小儿泻速停泡腾片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种小儿泻速停泡腾片及其制备方法，它是用地锦草720g、儿茶108g、乌梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g和乳糖150g、碳酸氢钠278g、枸橼酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇6000 50g、硬脂酸镁2g制成的；与现有技术相比，本发明泡腾片具有药物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、疗效确切、携带和贮存方便等优点，特别适合儿童患者服用。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种小儿泻速停泡腾片及其制备方法，属于中药的技术领域。

背景技术：

小儿腹泻是一组多病原多因素引起的疾病，发病率高，对儿童健康危害极大，是造成小儿营养不良、生长发育障碍及死亡的重要原因之一。在许多发展中国家腹泻是小儿死亡的第一位原因。在我国，由于儿童营状况及医疗条件的改善，已使小儿腹泻死亡率明显下降，但其发病率仍然较高，尤其在条件较差的地区。因此，小儿腹泻仍是我国重点防治的疾病之一。现有的小儿泻速停颗粒剂对多种腹泻均有良好的治疗效果，但随着中药研究水平的提高，不断地开发出新的剂型。泡腾片是中药剂型现代化可选择的剂型之一，具有携带和贮存方便、利于小儿服用等优点。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种小儿泻速停泡腾片及其制备方法，本发明针对现有技术，将小儿泻速停颗粒剂改为泡腾片，不仅疗效确切，而且其携带、贮存方便，特别适用于儿童患者。

本发明是这样实现的：按照重量计算，它是用地锦草720g、儿茶108g、乌梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g和乳糖150g、碳酸氢钠278g、枸橼酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇600050g、硬脂酸镁2g制成的。

小儿泻速停泡腾片的制备方法为：将乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000、硬脂酸镁分别粉碎，过80目筛，干燥备用；乌梅、炒山楂、白芍加8倍量水煎煮1小时，滤过，药渣加入地锦草，再加水煎煮两次，第一次加8倍量水煮沸1小时，第二次加8倍量水煮沸半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90～95℃相对密度为1.10～1.15，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，取上清液回收乙醇至无醇味；另取儿茶加6倍量水煎煮两次，每次煎煮半小时，合并煎液，滤过；再取茯苓、甘草加水煎煮两次，第一次加8倍量水煮沸1小时，第二次加6倍量水煮沸半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90～95℃相对密度为1.10～1.15，冷藏24-48小时，滤过，滤液与上述水煎液合并，浓缩至90～95℃相对密度为1.40～1.45的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入乳糖，混合均匀，再将碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦加入其中，混合均匀，得到混合物；取适量无水乙醇溶液，加入混合物中润湿，制软材，软材过16目筛，制粒，得湿颗粒；湿颗粒50℃鼓风干燥5小时，得干颗粒，干颗粒20目筛整粒；称取聚乙二醇6000、硬脂酸镁，加入颗粒中，混匀，压片，即得。

中医认为小儿腹泻以湿热、脾虚、伤食等原因多见，临床治疗也以调理脾胃、清除湿热为关键。本发明组方中地锦草清热利湿解毒；山楂(炒焦)健脾渗湿、和中消食；白芍、乌梅酸敛生津、养阴止泻；甘草健脾和中，调理诸药。诸药合用起到清热利湿、健脾和中、消积止泻、解痉止痛的功效。本发明制剂对不同病原所致腹泻以及中医湿热型、脾虚型腹泻具有起效快、疗程短、痊愈率高的特点，是治疗小儿腹泻的理想药物。

与现有技术相比，本发明泡腾片具有药物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、疗效确切、携带和贮存方便等优点，特别适合儿童患者服用。

实验例：制备工艺研究

(一)药材提取工艺研究

1.提取工艺研究依据

本品的提取工艺参照了小儿泻速停颗粒的制法，原制法为“以上七味，乌梅、北山楂(炒焦)、白芍加水煎煮1小时，滤过，药渣加入地锦草，再加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，取上清液回收乙醇至无醇味；另取儿茶加水煎煮二次，每次半小时，合并煎液，滤过；再取茯苓、甘草加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)，冷藏24-48小时，滤过，滤液与上述水煎液合并，浓缩至相对密度为1.40～1.45(90～95℃)的稠膏，取稠膏1份、加蔗糖2.5份、糊精2份、甜叶菊苷0.02份及乙醇适量制成颗粒，干燥，整粒即得。”

原制法中，提取工艺缺少药材煎煮提取的加水量。因此我们对这部分的提取工艺进行了细化的研究。

2.乌梅、山楂(炒焦)、白芍、地锦草四味药煎煮加水量的工艺研究

原煎煮工艺已有乌梅、山楂(炒焦)、白芍、地锦草四味药的煎煮次数和每次的煎煮时间，但缺少煎煮水量的工艺参数。为了更好的控制制剂质量，我们通过出膏率的情况并结合对得到干粉中芍药苷的含量结果，考察了乌梅、山楂(炒焦)、白芍、地锦草四味药煎煮的加水量。

试验方法：称取1/10处方量的乌梅、山楂(炒焦)、白芍、地锦草四味药三份，前三味药混合，分别加6、8、10倍量水煎煮1小时，滤过，药渣加入地锦草，再加水煎煮二次，第一次分别加6、8、10倍量水煮沸1小时，第二次分别加6、8、10倍量水煮沸半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(90～95℃)，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，取上清液回收乙醇至无醇味，浓缩，蒸干，得到干浸膏，称重，并计算干浸膏的出膏率。然后分别取干浸膏，研磨成细粉，分别精密称取0.06g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放至室温，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液作供试品溶液。按照质量标准草案中含量测定项下的方法测定供试品中芍药苷的含量。试验结果见下表。

                    表1 乌梅等四味药煎煮加水量考察结果

  试验编号 投药量g  加水量(倍) 干膏量g  收膏率％  干膏粉中芍药苷含量mg/g  1 120.1  6 18.856  15.7  8.66  2 120.3  8 21.053  17.5  10.31  3 120.6  10 21.829  18.1  10.48

试验结果表明，6倍量水的干浸膏收率比8倍、10倍量水分别小1.8％、2.0％，芍药苷含量分别低1.65mg/g、1.82mg/g；而8倍量水的干浸膏收率比10倍量水仅少0.6％，芍药苷含量低0.17mg/g。综合考虑能耗、出膏率等因素，选择8倍量水煎煮较适宜。

称取处方量的乌梅、山楂(炒焦)、白芍、地锦草四味药，按以上工艺加水提取，干燥，得干浸膏。结果见下表。

                表2  重复验证试验结果

  试验号  1  2  3  取药量(g)  1200.1  1201.3  1200.6  干膏量(g)  211.2  211.4  208.9  出膏率(％)  17.6  17.6  17.4

结论：按以上确定的工艺生产，重现性良好。

3.儿茶加水量的工艺研究

原煎煮工艺已有儿茶的煎煮次数和每次的煎煮时间，但缺少煎煮加水量的工艺参数。我们主要以干浸膏的收率为筛选指标，考察水煎工艺煎煮用水量。试验过程：按处方比例称取1/10处方量的药材三份，分别加4、6、8倍量水煎煮二次，每次半小时，合并煎液，滤过，滤液蒸干，得到干浸膏，称重，并计算干浸膏的出膏率。试验结果见下表。

              表3  提取工艺考察试验结果

  试验编号 投药量g  加水量(倍) 干膏量g  收膏率％

 1  10.8 4  1.966  18.2 2  10.8 6  2.430  22.5 3  10.8 8  2.516  23.3

4倍量水的浸膏收率比6倍、8倍量水分别小4.3％、5.1％；而6倍量水比8倍量水在这两个指标上分别少0.8％。以上数据表明，6倍和8倍加水量进行提取效果明显优于4倍量水；而6倍和8倍加水量提取时，效果差别不大，综合考虑实际生产中的提取效果、能耗等因素，选择6倍加水量提取较合理。

按处方比例称取处方量的药材，按以上工艺提取，干燥，得干浸膏。结果见下表。

                    表4  重复验证试验结果

 试验号  1  2  3 取药量(g)  108.2  108.6  108.1 干浸膏量(g)  24.6  24.9  24.3 出膏率(％)  22.7  22.9  22.5

结论：按以上确定的工艺生产，重现性良好。

4.茯苓、甘草加水量的工艺研究

原煎煮工艺已有茯苓、甘草加水煎煮的次数和每次的时间，但缺少煎煮加水量的工艺参数。我们主要以干浸膏的收率并结合乙醇浸出物的量为筛选指标，考察水煎工艺煎煮用水量。试验过程：按1/10处方比例称取处方量的药材三份，分别加4、6、8倍量水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液蒸干，得到干浸膏，称重，并计算干浸膏的出膏率；然后分别取浸膏粉研磨成细粉，精密称取约3g，加乙醇100ml，浸泡1小时，再回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，得到乙醇浸出物。按照《中国药典》2000年版一部附录XA浸出物测定法，测定浸膏和乙醇浸出物重量。测定结果见下表。

                    表5  提取工艺考察试验结果

试验组号加水量(倍)               干浸膏                     乙醇浸出物  投药量(g)  重量(g)收率％)  称样量(g)  重量(g)  收率(％)  干浸膏中浸出物总重(g)  1  4  108.4  18.536 17.1  3.026  1.060  35.03  6.493  2  6  108.2  24.345 22.5  3.075  1.204  39.15  9.531  3  8  108.1  24.971 23.1  3.027  1.198  39.58  9.884

数据表明，第三组与第二组所得干浸膏收率和乙醇浸出物的收率无明显差别，而第一组所得浸膏收率和乙醇浸出物的收率均比后两组明显减低。综合考虑能耗、时间和出膏率等因素，选择第二组的加水量6倍量即可。

按处方比例称取处方量的药材，按以上工艺提取，干燥，得干浸膏。结果见下表。

                    表6  重复验证试验结果

 试验号  1  2  3 取药量(g)  1080.3  1080.6  1080.1 干浸膏量(g)  245.2  247.5  240.9 出膏率(％)  22.7  22.9  22.3

结论：按以上确定的工艺生产，重现性良好。

5.醇沉

按照原工艺，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置48小时。

6.浓缩

按照原工艺，水提后的滤液浓缩至相对密度为1.10~1.15(90~95℃)；三部分溶液合并后浓缩至相对密度为1.40~1.45(90~95℃)。浓缩条件：先采用常压浓缩，再采用真空浓缩，条件为真空度0.06Kpa，温度70-80℃。

7.干燥

采用减压干燥，条件为真空度-0.1Kpa，温度60~70℃。

8.操作注意

因为本品所用地锦草，儿茶含鞣质类化合物量较大，因此加工时应使用不锈钢网或铜网。

(二)制剂成型处方和工艺的研究

1.制剂成型处方的选择

本发明开发剂型为泡腾片，我们对加入辅料的种类、用量以及成型工艺作了相应的研究。以制粒和压片过程的难易程度、泡腾效果为主要考察指标进行筛选。试验过程：按1/2处方量称取药材，按确定的提取工艺制得药材提取的干膏粉投料，分别设计处方，以制粒和压片过程的难易程度、泡腾效果为主要考察指标对各处方进行筛选。试验处方见下表。

               表7  试验筛选处方组成

  原、辅料名称  100片用量(g)  处方1  处方2  处方3  处方4  药材提取物干膏粉  25.0g  25.0g  25.0g  25.0g  乳糖  30.0g  25.0g  25.0g  15.0g

  碳酸氢钠  17.7g  20.0g  22.3g  27.8g  枸橼酸  22.3g  20.0g  17.7g  22.2g  阿司帕坦  5.0g  5.0g  5.0g  5.0g  聚乙二醇6000  /  5.0g  5.0g  5.0g  硬脂酸镁  1.0g  /  0.2g  0.2g  无水乙醇  适量  适量  适量  适量

在制剂成型处方中，乳糖为稀释剂，碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾剂，阿司帕坦为矫味剂，聚乙二醇6000和硬脂酸镁为润滑剂，无水乙醇为润湿剂。将上述主、辅料过80目筛，充分干燥，备用，取药材提取物、填充剂、泡腾剂、矫味剂混匀，加入无水乙醇搅拌制软材，软材过16目筛制粒，50℃干燥，干颗粒20目筛整粒，加入润滑剂混匀，压片(温度20℃以下，相对湿度30％以下)。试验结果见下表。

                   表8  处方筛选试验结果(一)

  处方  制粒过程  压片过程  1  软材易得，过筛、制粒较易  颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑  2  软材易得，过筛、制粒较易  颗粒可压性好，略有粘冲，  3  软材易得，过筛、制粒较易  颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑  4  软材易得，过筛、制粒较易  颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑

                  表9  处方筛选试验结果(二)

  处方  崩解现象  崩解时限(分钟)  1  产生气泡，泡腾停止后，溶液基本澄清，表面漂浮白色粉末较多  10～13  2  产生气泡，泡腾停止后，溶液基本澄清，表面无白色粉末漂浮  7～10  3  产生气泡，泡腾停止后，溶液基本澄清，表面略有白色粉末漂浮  6～8  4  气泡量较大，泡腾停止后，溶液基本澄清，表面略有白色粉末漂浮  3～4

试验结果分析：

(1)本品主要成分为中药提取物，具有一定的吸湿性，本品开发剂型为泡腾片，本剂型对压片前水分要求较高，处方中提取物的比例不宜过大。我们根据提取物干膏粉的收率和原剂型中的制成量计算，将原颗粒服用的2g剂量制成泡腾片1片，片重为1g片，从而降低提取物干膏粉在处方中的比例，降低颗粒的吸湿性，改善泡腾效果。

(2)处方1、处方2和处方3泡腾剂用量为处方总量的40％，其中酸、碱比例在各处方中有不同调整，以此考察酸、碱比例对泡腾效果的影响。试验结果表明，采用酸、碱比例为0.8∶1时，片剂的泡腾效果最佳。

(3)处方1采用硬脂酸镁作为润滑剂，在压片时起到较好的润滑效果，但硬脂酸镁在水中无法溶解，飘浮于液面，影响溶液的外观；处方2采用聚乙二醇6000作为润滑剂，润滑效果差于硬脂酸镁，略有粘冲现象发生；处方3同时使用聚乙二醇6000和硬脂酸镁作为润滑剂，使硬脂酸镁在处方中的比例有较大的降低，在获得较好润滑效果的同时，可明显改善处方1形成的溶液外观。

(4)处方1～处方3的崩解时限未能达到泡腾片剂的要求，因此在处方4中将泡腾剂的比例相应提高，试验结果表明，随着泡腾剂用量的增加，处方的崩解时限也相应降低，处方4采用的泡腾剂用量制得的样品，崩解时限测定符合药典中的要求，因此确定处方4为本品的最终处方。

2.制剂成型工艺的选择

本品剂型对水分要求较高，因为颗粒中的水分会使泡腾剂之间发生作用而失效，影响泡腾效果。另外，在压片过程中，环境的相对湿度过高也会影响成型过程，因此在本品的制备过程中应严格控制水分，并且对环境的温度和湿度也应严格控制，常规泡腾片的生产过程环境温度应控制在20℃以下，环境湿度应控制在30％以下。

在成型工艺方面，我们采用酸碱混合后，以无水乙醇制粒的方法制备样品。此法操作较为简便，产品泡腾效果均一，且设备占用较少，劳动生产率较高，此法较为适宜。

(三)放大产品工艺技术参数及结果

以确定的生产工艺和成型处方进行10倍处方量的三批中试产品研究，相关技术参数及结果见下表。

        表10  三批中试生产技术参数及结果

  批号  04081101  04081302  04081503  药材投料量(kg)  23.880  23.882  23.881  干膏重(kg)  2.492  2.513  2.527  干膏收率(％)  10.4  10.5  10.6  乳糖用量(kg)  1.508  1.487  1.473

  碳酸氢钠用量(kg)  2.78  2.78  2.78  枸橼酸用量(kg)  2.22  2.22  2.22  阿司帕坦用量(kg)  0.5  0.5  0.5  聚乙二醇6000用量(kg)  0.5  0.5  0.5  硬脂酸镁用量(kg)  0.02  0.02  0.02  无水乙醇用量(L)  0.3  0.3  0.3  压片用干燥颗粒量(kg)  9.617  9.588  9.604  成品片数(片，1.0g/片)  9437  9397  9426  成品率(％)  94.37  93.97  94.27

由试验结果可知，按照确定的工艺条件进行制备的三批中试样品，各项指标基本一致，有较好的重现性，因此工艺可行。

具体实施方式：

本发明的实施例：地锦草720g、儿茶108g、乌梅120g、炒山楂180g、茯苓360g、白芍180g、甘草720g、乳糖150g、碳酸氢钠278g、枸橼酸222g、阿司帕坦50g、聚乙二醇600050g、硬脂酸镁2g

将乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000、硬脂酸镁分别粉碎，过80目筛，干燥备用；乌梅、炒山楂、白芍加8倍量水煎煮1小时，滤过，药渣加入地锦草，再加水煎煮两次，第一次加8倍量水煮沸1小时，第二次加8倍量水煮沸半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90～95℃相对密度为1.10～1.15，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，取上清液回收乙醇至无醇味；另取儿茶加6倍量水煎煮两次，每次煎煮半小时，合并煎液，滤过；再取茯苓、甘草加水煎煮两次，第一次加8倍量水煮沸1小时，第二次加6倍量水煮沸半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90～95℃相对密度为1.10～1.15，冷藏24-48小时，滤过，滤液与上述水煎液合并，浓缩至90～95℃相对密度为1.40～1.45的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入乳糖，混合均匀，再将碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦加入其中，混合均匀，得到混合物；取适量无水乙醇溶液，加入混合物中润湿，制软材，软材过16目筛，制粒，得湿颗粒；湿颗粒50℃鼓风干燥5小时，得干颗粒，干颗粒20目筛整粒；称取聚乙二醇6000、硬脂酸镁，加入颗粒中，混匀，压片，制成1000片，即得。