血液凝固促进剂和血液收集管

摘要

本发明提供一种能够发挥极好的血液凝固促进能力和极好的血块脱离能力的血液凝固促进剂，和一种容纳该血液凝固促进剂的血液收集管。本发明提供一种血液凝固促进剂，其包括几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；部分皂化的聚乙烯醇；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：吸附性无机物质和能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；聚乙烯吡咯烷酮；和优选水溶性硅油，和提供一种血液收集管，其中血液凝固促进剂被容纳在具有底部的管状容器中。

说明书

发明领域

本发明涉及血液凝固促进剂和血液收集管，更具体地，涉及一种具有极好的血液凝固促进能力和血块脱离能力的血液凝固促进剂，和一种容纳该血液凝固促进剂的血液收集管。

背景技术

在通常的血清检查中，使收集到血液收集管中的血液凝固，然后离心以分离预期的血液成分。

该血液收集管理想地具有使收集的血液在短时间内凝固的血液凝固促进能力，和防止凝固的血液以血块形式与血液收集管的内壁粘附同时使粘附的血块脱离的血块脱离能力。作为这种血液收集管，已经报道了内壁以各种方式被加工的血液收集管。

例如，日本已审专利公开HEI-5-10095公开了一种血液收集管，其中由特殊材料制成的容器的内壁被涂覆以血液凝固促进剂，该血液凝固促进剂包含水不溶性的硅油，聚乙烯吡咯烷酮和吸附性的无机物质。

日本未审专利公开HEI 5-103772公开了一种血液收集管，其中由特殊材料制成的容器的内壁通过水溶性的硅油涂覆以血液凝固促进剂。

这些报道了如上所述用凝固促进剂涂覆血液收集管的内壁，使收集的血液能够在短时间内凝固并防止血块与该管的内壁粘附。

然而，在该血液收集管中，需要涂覆高浓度的硅油以便防止血块与管的内壁粘附。更具体地，涂覆到血液收集管内壁上的硅油的浓度高达5.0×10^-6至1.0×10^-5g/cm²。这导致高浓度硅油的存在可能不利地影响试验值的问题。

另一问题是当这些血液收集管具有塞子构件时，当收集到血液收集管中的血液凝固时血块与塞子构件粘附。

发明内容

考虑到伴随常规技术的上述问题，本发明的一个目的是提供一种能够发挥极好的血液凝固促进能力和极好的血块脱离能力的血液凝固促进剂，和一种容纳该血液凝固促进剂的血液收集管。

按照本发明的血液凝固促进剂包括几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮。

在按照本发明的血液凝固促进剂的一个特定方面，相对于几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮的总共100重量份，其另外包括3×10^-3至7重量份水溶性的硅油。

优选地，按照本发明的血液凝固促进剂还包括部分皂化的聚乙烯醇。

在按照本发明的血液凝固促进剂的一个特定方面，相对于几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；部分皂化的聚乙烯醇；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮的总共100重量份，其另外包括3×10^-3至7重量份水溶性的硅油。

按照本发明的血液收集管，其特征在于按照本发明构成的血液凝固促进剂被容纳在容器中。

现在将详述本发明。

按照本发明的血液凝固促进剂基本上由下列各项组成：几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮。

用于本发明的血液凝固促进剂中的几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物用作防止血块粘附成分。

几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物的实例包括各种衍生于已知聚氧化烯的化合物，如聚氧化烯的丁醇衍生物和聚氧化烯的甘油衍生物。

几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物优选在水和血液中几乎不溶，更优选在水和血液中不溶。

由于几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物用作防止血块粘附成分，因此可以在凝固后防止血块与容器内壁粘附和理想地在离心分离过程中将血块与血清分离而不限制血块的移动。

本发明的血液凝固促进剂优选包括部分皂化的聚乙烯醇。部分皂化的聚乙烯醇被用作血块脱离成分。

作为部分皂化的聚乙烯醇，可以使用已知的化合物，例如通过用氢氧化钠皂化聚乙酸乙烯酯获得的化合物。

部分皂化的聚乙烯醇的皂化程度优选为75-98摩尔％，更优选85-95摩尔％。

如果部分皂化的聚乙烯醇的皂化程度小于75摩尔％，部分皂化的聚乙烯醇可能不利地影响试验值，因为血液中的溶解度和表面作用影响增大。

在另一方面，如果部分皂化的聚乙烯醇的皂化程度大于98摩尔％，血块脱离能力可能变得难以充分发挥。

部分皂化的聚乙烯醇的聚合度优选为300-3,500，更优选为500-2,500。

如果部分皂化的聚乙烯醇的聚合度小于300，溶解度太高，这可能损害血块脱离能力。如果聚合度超过3,500，粘度太高而难以实现对容器内壁的均匀涂覆。

用于本发明血液凝固促进剂的吸附性无机物质是用作血液凝固成分。

吸附性无机物质优选在水中不溶。吸附性无机物质的水不溶性可以将对试验结果的影响最小化。

吸附性无机物质优选是粉末形式。通过使用粉末形式的吸附性无机物质，吸附性无机物质的比表面积增大，导致本发明的血液凝固促进剂可以在更短时间内凝固血液。

吸附性无机物质的比表面积优选为10-1000m²/g，更优选为50-500m²/g。

吸附性无机物质的平均粒径优选小于或等于50μm，更优选小于或等于10μm。如果吸附性无机物质的平均粒径大于50μm，短时间内的血液凝固可能变得难以实现。

这种吸附性无机物质的实例包括二氧化硅，玻璃，高岭土，硅藻土和膨润土。

这些吸附性无机物质可以单独或者两种或多种组合使用。

在这些吸附性无机物质中，优选使用二氧化硅。二氧化硅优选为粉末形式，更优选为含有20重量％或以上的无定形成分的多孔形式。

该二氧化硅优选为疏水性的。疏水性二氧化硅的使用使得可以防止由于在血液中降低的溶解度导致的溶血作用，并且由于改良的在血液中的分散性而允许血液在短时间内凝固。

优选地，吸附性无机物质在血液中具有高的分散性。血液中的高分散性允许血液在更短时间内凝固。

如果上述吸附性无机物质的量太少，血液凝固所需时间可能增加，或者凝固可能变得不充分，而如果该量太大，可能不利地影响试验值。因此，该量优选为每1mL血液1×10^-6至1×10^-3g，更优选1×10^-5至1×10^-4g。

水解酶(b)是蛋白酶，并且使用能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的那些。

水解酶的实例包括丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶，凝血酶，响尾蛇类凝血酶丝氨酸蛋白酶；巯基蛋白酶如组织蛋白酶B和无花果蛋白酶；金属蛋白酶如激肽酶I，特别优选使用丝氨酸蛋白酶。如果水解酶的量小，血液凝固所需的时间可能增加或者凝固可能不充分。相反，如果该量大，可能不利地影响试验值。因此，水解酶的用量优选为每1mL血液0.1-100U(单位)，更优选0.5-50U(单位)。

本发明的血液凝固促进剂可以另外包括氨基酸。在本发明中该氨基酸被用作上述水解酶的稳定剂，例如优选使用甘氨酸，β-丙氨酸，L-丝氨酸，L-色氨酸等。如果该氨基酸的量小，保持水解酶的稳定性的效果可能不充分，而如果该量大，可能不利地影响试验值。因此，该氨基酸的量优选为每1U水解酶0.01-10mg，更优选0.05-5mg。

本发明的血液凝固促进剂可另外包括胺盐和/或具有季氮的有机化合物。胺盐和/或具有季氮的有机化合物起粘附、中和和钝化肝素的肝素中和剂的作用。

构成该胺盐的胺可以是任何伯胺，仲胺和叔胺，构成胺盐的酸可以是无机酸和有机酸。无机酸的实例包括卤化的氢酸如盐酸，硫酸和亚硫酸，有机酸的实例包括甲酸和乙酸。胺盐的有机基团通常为烷基，然而，它可以是含有杂元素的烃基如亚氨基和醚基。胺盐可以是分子内盐。优选的胺盐的具体实例包括十六烷基二甲胺盐酸盐和十四烷基(氨基乙基)甘氨酸。

作为具有季氮的有机化合物，可以例举的是四烷基铵，然而，也可以列举具有芳基而不是烷基的化合物，或具有含有杂元素的烃基如亚氨基或醚基的化合物。具有季氮的有机化合物的优选实例包括氯化十二烷基三甲铵，然而，还可以使用有机聚合物如具有季氮的聚阳离子。如果该有机化合物的量太少，含有肝素的血液可能不能凝固，因为肝素没有被中和，但是如果该量太大，可能会不利地影响试验值。因此，该量优选为每1mL血液0.005-10mg且更优选0.01-5mg。

本发明的血液凝固促进剂可以另外包括antifibrirolytic agent和/或抗纤溶酶剂。因此，将抑制在血液凝固反应过程中对抗产生的纤溶酶的降解血纤蛋白作用。这又促进血液的凝固，保持在凝固过程中凝固条件稳定。

作为antifibrirolytic agent和/或抗纤溶酶剂，可以单独或组合使用例如抑酶肽，大豆胰蛋白酶抑制剂，e-氨基己酸，对-氨甲基苯甲酸，氨甲基环己烷碳酸等。这些是以将不影响使用可获血清的临床试验的量而包含在血液凝固促进剂中。例如，优选以每1mL血液约100-600KIU(单位)的比率包括抑酶肽；以每1mL血液约500-4,000FU(单位)的比率包括大豆胰蛋白酶抑制剂；以每1mL血液约1×10^-8至1×10^-2g的比率分别包括e-氨基己酸，对-氨甲基苯甲酸和氨甲基环己烷碳酸。

在本发明血液凝固促进剂中使用的聚乙烯吡咯烷酮被用作分散以上(a)吸附性无机物质或(b)水解酶的分散剂。

作为这种聚乙烯吡咯烷酮，可以例举N-乙烯基吡咯烷酮等。

聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量优选为10,000-600,000，更优选30,000-500,000。

如果聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量小于10,000，可能发生溶血。如果重均分子量大于600,000，吸附性无机物质等在血液中的分散性降低，这可使血液难以在短时间内凝固。

优选地，聚乙烯吡咯烷酮在构成本发明血液凝固促进剂的化合物中，特别是在水溶性硅油中具有高溶解度。

这种在构成血液凝固促进剂的化合物中的高溶解度使得本发明的血液凝固促进剂即使当与溶剂如水混合时能够在稳定条件下存在，同时防止这些化合物与吸附性无机物质的表面粘附以阻止血液凝固。

相对于100重量份几乎水不溶性聚氧化烯衍生物，构成本发明的血液凝固促进剂的每种化合物的掺合量优选如下：1至2×10⁴重量份部分皂化的聚乙烯醇；4×10²至5×10⁴重量份至少一种选自由下列各项组成的组的物质：吸附性无机物质和能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；和2×10²至4×10⁴重量份聚乙烯吡咯烷酮。当不掺合部分皂化的聚乙烯醇时，优选掺合上述量的除了部分皂化的聚乙烯醇以外的化合物。

在上述掺合量中，更优选相对于100重量份几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物，部分皂化的聚乙烯醇的掺合量为10至2×10³重量份。

更优选地，相对于100重量份几乎水不溶性聚氧化烯衍生物，至少一种选自由吸附性无机物质和能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶组成的组的物质的掺合量优选为7×10²至5×10³重量份，聚乙烯吡咯烷酮的掺合量更优选为5×10²至4×10³重量份。

本发明的血液凝固促进剂可以加入少量的水溶性硅油作为防止血块粘附成分。

通过使用水溶性硅油，对具有塞子构件的血液收集管的管内壁以及对该塞子构件发挥更卓越的血块脱离能力。

作为水溶性硅油，可以无限制地使用任何硅油，只要它是高度亲水性的，可以例举通过引入极性基团被改性为亲水性的硅油。

这种极性基团的实例包括羟基，氨基，羧基，环氧基和醚基。

改性前的硅油的实例包括脂族硅油如聚二甲基硅氧烷和methylhydrodienepolysiloxane，和芳族硅油如甲基苯酚聚硅氧烷。

在这些水溶性硅油中，优选使用醚基改性的聚二甲基硅氧烷。

这些水溶性硅油可以单独或两种或多种组合使用。

当本发明的血液凝固促进剂包括水溶性硅油时，相对于几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮的总共100重量份，水溶性硅油的掺合量优选为3×10^-3至7重量份，更优选为3×10^-2至5重量份。

当掺合上述部分皂化的聚乙烯醇时，相对于几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；部分皂化的聚乙烯醇；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮的总共100重量份，水溶性硅油优选为3×10^-3至7重量份，更优选为3×10^-2至5重量份。

如果水溶性硅油的掺合量大于7重量份，试验值可能受影响。如果掺合量小于3×10^-3重量份，它可能变得难以发挥充分的针对血液收集管的塞子构件的血块脱离能力。

根据需要，本发明的血液收集管可以容纳血清分离剂。

当将血液与本发明的血液凝固促进剂接触时，促进血液凝固。

将血液与血液凝固促进剂接触的方法的实例包括但不限于，(1)将收集的血液加入具有底部的管状容器、如预先容纳本发明的血液凝固促进剂的血液收集管的方法；和(2)将本发明的血液凝固促进剂加入具有底部的管状容器、如容纳收集血液的血液收集管的方法。

在这些方法中，优选使用(1)的方法。预先容纳血液凝固促进剂的血液收集管是本发明的一个方面。图1是显示按照本发明的血液收集管的一个实例的前剖视图。按照本发明的血液凝固促进剂2被容纳在具有底部的管状血液收集管1中。血液收集管1可以是容纳血液凝固促进剂2的真空血液收集管。

它可以是具有塞子构件的血液收集管。当血液收集管具有塞子构件时，优选也将血液凝固促进剂涂覆在塞子构件上。

血液收集管的材料的实例包括但不限于，树脂如聚对苯二甲酸乙二酯，金属和玻璃。

作为将血液凝固促进剂容纳在血液收集管中的方法，可以无限制地使用任何方法，可以例举一种方法：其中通过将本发明的血液凝固促进剂分散在溶剂如水中获得的溶液被涂覆在血液收集管的内壁上，然后通过干燥去除溶剂。

作为将血液凝固促进剂涂覆在血液收集管的内壁上的方法，可以例举喷雾法，浸渍法等。

在本发明的血液凝固促进剂已经被涂覆在血液收集管的内壁上以后，基于内壁的面积，几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物在血液凝固促进剂中的量优选为1×10^-9至1×10^-5g/cm²，更优选1×10^-8至1×10^-6g/cm²。如果几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物的量小于1×10^-9/cm²，可能变得难以发挥充分的对管内壁的血块脱离能力。如果几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物的量大于1×10^-5g/cm²，可能不利地影响试验值。

在本发明的血液凝固促进剂已经被涂覆在血液收集管的内壁上以后，基于内壁的面积，部分皂化的聚乙烯醇在血液凝固促进剂中的量优选为1×10^-9至1×10^-5g/cm²，更优选1×10^-8至1×10^-6g/cm²。如果部分皂化的聚乙烯醇的量小于1×10^-9g/cm²，可能变得难以发挥充分的对管内壁的血块脱离能力。如果部分皂化的聚乙烯醇的量大于1×10^-5g/cm²，吸附性无机物质的分散性降低，在有些情形中使得血液难以在短时间内凝固。

在本发明的血液凝固促进剂已经被涂覆在血液收集管的内壁上以后，基于内壁的面积，聚乙烯吡咯烷酮在血液凝固促进剂中的量优选为1×10^-7至1×10^-4g/cm²，更优选1×10^-6至1×10^-5g/cm²。如果聚乙烯吡咯烷酮的量小于1×10^-7g/cm²，吸附性无机物质的表面被防止血块粘附成分覆盖，与血液的直接接触变得难以发生。这可能使得血液难以在短时间内凝固。如果聚乙烯吡咯烷酮的量大于1×10^-4g/cm²，吸附性无机物质的分散性降低，在有些情形中使得血液难以在短时间内凝固。

在本发明的血液凝固促进剂已经被涂覆在血液收集管的内壁上以后，基于内壁的面积，在血液凝固促进剂中的水溶性硅油的量优选为1×10^-10至1×10^-6g/cm²，更优选1×10^-9至5×10^-7g/cm²。如果水溶性硅油的量小于1×10^-10g/cm²，当血液收集管具有塞子构件如橡皮塞时，可能变得难以发挥充分的针对塞子构件的血块脱离能力。此外，当硅油的量大于1×10^-6g/cm²时，可能不利地影响试验值。

作为使用本发明的血液收集管将血液凝固的方法，可以例举其中在将血液收集在本发明的血液收集管中及将其密封以后将血液收集管放置在室温下以允许血液凝固的方法，和其中在收集血液后通过加入添加剂如血清分离剂使得血液凝固的方法。

优选地，本发明的血液收集管在血液凝固后能够进行离心分离。这使得可以容易地分离凝固的血液。

附图简述

图1是显示依照本发明的血液收集管的一个实例的前剖视图。

实施本发明的最佳方式

通过实施例将更具体地解释本发明，然而，本发明不限于这些实施例。

在下列实施例和比较例中，使用下列化合物作为血液凝固促进剂的掺合成分。

^·几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物

聚丙二醇的甘油衍生物

(“ADEKA CARPOL G4000”，ASAHI DENKACO.，LTD.的产品)

^·部分皂化的聚乙烯醇

(皂化程度：87-89摩尔％，聚合度：1,000)

^·聚乙烯吡咯烷酮

(重均分子量：45,000)

^·吸附性无机物质

微粉二氧化硅

^·水解酶

凝血酶

(THROMBIN MOCHIDA，MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO.，LTD.的产品)

^·水溶性的硅油

醚基改性的聚二甲基硅氧烷

(“SF 8410油”，Dow Coming Toray Silicone Co.，Ltd的产品)

^·溶剂

离子交换水

实施例1-12，比较例1-3

(血液凝固促进剂的制备)

通过将各种化合物混合在作为溶剂的离子交换水中以提供如表1和表2所示组合物，制备血液凝固促进剂。

(血液收集管的制备)

将在各个实施例和比较例中制备的血液凝固促进剂各20mL均匀涂覆在10mL血液收集管的内壁上，该血液收集管意欲用于分离血清且通过喷雾法由聚对苯二甲酸乙二酯制成，接着风干以制备血液收集管。

使用各个血液收集管作为试验血液收集管进行下列评估。

(血液凝固时间的测量)

对于在实施例1-12和比较例1-3中制备的试验血液收集管，在每个试验血液收集管中收集3mL人新鲜血液，其后用Parafilm(注册商标)密封管，通过倒转5次混合样品，放在25℃下。测量从血液收集结束到实现血液完全凝固所需的时间(单位：分钟)。当即使试验血液收集管倾斜，血液的上表面不再移动，和即使将管保持倒置时血液不再流出时确定完全凝固。还对以下情形进行评估，其中除了通过倒转混合仅进行一次以外进行上述操作。对于在实施例13-24中制备的试验血液收集管，首先抽空试验血液收集管，调整内压以便提供3mL的血液收集量，然后用丁基橡胶塞严密密封管。在该试验血液收集管中，收集3mL人新鲜血液，然后通过倒转5次混合，放置在25℃下。然后测量从血液收集结束到实现血液完全凝固所需的时间(单位：分钟)。当即使试验血液收集管倾斜，血液的上表面不再移动，和即使将管保持倒置时血液不再流出时确定完全凝固。还对以下情形进行评估，其中除了通过倒转混合仅进行一次以外进行上述操作。

(溶血作用和血块的观察)

将已经进行血液凝固测量的每个试验血液收集管放置在离心分离器中，在3000rpm下离心5分钟。用眼检查在离心后血清中是否发生溶血作用。用眼检查在离心后血块是否吸附在试验血液收集管的内壁上和橡皮塞上。

当观察到血块的粘附或溶血时，评估为“是”，当未观察到时，评估为“否”。

(铁蛋白的测量)

对于在血液凝固时间测量中已经通过倒转5次进行混合的试验血液收集管，将3mL含有已知浓度的铁蛋白(56ng/mL)的血清加入离心后的试验血液收集管，并充分混合。然后加入铁蛋白测量试剂(DENKA SEIKEN Co.，Ltd.制备的“FER-Latex X2”)，通过自动分析仪(HITACHI，LTD.制造的“7170S”)测定铁蛋白的浓度(单位：ng/mL)。

测量结果如表1，表2和表3所示。

表1

单位    实施例  比  较  例  对  照  血  清  1  2  3  4  5  6  1  组  合  物  几乎水不溶  性聚氧化烯    衍生物重量％    0.3  0.4  0.6  0.3  0.4  0.6  2.0  -  聚乙烯吡咯    烷酮重量％  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  -  -  吸附性无机    物质重量％  2.0  2.0  2.0  2.0  -  -  2.0  -  水解酶IU/mL  -  -  -  1.0  10.0  45.0  -  -  离子交换水重量％  96.7  96.6  96.4  96.7  98.6  98.4  97.7  -评估结果5次倒转血液凝固时间(分钟)  15  17  30  4  2  0.5  50  -在内壁上的血块粘附  否  否  否  否  否  否  否  -溶血作用  否  否  否  否  否  否  否  -1次倒转血液凝固时间(分钟)  16  18  32  5  3  1  63  -在内壁上的血块粘附  否  否  否  否  否  否  否  -溶血作用  否  否  否  否  否  否  否  -铁蛋白测量(ng/mL)  ①  56  55  55  56  56  56  56  56  ②  56  55  56  56  56  55  56  56

表2

  单位  实施例  比较例  对  照  血  清  7  8  9  10  11  12  2  3 -  组    合  物    几乎水不  溶性聚氧    化烯衍生  物  重量  ％        0.1  0.2  0.1  0.1  0.2  0.1  2.0  - -  部分皂化  的聚乙烯  醇  重量  ％    0.1  0.1  -  0.1  0.1  -  -  1.0 -  聚乙烯吡  咯烷酮  重量  ％  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0  1.0 -  吸附性无  机物质  重量  ％  2.0  2.0  2.0  2.0  -  -  2.0  2.0 -  水解酶  IU/mL  -  -  -  1.0  10.0  45.0  -  - -  离子交换  水  重量  ％  96.8  96.7  96.9  96.8  98.7  98.9  95.0  96.0 -  评  估  结  果     5次倒 转   血液凝固  时间(分  钟)  15  17  15  4  2  0.5  31  31 -  在内壁上  的血块粘  附  否  否  否  否  否  否  否  是 -  溶血作用  否  否  否  否  否  否  否  是 - 1次倒 转   血液凝固  时间(分  钟)  17  19  16  5  2  1  33  34  -  在内壁上  的血块粘  附  否  否  否  否  否  否  否  是  -  溶血作用  否  否  否  否  否  否  否  是  - 铁蛋白测  量(ng/mL)  ①  56  55  55  56  56  55  36  55  56  ②  56  55  56  55  56  55  35  55  56

表3

  单位  实施例  对照  血清  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  组合  物    几乎水不溶  性聚氧化烯  衍生物  重量  ％    0.1  0.3  0.2  0.2  0.2  0.2  0.1  0.3  0.2  0.1  0.2  0.2  -  水溶性硅油  重量  ％  0.05  0.05  0.01  0.05  0.05  0.05  0.05  0.05  0.01  -  0.2  0.001  -  部分皂化的  聚乙烯醇  重量  ％  0.3  0.3  0.1  0.1  0.05  0.5  0.3  0.3  0.1  0.1  0.1  0.1  -  聚乙烯吡咯  烷酮  重量  ％  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  -  吸附性无机  物质  重量  ％  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  -  -  2.5  2.5  2.5  -  水解酶  IU/mL  -  -  -  -  -  -  1.0  10.0  45.0  -  -  -  -  离子交换水  重量  ％  95.1  94.9  95.2  95.2  95.3  94.8  95.1  97.4  97.7  95.3  95.0  95.2  -  评估  结果  5次  倒转  血液凝固时  间(分钟)  15  17  16  16  17  16  3  1  0.5  16  16  16  -  在内壁上的  血块粘附  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  -  血块在橡皮  塞上粘附  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  -  溶血作用  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  -  1次  倒转  血液凝固时  间(分钟)  16  19  17  18  20  19  4  1  0.5  18  19  19  -  在内壁上的  血块粘附  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  否  -  血块在橡皮  塞上粘附  否  否  否  否  否  否  否  否  否  是  否  是  -  溶血作用  否  否  否  否  否  否  否  否  否  是  否  是  -  铁蛋白测量  (ng/mL)  ①  55  55  56  56  56  54  55  55  55  56  51  55  56  ②  55  54  55  55  56  55  54  56  55  55  48  56  56

工业适用性

由于本发明的血液凝固促进剂包括至少一种选自由(a)吸附性无机物质和(b)水解酶组成的组的物质，和聚乙烯吡咯烷酮，它可以发挥极好的血液凝固促进能力和使血液能够在短时间内凝固。

另外，由于本发明的血液凝固促进剂包括几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物和任选地部分皂化的聚乙烯醇，它可以发挥极好的血块脱离能力，防止凝固的血液以血块的形式与血液收集管的内壁粘附，且脱离粘附的血块。

因此，本发明的血液凝固促进剂发挥极好的血液凝固促进能力和极好的血块脱离能力。

在本发明的血液凝固促进剂中，当相对于几乎水不溶性的聚氧化烯衍生物；根据需要加入的部分皂化的聚乙烯醇；至少一种选自由下列各项组成的组的物质：(a)吸附性无机物质和(b)能够水解肽链中Arg和任意氨基酸残基之间的键和/或Lys和任意氨基酸残基之间的键的水解酶；和聚乙烯吡咯烷酮的总共100重量份，它另外包括3×10^-3至7重量份水溶性的硅油时，进一步改善对管的内壁的血块脱离能力。另外，发挥针对血液收集管的塞子构件极好的血块脱离能力。此外，由于包括的水溶性的硅油的浓度不如常规情形的高，几乎不发生溶血作用。因此，将不会不利地影响试验值。

此外，由于本发明的血液收集管容纳本发明的血液凝固促进剂，可以提供具有改善的血液凝固促进能力和改善的血块脱离能力的血液收集管。