量  ml  蛋白酶活力  单位  模型组  西米替丁  实施例1  实施例1  实施例1  9  10  10  10  10   80  300  150  75  3±2  5±1  8±2  6±3  4±2  115±21  154±34  180±64*  179±28*  146±55

注：与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。