治疗老年性痴呆的药物以及相关中药组合物的应用

摘要

本发明涉及一种治疗老年性痴呆的药物，它包括：白芍9－30份重，当归9－10份重，川芎6－10份重，藏红花3份重，白术12－15份重,泽泻10－12份重,茯苓12份重，益母草12份重。将生药研成粉状制备成口服剂型，与西药及其它中药制成复方制剂，或添加至食品中制成保健食品。本发明对老年性痴呆作用包括以下方面：1.改善学习记忆能力。2.促进中枢胆碱能神经元侧支抽芽。3.提高突触可塑性4.抗自由基损害。5.改善中枢的微循环。

说明书

[技术领域]

本发明涉及一种治疗老年性痴呆的药物，以及当归芍药散新配方在制备治疗老年性痴呆药物中的应用。

[背景技术]

老年性痴呆(Alzheimer′s Disease，AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力减退为临床特征的中枢神经退行性疾病，最终将导致患者生活不能自理。至今仍未能找到对AD有效的治疗方法。现有治疗的目的主要是控制行为学方面的异常症状，改善语言、记忆等认知功能，减缓疾病的发展速度以及延缓病症的发生。药物的运用主要包括如下几方面：①乙酰胆碱酯酶抑制剂，针对AD患者脑内胆碱能神经元大量丢失，乙酰胆碱递质严重缺乏，运用乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加脑内乙酰胆碱的含量，促进神经元功能的恢复。②兴奋性氨基酸受体拮抗剂，保护细胞免受兴奋性递质细胞毒性作用的攻击。③抗炎药物，由于在老年斑淀粉样变核心的周围存在着反应性胶质细胞，有人因此提出了AD的慢性炎症学说，并利用合适的抗炎药来达到预防和治疗的目的。④神经营养因子，它能特异性的作用于神经元，剌激神经元的可塑性，促进神经元的生长、存活，维护细胞的功能。⑤其它，如雌激素的替代治疗，脑细胞代谢激活剂，钙离子拮抗剂的运用等。虽然上述药物在临床应用中已显示出一定的疗效，但在长期使用过程中，由于存在着严重的不可避免的副作用，因此，这类药物的运用有待于进一步的研究。

目前，化学合成药物的毒副作用严重地困扰着医学界，回归自然，返朴归真成为人们对涉及自身生存条件的新的渴求，人们比以往更注目于天然药物，近年来，人们把这些药物应用于AD的防治已积累了大量行之有效的经验，运用天然药物治疗AD至少有两点优势：(1)作用的多靶点并对人体机能进行整体性的调节；(2)副作用小。因此，对于AD这种神经系统的慢性退行性疾病而言，天然药物的开发和运用具有更大的优势和更广阔的发展前景。

当归芍药散(DSS)出自《金匮要略》，主治妇科疾病的常用古方，有养血活血、化湿、利水之功能。95版药典所载DSS配方为：白芍(Radix Paeoniae Alba)、当归(Radix Hngelicae Sinenisis)各9克，川芎(Rhizoma Chuan Xiong)6克，白术Rhizoma AtractyodisMacrocephalae)、泽泻(Rhizoma Alismatis)、茯苓(Poria)各12克。过去已有大量临床和实验资料表明，DSS是治疗多种妇科疾病的有效方剂。研究表明DSS有广泛药理作用。①抗自由基损害作用；②调节机体免疫功能；③促进下丘脑-垂体-卵巢轴的功能；④改善老年人睡眠；⑤辅助抗癌作用等。80年代末日本学者水岛宣昭首次将其用于治疗AD，取得初步疗效，随后有人分别发现该方可以刺激中枢乙酰胆碱及受体的合成，改善大鼠学习记忆能力，之后国内外相续出现了许多DSS治疗AD的临床和实验研究，近二十年来有十多个国内外研究机构的200多篇不同病例数的临床报道和实验研究均证明DSS有治疗老年性痴呆作用，这足于说明DSS是治疗AD有效的方剂，已报导DSS方剂中各药物不同用量治疗AD疗效有不同。然而，由于该方是出自治疗妇科疾病的常用古方，虽然已确立其治疗AD有效.但妇科疾病与AD病症无论是中医对他们的认识还是现代科技的研究都很不相同，使用DSS治疗AD，需要根据AD病症和中医理论加减相应的药物，以达到更大治疗效果。

[发明内容]    

本发明的目的就是为了提高DSS治疗老年性痴呆的疗效，提供疗效更好、无毒副作用的DSS新配方——当归芍药散加味方在制备治疗AD的药物上的应用。

本发明是这样实现的：根据中医治疗情知病的理论，在原方剂基础上增加了藏红花(Crocus Sativus L)和益母草(Herba Leonuri)两味药。前者为活血化瘀药，后者可调经活血，利尿消肿，降压扩冠。二药加于原方起臣药和佐药作用。增加原方君臣药的用药比例，形成了一种治疗AD新配方中药方剂。配方为：白芍9-30份重，当归9-10份重，川芎6-10份重，藏红花3份重，白术12-15份重，泽泻10-12份重，茯苓12份重，益母草12份重。

以下配方疗效更佳：白芍30份重，当归10份重，川芎10份重，藏红花3份重，白术15份重，泽泻10份重，茯苓12份重，益母草12份重。

经过对老年性痴呆模型鼠的行为学和形态学观察实验表明，当归芍药散加味方对老年性痴呆模型鼠作用包括以下方面：1.改善老年性痴呆模型鼠的学习记忆能力。2.促进中枢胆碱能神经元侧支抽芽。3.提高突触可塑性4.抗自由基损害。5.改善中枢的微循环。

本发明根据中医治疗情知病的理论，在原方剂基础上增加了藏红花和益母草两味药，形成了治疗老年性痴呆新配方药物。当归芍药散新配方治疗老年性痴呆疗效比原方更好。

[具体实施方式]

本发明的当归芍药散加味方可制备成治疗AD的药物，由于当归芍药散为中药方剂，传统通过口服可达到治疗作用，可以制成口服剂型、包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等，也可加入食物中食用，或添加至食品中作为保健食品食用。

本发明的当归芍药散加味方也可以与目前治疗AD的西药如胆碱酯酶抑制剂如他克林(Tacrine)，制成复方制剂，使得在治疗AD时达到标本兼治的目的；也可以与其它中药如茶多酚制成复方制剂。

下列实施例只用于说明本发明，而对本发明的保护范围无任何限制作用。

实施例1.当归芍药散加味方水煎液制备：按配方取白芍30g，当归10g，川芎10g，藏红花3g，白术15g，泽泻10g，茯苓12g，益母草12g，加900ml水，慢火2小时，浓缩为300ml即可。即与传统中药水煎液相同制备过程。

实施例2

当归芍药散加味方散剂。

按配方取白芍30g，当归10g，川芎10g，藏红花3g，白术15g，泽泻10g，茯苓12g，益母草12g，把所有生药混合后研成粉狀细末即为当归芍药散加味方散剂。

实施例3

当归芍药散加味方胶囊剂。

取当归芍药散加味方散剂，在装胶囊机中分装，即得胶囊剂。

实施例4

当归芍药散加味方改善老年性痴呆模型鼠的学习记忆能力。

一、材料和方法

选用8月龄老化加速小鼠(SAMP-8)，新配方组每天灌胃当归芍药散加味方水煎剂3ml(1g生药/1ml和0.25g生药/1ml组，新配方为白芍30g，当归10g，川芎10g，藏红花3g，白术15g，泽泻10g，茯苓12g，益母草12g)，原方组每天灌胃当归芍药散水煎剂3ml(1g生药/1ml原方为白芍、当归各9克，川芎6克，白术、泽泻、茯苓各12克)，共灌胃4周后行Morris水迷宫测试。共测试5天，每天分上、下午两次，每次分别记录由四个象限入水到找到平台的时间，即逃避潜伏期。如果120秒内找不到平台，将大鼠引上平台，逃避潜伏期记为120秒。第5天下午，撤去平台，记录大鼠由某一象限入水后的游泳轨迹，记数穿环次数，计算T象限游泳距离百分比。

二、结果

平均逃避潜伏期分别为：对照组62.23±18.33秒，原方组49.19±21.15秒，低剂量新配方组53.19±21.15秒，高剂量新配方组33.21±15.12秒。与对照组、原方组相比，高剂量新配方组平均逃避潜伏期均显著性减少(P＜0.01)。与对照组相比，原方组平均逃避潜伏期均显著性减少(P＜0.01)。

各组穿环次数及T象限游泳距离百分比见表1。由表可见：与对照组、原方组相比，高剂量新配方组穿环次数和T象限游泳距离百分比均显著性增多(P＜0.01)。与对照组相比，原方组平均逃避潜伏期均显著性增多(P＜0.01)。

             表1  各组平均穿环次数及T象限游泳距离百分比

                           平均穿环次数  T象限游泳距离百分比(％)

对照组                      1.8±0.32    30.45±7.23

原方组                      3.2±0.38^*  41.49±8.45^*

低剂量新配方组              2.4±0.38    31.15±7.31

高剂量新配方组              4.6±0.41^*# 55.02±5.78^*#

^*与对照组比较P＜0.01#与原方组比较P＜0.01

实施例5

当归芍药散加味方老年性痴呆模型鼠基底前脑胆硷能系统的影响。

一、材料和方法

1、实验动物分组

选用8月龄老化加速小鼠(SAMP-8)，新配方组每天灌胃当归芍药散加味方水煎剂3ml(1g生药/1ml和0.25g生药/1ml组，新配方为白芍30g，当归10g，川芎10g，藏红花3g，白术15g，泽泻10g，茯苓12g，益母草12g)，原方组每天灌胃当归芍药散水煎剂3ml(1g生药/1ml原方为白芍、当归各9克，川芎6克，白术、泽泻、茯苓各12克)，共灌胃4周后所有小鼠1％戊巴比妥钠腹腔全麻(35～40mg/kg)，灌注固定后，除去颅盖，置动物于脑定位仪上，分别在前囟后2mm和4mm处各横切一刀，从头至尾分为A、B、C三块。保留B组织块。做冠状冰冻连续切片，逢五取二，并随机取相邻的切片，分别作ChAT免疫组化染色和乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinersterase，AchE)组织化学染色。光镜下分别测试内侧隔核ChAT阳性细胞数和前额皮质AchE阳性纤维数。

2、数据记录

取每只大鼠的两组切片各5张，ChAT免疫组化染色切片在光镜下(200倍)记录并算出：每张切片双侧的内侧隔核ChAT阳性细胞数；AchE染色切片在光镜下(10×40倍)观察并计算：每张切片双侧前额皮质分子层3个视野内的AchE阳性纤维与测试方格线交叉的交点数。

二、结果

1、当归芍药散加味方对内侧隔核ChAT阳性细胞数量的影响

各组小鼠内侧隔核ChAT阳性细胞数量：对照组28.1±7.9个/切片，原方组38.8±9.6个/切片，低剂量新配方33.8±9.8个/切片，高剂量新配方组48.1±8.5个/切片。与对照组、原方组相比，高剂量给药组内侧隔核ChAT阳性细胞数量显著性增多(P＜0.01)，与对照组相比，原方组内侧隔核ChAT阳性细胞数量显著性增多(P＜0.01)。

2、当归芍药散加味方对海马CA1区和前额皮质AchE阳性纤维密度的改变

各组小鼠海马CA1区和前额皮质AchE阳性纤维计量结果见表2。

表中显示：与对照组、原方组相比，高剂量新配方组海马CA1区和前额皮质AchE阳性纤维密度显著性增多(P＜0.01)。与对照组相比，原方组海马CA1区和前额皮质AchE阳性纤维密度显著性增多(P＜0.01)。

表2大鼠海马CA1区和前额皮质AchE阳性纤维密度(X±SD)  单位：交点数/1000μm2

                 海马CA1区       前额皮质

对照组           115.3±16.7     33.2±7.9

原方组           158.7±27.9^*   59.2±8.1^*

低剂量新配方组   138.2±29.1     45.3±8.7

高剂量新配方组   187.5±37.1^*#  63.6±14.7^*#

^*与对照组比较P＜0.01#与原方组比较P＜0.01